細胞内カルシウムと不整脈

細胞内カルシウムと不整脈

著者

三浦 昌人

雑誌名

東北医学雑誌

巻

129

号

2

ページ

171-173

発行年

2017-12

URL

http://hdl.handle.net/10097/00128764

1 ―

教授就任記念講演

細胞内カルシウムと不整脈

2 略 歴 生年月日  1960 年 8 月 11 日 出身地  秋田県 1985年 3 月  東北大学医学部卒業 1985年 6 月  秋田厚生連平鹿総合病院（初期・後期研修） 1988年 6 月  東北大学医学部第一内科入局 1989年 4 月  東北大学博士課程入学 1993年 3 月  東北大学博士課程修了 博士（医博）取得 1995年 8 月  カナダ，カルガリー大学留学 1998年 7 月  東北大学医学部附属病院第一内科助手 2004年 10 月  東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻助教授 2008年 4 月  東北大学医学系研究科保健学専攻臨床生理検査学分野准教授 2017年 4 月  東北大学医学系研究科保健学専攻臨床生理検査学分野教授

三浦 ─ 細胞内カルシウムと不整脈 東北医誌 129 : 171-173, 2017171 ―

教授就任記念講演

細胞内カルシウムと不整脈

Intracellular Calcium and Arrhythmias

三  浦  昌  人 東北大学大学院医学系研究科 臨床生理検査学分野 は じ め に 陳旧性心筋梗塞や拡張型心筋症などの病的心筋では 催不整脈性が亢進し，これが心臓突然死に繋がる事が 知られている．このような病的心筋における催不整脈 性亢進の機序の一つとして，カルシウム調節蛋白質の 発現量とその細胞内分布の変化が報告されている．し かし，心臓はギャップ結合を介した機能的合胞体であ り，遺伝子レベル・蛋白レベル・細胞レベルの研究か らだけでは捉えきれない機能的合胞体ならではの機序 を併せて考えていく必要がある．今回は，単離心筋細 胞，次に多細胞心室筋組織を用いて明らかになってき た催不整脈性の亢進における細胞内カルシウムの役割 について概説する． 1. 単離心筋細胞におけるカルシウム波と 撃発活動 心筋局所の傷害はギャップ結合によってその周辺に 広がっていくため，心筋を部分的に切り取った組織標 本は実験には用いることができず，心筋の収縮特性に 関する研究は，乳頭筋あるいは丸ごとの心臓を用いて 行われてきた．1970 年代の末に単離心筋細胞実験モ デルが確立し，さらに 1980 年代の初めよりカルシウ ム蛍光指示薬が開発され，心筋細胞内カルシウムの測 定が可能となった．1987 年には心筋細胞内カルシウ ムが空間的に不均一であることが報告され1）_{，1989 年} には細胞内カルシウムの上昇が波のように伝わること が報告された．その後，このようなカルシウム波はそ の伝播の際に細胞膜を脱分極し，撃発活動の一つであ る遅延後脱分極を形成することが明らかになった2）_． カルシウム波の細胞内伝播速度が遅延後脱分極の大き さと正の相関を示したため，カルシウム波の伝播速度 がある閾値を超えると活動電位を誘発し，不整脈を引 き起こすと考えられたものの，その伝播速度が 0.2 mm/s程度を超えると細胞が壊死に陥り，活動電位は 誘発されなかった．カルシウム波の伝播速度の上昇は， 細胞内カルシウムの上昇によって引き起こされたた め，心筋細胞自体がその細胞内カルシウムの上昇に耐 えられなかったことが原因として考えられた． 2. 多細胞心筋組織におけるカルシウム波と 不整脈 1980年代の初めにカナダ・カルガリー大学の ter Keursらは，乳頭筋より遥かに小さな多細胞心室筋で あるトラベクラ（長さが 3 mm，厚さが 0.1 mm 弱） を用いた実験モデルを確立し，心室筋の収縮に関する 研究を続けていた．1980 年代末から 1990 年代の前半 にかけて心筋の収縮が心筋組織内を波状に伝播するこ とを彼らは発見し，撃発性伝播性収縮を名づけた3）_． しかし，この撃発性伝播性収縮の病態生理的な意味は 全く不明であり，細胞内カルシウムの上昇を伴ってい るのかさえも不明であった．その後，撃発性伝播性収 縮の際には細胞内カルシウムが局所的に上昇している こと，それが 0.3 から 5 mm/s の速度でトラベクラ内を カルシウム波として伝播することが明らかになった4）_． さらに，カルシウム波の伝播速度の上昇によって活動 電位が誘発され，この撃発性伝播性収縮（カルシウム 波）が撃発活動による不整脈の引き金になることが明 らかになった．しかし，このような撃発性伝播性収縮 の発生は，偶発的なものであり，発生機序に関しては 不明のままであった． 3. 不均一収縮心筋モデルにおける カルシウム波の誘発と不整脈 不全心筋や梗塞心筋などの病的心筋では，その内部 に傷害心筋が混在しており，不均一な収縮が生じてい ると考えられる．そこで，低カルシウム液や

butane-172 三浦 ─ 細胞内カルシウムと不整脈

dione monoxime（BDM，ミオシン ATPase 活性阻害薬） 液などによって心筋の局所領域をジェット状に潅流 し，その潅流領域の収縮特性を可逆的に変化させる実 験モデルを作製した．レーザー回折法を用いた測定の 結果，ジェット非潅流領域のより強い収縮がジェット 潅流領域を伸展させることにより，この実験モデルで は不均一収縮が生じていた．さらに，ジェット潅流領 域のサルコメアが短縮する際にカルシウム波が発生し ていたため，心筋の短縮による収縮蛋白からのカルシ ウム解離がカルシウム波を誘発することが示唆され た5）_{．カルシウム波は，ナトリウム/カルシウム交換体} を介して細胞内カルシウム量に応じて細胞膜を脱分極 したため，伝播速度が速いカルシウム波では，遅延後 脱分極が増高し，催不整脈性も亢進した．収縮蛋白の カルシウム感受性を高める薬剤（SCH00013）の投与 や心筋組織の伸展によって催不整脈性が亢進し，より 頻拍周期の短い不整脈が誘発されたことにより，収縮 蛋白からの解離カルシウム量が不整脈の発生にも関与 することが示唆された（図 1）6）_{．一方，心筋虚血直後} には細胞外カリウムが 20 mM 以上にまで上昇し，こ れが虚血直後の不整脈の発生に関与することが報告さ れているため，心筋組織の局所部位を 30 mM の高カ リウムでジェット潅流したところ，潅流部位では収縮 力が低下し，カルシウム波が誘発され，不整脈も発生 した．さらには，肥大心筋においても，伝播速度が速 く，振幅が大きなカルシウム波が発生したことにより， 虚血心筋と肥大心筋においても不均一収縮によって誘 発されるカルシウム波が催不整脈性の亢進に関与する ことが示唆された． 4. 活性酸素とカルシウム波 心筋の伸展が活性酸素を増加させ，筋小胞体からの カルシウム放出（Ca spark）を増加させることを，BL Prosserらが 2011 年に報告した7）_{．トラベクラを用い} た 心 筋 伸 展 は 活 性 酸 素 を 増 加 さ せ， そ の 増 加 は NADPH oxidase阻害薬によって抑制された8）_{．さらに，} 心筋伸展はカルシウム波伝播速度を増加させ，その増 加もまた NADPH oxidase 阻害薬によって抑制された9）_． これらの結果は，心筋伸展が活性酸素を増加させ，こ の活性酸素の増加がカルシウム波伝播速度の増加を引 き起こすことを示唆しており，心拡大による心筋伸展 は，カルシウム波伝播速度を増加させることにより， 心不全状態における重症不整脈発生の一因となってい る可能性がある． お わ り に 心筋虚血や慢性心不全などの病態では，その心臓の 内部に収縮力の低下した領域が混在し，不均一収縮を 生じている．このような病的心筋に共通した不整脈の 発生機序として，不均一収縮領域における収縮蛋白か らのカルシウム解離の存在が示唆された．以上のよう な研究結果は，病的心筋患者の不整脈死の機序解明に 繋がる可能性がある． 文   献

1） Wier, W.G., Cannell, M.B., et al. （1987） Cellular and subcellular heterogeneity of ［Ca2+_{］i in single heart} cells revealed by fura-2.　Science, 235, 325-328. 2） Miura, M., Ishide, N., et al. （1993） Spatial features of

calcium transients during early and delayed after-depolarizations. Am. J. Physiol., 265, H439-444. 3） Mulder, B.J., de Tombe, P.P., et al.

（1989） Spontane-ous and propagated contractions in rat cardiac trabe-culae. J. Gen. Physiol., 93, 943-961.

4） Miura, M., Boyden, P.A., et al. （1999） Ca2+ _waves during triggered propagated contractions in intact trabeculae. Determinants of the velocity of pro-図 1. 不均一収縮と不整脈 A : BDMの局所潅流時に電気刺激（ST）によって自 発的な収縮（不整脈）が誘発された．BDM 局所潅流 の停止（OFF）後に，不整脈は次第に徐拍化し，遂に は停止した． B : BDM局所潅流時（A の（a），上段）と潅流停止 後（A の（b），下段）の細胞内カルシウムと張力変化 を示す．（a）では BDM 潅流域と非潅流域の境界領域 において自発的なカルシウム上昇（カルシウム・サー ジ，白矢印）が起こっている．これに対し，潅流停止 後の（b）ではカルシウム・サージが消失し，その後 に頻拍は停止している事から，頻拍の持続にはカルシ ウム・サージの関与が示唆される．

三浦 ─ 細胞内カルシウムと不整脈 173 pagation. Circ. Res., 84, 1459-1468.

5） Wakayama, Y., Miura, M., et al. （2005） Spatial nonu-niformity of excitation-contraction coupling causes arrhythmogenic Ca2+ _{waves in rat cardiac muscle.} Circ. Res., 96, 1266-1273.

6） Miura, M., Nishio, T., et al. （2010） Effect of non- uni-form muscle contraction on sustainability and fre-quency of triggered arrhythmias in rat cardiac muscle.  Circulation., 121, 2711-2717.

7） Prosser, B.L., Ward, C.W., et al. （2011） X-ROS

signaling : rapid mechano-chemo transduction in heart. 

Science, 333, 1440-1445.

8） Miura, M., Murai, N., et al. （2013） Role of reactive oxygen species and Ca2+ _{dissociation from the} myofila-ments in determination of Ca2+ _{wave propagation in rat} cardiac muscle. J. Mol. Cell. Cardiol., 56, 97-105. 9） Miura, M., Taguchi, Y., et al. （2015） Effect of

myofila-ment Ca2+ _{sensitivity on Ca}2+ _{wave propagation in rat} ventricular muscle. J. Mol. Cell. Cardiol., 84, 162-169.