医薬品開発におけるファーマコメトリクスの応用に関する研究

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Title

医薬品開発におけるファーマコメトリクスの応用に関する

_{研究( 本文(Fulltext) )}

Author(s)

小亀, 暁史

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(獣医学) 乙第173号

Issue Date

2021-03-15

Type

博士論文

Version

ETD

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/81635

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

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(10)

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- 6 -

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(14)

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(15)

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(16)

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(19)

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(20)

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2.4.2 PD ࣔࢹࣝ

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(21)

- 14 - ᛶࡀ᭱኱࡛ 85%పୗࡍࡿࡇ࡜ࢆ♧ࡉࢀࡓࠋ

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TAK-448 ࡢ᪉ࡀ 80 ಸᙉ࠸ࡇ࡜ࡀ♧ࡉࢀࡓࠋ ୍᪉㸪⭘⒆య✚ࡣ TAK-448 ࡢ᪉ࡀᙉࡃᢚไࡋ࡚࠸ ࡓ࡟ࡶ࠿࠿ࢃࡽࡍ㸪୧໬ྜ≀ࡢ᭱኱ᢚไάᛶࢆ♧ࡍࣃ࣓࣮ࣛࢱ (Emax) ࡟ᕪࡣぢࡽࢀ࡞࠿ࡗࡓࠋ ᮏ ࣔࢹࣝࡀ୧໬ྜ≀ࡢ⭘⒆య✚ࡢ᭱኱ᢚไࡢ㐪࠸ࢆグ㏙ྍ⬟࡛࠶ࡿ࠿ࢆ☜ㄆࡍࡿࡓࡵ㸪᭱㧗⏝㔞ࡢ 1000 ಸ࡟࠾ࡅࡿ⭘⒆య✚ࡢኚ໬ࢆࢩ࣑࣮ࣗࣞࢩࣙࣥࡋࡓࠋ ࡑࡢ⤖ᯝ㸪TAK-448 ࡣ⭘⒆ࡢቑṪࢆ ཤໃ⩌࡜ྠ⛬ᗘ࡟ᢚไࡍࡿࡢ࡟ᑐࡋ㸪TAP-144 ࡣ⏝㔞ࢆୖࡆ࡚ࡶཤໃ⩌ࡸ TAK-448 ࡢ⭘⒆ᢚไ ⋡࡟⮳ࡽ࡞࠸ࡇ࡜ࡀ♧ࡉࢀࡓ (Fig. 2-6)

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TAK-448 ฎ⨨⩌ࡢ࣍ࣝࣔࣥࡢᾘኻࡀ TAP-144 ࡼࡾࡶ㏿࠸ࡇ࡜ࢆ♧ࡋࡓࠋ ୧໬ྜ≀ࡢ௬᝿ⓗ࣍ࣝ

ࣔࣥࡢኚ໬ࢆ 2.4.2.1 ࡛ᚓࡽࢀࡓ⪏ᛶ໬ࡢஹ㐍࡜ẚ࡭ࡿ࡜㸪TAK-448 ฎ⨨⩌࡛ࡣ࣍ࣝࣔࣥࣞ࣋ࣝ

ࡀᩘ᪥௨ෆ࡟᭱኱ᢚไ࡟㐩ࡋ࡚࠸ࡿࡢ࡟ᑐࡋ㸪TAP-144 ฎ⨨⩌ࡢ᭱኱ᢚไࡣ⪏ᛶ໬ࡢஹ㐍ࡀ༙ศ (18 ᪥) ௨ୖ㐍ࢇࡔ 21 ᪥ᚋ࡟ぢࡽࢀࡓ (Fig. 2-7)ࠋ

2.5 ⪃ᐹ

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(22)

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Table 2-1, 2-2)ࠋ ᥎ᐃࡉࢀࡓ EC50 ್ࡣ TKA-448 ࡢ᪉ࡀ TAP-144 ࡟ẚ࡭࡚ 80

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144 ࡟ẚ࡭࡚኱ࡁࡃ㸪ࣔࢹࣝࡢ௬᝿ⓗ࡞࣍ࣝࣔࣥࡢᾘኻࡀ TKA-448 ࢆᢞ୚ࡋࡓ᫬ࡢ᪉ࡀ TAP-144 ࡟ẚ࡭࡚㏿࠸ࡇ࡜ࢆ♧ࡋࡓࠋ ࣛࢵࢺࡢ⸆ຠホ౯ࣔࢹࣝ࡟࠾࠸࡚㸪TAK-448 ࡢࢸࢫࢺࢫࢸࣟࣥ

(23)

- 16 - ࡢᢚไࡀ TAP-144 ࡼࡾࡶ㏿࠸ࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿ (36)ࠋ TAK-448 ࡣ⾑₢୰ࢸࢫࢺࢫࢸࣟࣥࢆ 3 ᪥௨ෆ࡟᳨ฟ㝈⏺ᮍ‶ࡲ࡛ᢚไࡍࡿࡀ㸪TAP-144 ࡣࢸࢫࢺࢫࢸࣟࣥࡢ᭱኱ᢚไ࡟ 2 㐌㛫᥃࠿ࡾ㸪 ᮏࣔࢹ࡛ࣝ᥎ᐃࡉࢀࡓ࣍ࣝࣔࣥࣞ࣋ࣝࡢ᥎⛣ࡣᐇ㝿ࡢ⸆≀ᢞ୚ᚋࡢࢸࢫࢺࢫࢸࣟࣥࡢ᥎⛣ࡢ≉ᚩ ࢆ཯ᫎࡋ࡚࠸ࡓࠋ ᥎ᐃࡉࢀࡓ௬᝿ⓗ࡞࣍ࣝࣔࣥࣞ࣋ࣝࡢ᥎⛣ࢆ⪏ᛶ໬ࡢஹ㐍࡜ẚ㍑ࡍࡿ࡜ (Fig. 2-7)㸪TAK-448 ࢆฎ⨨ࡋࡓ㝿ࡢ࣍ࣝࣔࣥࣞ࣋ࣝࡣ⪏ᛶ໬ࡀ᭦᪂ࡍࡿ๓ (ᩘ᪥௨ෆ) ࡟᭱኱ᢚไ࡟㐩 ࡍࡿࡀ㸪TAP-144 ࡛ࡣ⪏ᛶ໬ࡀ༙ศ௨ୖ᭦᪂ࡋࡓ 18 ᪥௨㝆࡟᭱኱ᢚไ࡟㐩ࡍࡿࡇ࡜ࡀ♧ࡉࢀࡓࠋ

ࡋࡓࡀࡗ࡚㸪TAK-448 ࡣ TAP-144 ࡼࡾࡶᙉ࠸࣍ࣝࣔࣥ㜼ᐖຠᯝࢆ᭷ࡍࡿࡇ࡜࡟ຍ࠼㸪TAK-448

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2.6 ᑠ

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(24)

- 17 -

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(25)

- 18 -

3.2 TAK-441 ࡟

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(26)

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(27)

- 20 -

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(28)

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3.3.5 ศ

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(29)

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(30)

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3.3.7.2 ⸆ຠࣔࢹࣝ

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(31)

- 24 -

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Imax_tumor ࢆ♧ࡍ⾑₢୰ TAK-441 ⃰ᗘࢆ⾲ࡍࠋ

3.3.7.3 ࣂ

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⾑₢୰ TAK-441 ⃰ᗘ࡜ࣂ࢖࣐࣮࣮࢜࢝ (⓶⭵࠾ࡼࡧ⭘⒆୰ Gli1 mRNA) ࡢ཯ᛂᛶ (R) ࡜ࡢ㛵 ಀࡣ㛫᥋཯ᛂࣔࢹࣝ (11) ࢆ⏝࠸࡚グ㏙ࡋ㸪Gli1 mRNA ࡢ⏕ᡂࡀ TAK-441 ⃰ᗘ࡟౫Ꮡࡋ࡚ᢚไ

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Imax_Gli ࡜ IC50_Gli ࡣ㸪⸆ຠࢆ⾲ࡍ⸆≀ᅛ᭷ࡢࣃ࣓࣮ࣛࢱ࡛㸪ࡑࢀࡒࢀ⓶⭵࠾ࡼࡧ⭘⒆୰ Gli1

mRNA ࡢ᭱኱ᢚไ⋡࡜ 50㸣ࡢ Imax_Gli ࢆ♧ࡍ⾑₢୰ TAK-441 ⃰ᗘࢆ⾲ࡍࠋ

3.4 ⤖ᯝ

3.4.1 PK ࣔࢹࣝ

⤒ཱྀ࠾ࡼࡧ⓶ୗᢞ୚ᚋࡢ⾑₢୰ TAK-441 ⃰ᗘ᥎⛣ࢆᘧ 3-1㸪3-2 ࠾ࡼࡧ 3-3 ࡟♧ࡍ㐃❧ᚤศ᪉ ⛬ᘧ࡟ྠ᫬࡟ᙜ࡚ࡣࡵࡓ⤖ᯝ㸪Table 3-1 ࡟♧ࡍ཰᮰ゎࢆᚓࡓࠋFig. 3-1 ࡟ TAK-441 ᢞ୚ࡋࡓ࡜ࡁ ࡢ⾑₢୰ TAK-441 ⃰ᗘࡢᐇ ್࡜㸪PK ࣔࢹࣝ࡟ࡼࡿண ್ࢆ♧ࡍࠋ ᐇ ್࡜ண ್ࡣࡼࡃ୍ ⮴ࡋࡓࠋ

3.4.2 ⤌⧊୰ TAK-441 ࡢ⃰ᗘ

3 ᪥㛫ᣢ⥆⓶ୗᢞ୚ࢆ⾜ࡗࡓ࡜ࡁࡢ⾑₢㸪⭘⒆࠾ࡼࡧ⓶⭵୰ TAK-441 ⃰ᗘࢆ Fig. 3-2 ࡟♧ࡍࠋ ⭘⒆୰TAK-441 ⃰ᗘࡣ⾑₢୰⃰ᗘࡼࡾࡶ㧗࠿ࡗࡓࡢ࡟ᑐࡋ㸪⓶⭵୰⃰ᗘࡣ⾑₢୰⃰ᗘ࡜ྠ➼࡛࠶ ࡗࡓࠋ

(32)

- 25 -

3.4.3 ⸆

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TAK-441 ࡣ࣐࢘ࢫᢸ⒴ホ౯⣔࡟࠾ࡅࡿ⭘⒆ቑṪࢆ 1㸪10㸪࠾ࡼࡧ 25 mg/kg ࡛⏝㔞౫Ꮡⓗ࡟ᢚไ ࡋࡓࠋ TAK-441 ᢞ୚⩌࠾ࡼࡧ㠀ฎ⨨⩌ࡢ⭘⒆య✚ࢹ࣮ࢱࢆᘧ 3- 4 ࠾ࡼࡧ 3-5 ࡟♧ࡍᣦᩘ㛵ᩘࣔ ࢹࣝ࡟ᙜ࡚ࡣࡵࡓ⤖ᯝ㸪Table 3-2 ࡟♧ࡍ཰᮰ゎࢆᚓࡓࠋ Fig. 3-3 ࡟⭘⒆య✚ࡢᐇ ್࡜㸪ୖグࡢ ᘧ࡟ࡼࡿண ್ࢆ♧ࡍࠋ ᐇ ್࡜ண ್ࡣࡼࡃ୍⮴ࡋࡓࠋ

3.4.4 ࣂ࢖࣐࣮࣮࢜࢝ࣔࢹࣝ

⤒ཱྀ࠾ࡼࡧ⓶ୗᢞ୚ᚋࡢ⭘⒆୰ Gli1 mRNA ࡢⓎ⌧㔞ࢆ㛫᥋཯ᛂࣔࢹࣝ (ᘧ 3-6, 3-7) ࡟ᙜ࡚ࡣ ࡵࡓ⤖ᯝ㸪Table 3-3 ࡟♧ࡍ཰᮰ゎࢆᚓࡓࠋFig. 3-4 ࡟ TAK-441 ࢆᢞ୚ࡋࡓ࡜ࡁࡢ⭘⒆୰ Gli1 mRNA ࡢⓎ⌧㔞ࡢᐇ ್࡜㸪ࣔࢹࣝ࡟ࡼࡿண ್ࢆ♧ࡍࠋ ᐇ ್࡜ண ್ࡣࡼࡃ୍⮴ࡋࡓࠋ ࡲ

ࡓ㸪⓶⭵୰ࡢ Gli1 mRNA ࡢⓎ⌧㔞࡟ࡘ࠸࡚ࡶྠᵝ࡟㛫᥋཯ᛂࣔࢹࣝ࡟ᙜ࡚ࡣࡵࡓ⤖ᯝ (Table

3-3)㸪ᐇ ್࡜ண ್ࡣࡼࡃ୍⮴ࡋࡓ (Fig. 3-5)ࠋ

3.4.5 ࣂ࢖࣐࣮࣮࢜࢝࡜⸆ຠࡢᐃ㔞ⓗ࡞㛵ಀ

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(ᘧ 3-5) ࡟ᙜ࡚ࡣࡵ࡚᥎ᐃࡋࡓ᭱኱ᢠ⭘⒆ຠᯝࡢ 90%࡟┦ᙜࡍࡿ⾑₢୰ TAK-441 ⃰ᗘࡣ 0.68 μg/ml ࡛࠶ࡗࡓࠋ ࡇࡢ⃰ᗘ࡜ࣂ࢖࣐࣮࣮࢜࢝ࣔࢹࣝ࡟࠾࠸࡚᥎ᐃࡉࢀࡓ⸆ຠࣃ࣓࣮ࣛࢱ್

(Imax_Gli࠾ࡼࡧIC50_Gli) ࢆ Emax 㛵ᩘ (ᘧ 3-7) ࡟ᙜ࡚ࡣࡵ࡚᥎ᐃࡋࡓ Gli1 mRNA Ⓨ⌧ࡢᢚไࡣ⭘

⒆୰࡛ 94%㸪⓶⭵୰࡛ 83㸣࡛࠶ࡗࡓࠋ ࡋࡓࡀࡗ࡚㸪᭱኱ᢠ⭘⒆ຠᯝࡢ 90%࡟┦ᙜࡍࡿࣂ࢖࣐࢜ ࣮࣮࢝ࡢᢚไ⋡ࡣ⭘⒆୰࡛94%㸪⓶⭵୰࡛ 83%࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ♧၀ࡉࢀࡓ (Fig.3-6)ࠋ

3.5 ⪃ᐹ

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(33)

- 26 - ࡣ⣽⬊ࡢቑṪࡸศ໬࡟㛵ࢃࡿ࣊ࢵࢪ࣍ࢵࢢࢩࢢࢼࣝఏ㐩⤒㊰ࡢୗὶ࡟ᒓࡍࡿ㑇ఏᏊ࡛࠶ࡿࡇ࡜࠿ ࡽ (20) , ᮍศ໬ࡢ⣽⬊ࡀከࡃྵࡲࢀࡿ⤌⧊࡛άᛶ໬ࡉࢀ࡚࠸ࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ ᥇⾑ࡣ⓶⭵⏕᳨ ࡼࡾࡶᐜ࡛᫆࠶ࡿࡓࡵᮎᲈ⾑୰ࡢ᭷᰾⣽⬊ࡀ௦᭰⤌⧊ࡢೃ⿵࡜࡞ࡾᚓࡿࡀ㸪⾑ᾮ୰࡟ࡣቑṪࡸศ ໬ࢆࡋ࡞࠸ᡂ⇍⣽⬊ࡀከࡃྵࡲࢀ࡚࠸ࡿࠋ ୍᪉㸪⓶⭵࡟ࡣࡉࡲࡊࡲ࡞Ⓨ㐩ẁ㝵ࡢࡉࡲࡊࡲ࡞✀㢮 ࡢ⣽⬊ࡀྵࡲࢀ࡚࠾ࡾ㸪⣽⬊ቑṪࡢࢩࢢࢼࣝఏ㐩ࡀάᛶ໬ࡉࢀ࡚࠸ࡿྍ⬟ᛶࡀ࠶ࡿ (45)ࠋ ࡉࡽ࡟㸪 ࣄࢺ⓶⭵୰࡛࣊ࢵࢪ࣍ࢵࢢࢩࢢࢼࣝఏ㐩⤒㊰ࡀάᛶ໬ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡇ࡜ࡀሗ࿌ࡉࢀ࡚࠸ࡿ (47)ࠋ ࡇ

ࢀࡽࡢࡇ࡜࠿ࡽ⓶⭵࡟࠾ࡅࡿ mRNA Gli1 Ⓨ⌧ࡢኚ໬ࡣ TAk-441 ࡢᢠ⭘⒆ຠᯝࡢ᥎ᐃ࡟฼⏝࡛

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ࢀࡿ࣊ࢵࢪ࣍ࢵࢢࣜ࢞ࣥࢻ࡟ᖖ࡟άᛶ໬ࡉࢀ࡚࠸ࡿࡓࡵ㸪ṇᖖ⤌⧊࡛࠶ࡿ⓶⭵୰ࡢ Gli1 mRNA

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Gli1 mRNA ࡢ཯ᛂᛶ࡟ࡘ࠸࡚ࡶ PK/PD ࣔࢹࣜࣥࢢ࡟ࡼࡾᐃ㔞ⓗ࡟ホ౯ࡋࡓࠋ

࣐࢘ࢫᢸ⒴ホ౯⣔࡟࠾࠸࡚ TAK-441 ࡣ⭘⒆࠾ࡼࡧ⓶⭵୰ࡢ Gli1 mRNA ࡢⓎ⌧㔞ࢆ⏝㔞౫Ꮡ

ⓗ࡟ᢚไࡋࡓ (Fig. 3-4, 3-5)ࠋ⤒ཱྀᢞ୚⩌࡟࠾࠸࡚㸪ࡇࢀࡽࡢ཯ᛂࡢ᭱኱ᢚไຠᯝࡣ 8㹼24 ᫬㛫࡟

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ࡢ཯ᛂࡢ㐜ᘏࡣ TAK-441 ࡀ┤᥋ Gli1 mRNA Ⓨ⌧㔞ࡢኚ໬ࡉࡏࡿࡢ࡛ࡣ࡞ࡃ㸪 SMO ࡬ࡢ⤖ྜ ࠿ࡽୗὶࡢࢩࢢࢼࣝఏ㐩ࢆྵࡴ୍㐃ࡢ㛫᥋ⓗ࡞཯ᛂࡀⓎ⌧㔞ࡢኚ໬࡟㛵୚ࡍࡿࡇ࡜ࡀཎᅉ࡛࠶ࡿ

࡜⪃࠼ࡽࢀࡿࠋ 㛫᥋཯ᛂࣔࢹࣝ (11) ࡣ㸪ࡇࡢᵝ࡞⏕యࡢ཯ᛂࡢ㐜ᘏࡀࡑࡢ཯ᛂ࡟㛵ࢃࡿ⏕యෆ

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ࡉࢀ࡚࠸ࡿࠋ TAK-441 ᢞ୚ᚋࡢ⭘⒆࠾ࡼࡧ⓶⭵୰ࡢ Gli1 mRNA ࡢⓎ⌧㔞ࡣ⏝㔞౫Ꮡⓗ࡟ᢚไࡉ

ࢀ㸪㛫᥋཯ᛂࣔࢹࣝࡣࡇࢀࡽࡢ཯ᛂࢆ㐺ษ࡟グ㏙ࡋࡓࠋ ᥎ᐃࡉࢀࡓ IC50 ࡢ್ࡣ⭘⒆୰࡛

0.0457 μg/mL㸪⓶⭵୰࡛ 0.113 μg/mL ࡛࠶ࡾ㸪⭘⒆୰ࡢ Gli1 mRNA ࡢ཯ᛂᛶࡢ᪉ࡀ⓶⭵࡟ẚ࡭࡚

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࡜ࡀ⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ ⭘⒆୰ࡢ TAK-441 ࡢ⃰ᗘࡣ⓶⭵୰ࡢ⃰ᗘࡼࡾࡶ㧗ࡃ (Fig. 3-2)㸪IC50 ࡣ⾑₢୰

⃰ᗘࢆ⏝࠸࡚᥎ᐃࡋ࡚࠸ࡿࡓࡵ㸪⭘⒆୰ࡢ Gli1 ࡢ཯ᛂᛶࡀ⓶⭵ࡼࡾࡶ㧗ࡃホ౯ࡉࢀࡓྍ⬟ᛶࡀ

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(34)

- 27 -

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ไࡢ㛵ಀ࡜㸪ᣦᩘ㛵ᩘࣔࢹ࡛ࣝ᥎ᐃࡉࢀࡓ⾑₢୰⸆≀⃰ᗘ࡟ᑐࡍࡿᢠ⭘⒆ຠᯝࢆẚ㍑ࡋࡓ (Fig.

3-6)ࠋ ᣦᩘ㛵ᩘࣔࢹࣝࡼࡾ⭘⒆ቑṪᢚไࡢ IC90ࡣ 0.68 μg/mL ࡜᥎ᐃࡉࢀ㸪ࡇࡢ⃰ᗘࡣ⓶⭵୰ Gli1

mRNA Ⓨ⌧ࡢ 83㸣ᢚไ࡜⭘⒆୰ Gli1 mRNA Ⓨ⌧ࡢ 94㸣ᢚไ࡟┦ᙜࡋࡓࠋ ࡋࡓࡀࡗ࡚࣊ࢵࢪ ࣍ࢵࢢࢩࢢࢼࣝఏ㐩⤒㊰࡟౫Ꮡⓗ࡞⭘⒆ቑṪࢆ༑ศ (>90%) ࡟ᢚไࡍࡿࡇ࡜ࢆ┠ᶆ࡟ࡍࡿሙྜ㸪 ⭘⒆࠾ࡼࡧ⓶⭵୰ࡢ Gli1 mRNA ࡢⓎ⌧ࡣࡑࢀࡒࢀ>94%࠾ࡼࡧ>83%ᢚไࡍࡿᚲせࡀ࠶ࡿࡇ࡜ࡀ ♧ࡉࢀࡓࠋ ࡲࡓ㸪ୖ㏙ࡢ㏻ࡾ㸪⭘⒆࡜⓶⭵୰ࡢ Gli1 mRNA ࡢ཯ᛂᛶ࡟ⱝᖸࡢ㐪࠸ࡀㄆࡵࡽࢀࡓ ࡀ㸪࠸ࡎࢀࡢ⤌⧊ࡢ Gli1 mRNA ࡢⓎ⌧㔞࡛⭘⒆ቑṪᢚไࢆホ౯ࡋ࡚ࡶ㸪ຠᯝⓗ࡞⭘⒆ቑṪᢚไ ࡟ࡣ࠸ࡎࢀࡶ㧗࠸ᢚไࡀᚲせ࡛࠶ࡾ㸪ྠᵝࡢຠᯝࡀᚓࡽࢀࡿࡇ࡜࠿ࡽ㸪⓶⭵ࢆ௦᭰⤌⧊࡜ࡋࡓ Gli1 mRNA ࡢⓎ⌧㔞ࡣ⸆ຠࢆண ࡍࡿࣂ࢖࣐࣮࣮࢜࢝࡜ࡋ࡚฼⏝࡛ࡁࡿ࡜⪃࠼ࡽࢀࡓࠋ 㐍⾜ᅛᙧࡀࢇᝈ⪅ࢆᑐ㇟࡜ࡋࡓ TAK-441 ࡢ➨ 1 ┦ヨ㦂ࡀᐇ᪋ࡉࢀ㸪ࡑࡢ㝿࡟ᝈ⪅ࡢ⓶⭵୰

Gli1 mRNA ࡀࣂ࢖࣐࣮࣮࢜࢝࡜ࡋ࡚ ᐃࡉࢀࡓ (22)ࠋ 50 mg/man ࡢ⏝㔞࡟࠾࠸࡚㸪Gli1 mRNA

ࡢⓎ⌧㔞ࡀ⣙ 90%ᢚไࡉࢀ࡚࠾ࡾ㸪ࡑࡢ㝿ࡢ Cmaxࡀ 0.73 μg/mL ࡛࠶ࡗࡓࠋ ୍᪉㸪࣐࢘ࢫ⓶⭵

୰ࡢ Gli1 mRNA ࡟ᑐࡍࡿ IC90ࡀ⣙ 1.5 μg/mL ࡛࠶ࡗࡓࡇ࡜࠿ࡽ㸪⾑₢୰ TAK-441 ⃰ᗘ࡟ᑐࡍ

ࡿࣄࢺ࡜࣐࢘ࢫࡢ⓶⭵୰ Gli1 mRNA ࡢ཯ᛂᛶࡣྠ⛬ᗘ࡛࠶ࡿࡇ࡜ࡀ♧ࡉࢀࡓࠋ TAK-441 ࡢ⭘⒆

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(35)

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(36)

- 29 -

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4.2 Fasiglifam ࡟ࡘ࠸࡚

Fasiglifam (ୗᅗ) ࡣ GPR40 (G protein-coupled receptor 40) సື⸆࡛࠶ࡾ㸪2 ᆺ⢾ᒀ⑓἞⒪⸆ࢆ┠

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(37)

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4.3 ᐇ

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(38)

- 31 -

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39 㐌ẘᛶヨ㦂࡛⫢ẘᛶࢆ♧ࡋࡓ࢖ࢾࡢ⫢⮚⤌⧊ษ∦࡟ㄆࡵࡽࢀࡓ␗≀ࡢ⤌ᡂࡣ MALDI-TOF MS ἲ࡟ࡼࡾศᯒࡋࡓࠋ ษ∦ࢆ࣑ࢡࣟࢺ࣮࣒ (CM1950; ࣛ࢖࣐࢝࢖ࢡࣟࢩࢫࢸ࣒ࢬ♫) ࡛ཌࡉ 10 μm ࡢⷧษࡾ࡟ࡋ㸪ᑟ㟁ᛶࢫࣛ࢖ࢻ࢞ࣛࢫ (࢖ࣥࢪ࣒࢘ࢫࢬ㓟໬≀࡛ࢥ࣮ࢸ࢕ࣥࢢࡉࢀࡓࢫࣛ࢖ ࢻ࢞ࣛࢫ) ୖ࡛ศᯒࡲ࡛-80Υ࡛ಖᏑࡋࡓࠋ ศᯒࡢᑡ࡞ࡃ࡜ࡶ 20 ศ๓࡟⤌⧊ษ∦ࢆᐊ ࡟ᖹ⾮ ໬ࡉࡏ㸪ࢫࣛ࢖ࢻ࢞ࣛࢫࡣ AXIMA MS ࣉ࣮ࣞࢺ (ᓥὠ〇సᡤ) ୖ࡟⨨ࡁ㸪୧㠃ᑟ㟁ᛶࢸ࣮ࣉ࡛ᅛ ᐃࡋࡓࠋ ヨᩱࢆ࢖࢜ࣥ໬ࡉࡏࡿࡓࡵࡢ࣐ࢺࣜࢵࢡࢫ⁐ᾮ (50㸣࢔ࢭࢺࢽࢺࣜࣝ/0.1%ࢺࣜࣇࣝ࢜ ࣟ㓑㓟࡟20 mg/ml ࡛ 2,5-ࢪࣄࢻࣟ࢟ࢩᏳᜥ㤶㓟ࢆ⁐ゎࡉࡏࡓ) ࢆ␗≀ࡀ☜ㄆࡉࢀࡓ㏆ഐ࡟ሬᕸࡋ ࡓᚋ㸪 MALDI-TOF MS ⿦⨨ (AXIMA-Resonance㸪ᓥὠ〇సᡤ) ࡟౪ࡋ࡚␗≀ࡢᡂศࡢྠᐃࢆ⾜ ࡗࡓࠋ ศᯒࢆ⾜ࡗࡓษ∦㡿ᇦࡢගᏛⓗ⏬ീࢆ Fig. 4-1 ࡟♧ࡍࠋ

4.3.4 Fasiglifam ࠾ࡼࡧ fasiglifam-G ࡢ⫹Ồ୰⁐ゎᗘ

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