自閉症・自閉症スペクトラム障害の疫学研究の動向

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(1)脳と精神の医学第 20 巻第 4 号 2009 年. 295. 特集１：自閉症研究の最近の話題 295-302. 自閉症・自閉症スペクトラム障害の疫学研究の動向土屋賢治 1，2），松本かおり 1），武井教使 1，2，3） Key words ： autism, epidemiology, risk factors, cohort study. １．自閉症研究における疫学的手法の役割自閉症，または自閉症スペクトラム障害（以下 ASD ：本稿では自閉症，アスペルガー障害，特定不能の広汎性発達障害を包括するカテゴリーとする）に対する研究者の関心が高まっており， PubMed で検索すると，この 10 年間，関連文献の年あたり件数がおよそ 4 倍に増えていることがわかる。一方，疫学は，医学の中で特定の研究対象領域をもたず，研究デザインの洗練を通じて疾患の理解に貢献する学問体系である。疫学研究とは，より正確には，疫学的手法を用いて行う医学研究とよぶのがふさわしい。疾患の「測定」（発生率（incidence）や有病率（prevalence））は疫学的手法の基本であるが，その測定法を通じて疾患の原因に迫ること，特に，広い未知の領域に臨床的アイディアを反映させて問題を絞り込むことを得意とする（疫学の祖である Snow は，19 世紀のロンドンで，原因不明の流行性疫病を調査し，居住地域ごとに発生率が著しく異なることを発見した。. これが，上水道の汚染に起因するコレラの発見に結び付いた）。したがって，新しい疾患や，新しい知見が相次いで生まれる研究領域では，疫学的手法の役割は大きい。自閉症・ ASD 研究では，推定有病率（prevalence）の増加傾向に関する議論がホットトピックの 1 つである。さらに，既知の遺伝要因では説明されない sporadic case における aetiologilcal factor 候補，例えば，父親の年齢や低出生体重と ASD リスクの関連に関心が寄せられている。本稿では，自閉症・ ASD 研究において，疫学的手法を用いて疾患の原因の絞り込みに貢献する研究を中心に取り上げ，概説する。. ２．有病率研究 1979 年，Wing, L. は，自閉症の有病率を，子ども（0 ∼ 15 歳）10,000 人あたり 5 人，ASD の有病率を 21 人と推定した 79）。しかし，これ以降報告される推定値は徐々に上昇を続けた 78）。最も新しい推計値によれば，自閉症で 10,000 人（3 ∼ 5 歳）あたり 41 人 59），ASD で 10,000 人（5 ∼ 9 歳）. Recent progress of epidemiological research in understanding the causes of autism and autism spectrum disorder １）浜松医科大学子どものこころの発達研究センター〔〒 431-3192 静岡県浜松市東区半田山 1-20-1〕Kenji J. Tsuchiya, Kaori Matsumoto, Noriyoshi Takei ： Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine. 1-201, Handayama, Higashi-ku, Hamamatsu, Shizuoka, 431-3192 Japan ２）大阪大学大学院大阪大学・金沢大学・浜松医科大学連合小児発達学研究科 United Graduate School of Child Development, Hamamatsu University School of Medicine ３）ロンドン大学精神医学研究所 Institute of Psychiatry, King’ s College London, UK.

(2) 296. Brain Science and Mental Disorders Vol.20, No.4, 2009. 表１自閉症・ ASD について報告されている推定有病率（対象年齢の人口 10,000 人あたり）. 79）. Wing et al, 1979. Sugiyama et al, 1989 Honda et al, 2005. 67）. 28）. 4）. Baird et al, 2006. 自閉症. ASD. 対象年齢. 04.9. 21.2. 0-15 yrs. Triad**. 13.0. 1.5 yrs. DSM-III. 27.2. 5 yrs. ICD-10. 116. 9-10 yrs. ICD-10 ADI-R#, ADOS##. 106. 8 yrs. DSM-IV-TR（修正あり）. 88. 13 yrs. ICD-10. 3-5 yrs. DDS active$. 5-9 yrs. ICD-10 ADI-R, ADOS*. 38.9. CDC, 200746）（New Jersey*） Parner et al, 200852）. 21. Schechter et al, 200859）. 41. Baron-Cohen et al, 2009. 6）. 157. 診断. * この論文には全米 14 州における有病率データが示されているが，学校（公立・私立）データおよび保健データが網羅的・体系的に集められている New Jersey 州のデータだけが信頼に足りると判断し，ここに掲載した。 ** Wing による自閉症の 3 徴。 # Autism Diagnostic Interview-Revised 40） ## Autism Diagnostic Observation Schedule 39） $ California Department of Developmental Services において自閉症の診断が登録されている児を「自閉症」とした。. あたり 157 人 6）であり，数値をみる限りこの 30 年間で自閉症，ASD ともに 8 倍，あるいはそれ以上増えていることになる（表１）。増加傾向にスポットライトをあてたのが，自閉症「ワクチン仮説」であった。ことの発端は， MMR（Measle-Mumps-Rubella）ワクチン接種歴と自閉症との関連を示す anecdotal evidence である 77）。ワクチンそのものが問題なのか，あるいは. 傾向は「見かけのもの」であるという意見が大勢を占めている。その重要な論拠は，1990 年代に相次いだ診断基準の改訂，特に ICD-9 から-10， DSM-III（R）から DSM-IV への変更が ASD を取り巻く診断概念の拡大をもたらしたこと 57），医療. 従事者の ascertainment 技術が向上し 58）初期診断の低年齢化が世界各地で見られること 1）52）59），初期診断の低年齢化が有病率を押し上げていること 59）有機水銀化合物である MMR ワクチンの保存剤などである。しかし，多くの研究者の姿勢は， thimerosal（thiomersal）が問題なのか，議論が「見かけのものである」という bias 説以外に説明交わされた。1990 年代以降，thimerosal がもつ全因子が見つからないという消極的なものである。身性の毒性のため，MMR ワクチンは世界各国でしたがって，自閉症もしくは ASD 発症に関連す使用が中止されたが，大規模疫学データからの知る危険因子が見出され，それが有病率の増加を説 30） 32） 59）見，特に日本，デンマーク，米国の報告は，明すれば，自閉症・ ASD 研究に新しい可能性が開かれるかもしれない。なお，日本の自閉症・ MMR ワクチン中止後も有病率が上昇しているこ ASD の推定有病率は世界的にみて高い 28）29）44）67）70）。と，MMR ワクチン接種と自閉症あるいは ASD 発症リスクとの間に因果関係を示すデータはないこれが診断習慣によるのか，その他の説明要因がことを明確に示した。隠されているのか，意見の一致が得られていない 78）。ワクチン疑惑が否定された現在，有病率の増加.

(3) 脳と精神の医学第 20 巻第 4 号 2009 年. ３．探索的疫学研究（自閉症または ASD 発症の危険因子の探索）自閉症・ ASD 発症の危険因子で最大の寄与度をもつのは，いうまでもなく遺伝因子であり，家族研究 9）53）54），双子研究 2）3）14）21）65）に基づくエビデンスは十分にある。しかし，古典的な突然変異によって説明される自閉症症例は，全体の高々数％であるという 7）。遺伝学的関連研究から絞り込まれてきた感受性遺伝子候補に決定的なものは見出されていない 8）。近年，copy number variants（CNVs），すなわち感受性遺伝子候補に近接する大きな領域のリピートが自閉症患者に相次いで見出され 33）61），CNV を人為的に作成したマウスでは社会性の障害など自閉症に類似した行動の異常が再現されることが確かめられた 49）。これらの成果により自閉症・ ASD に対する遺伝学的理解は一層進んだように見える。しかしながら，今日なお，少なくとも半数以上の自閉症・ ASD 症例に家族負因がなく，明示的な遺伝学的異常も見出されていない 7）。翻って考えれば，約半数の自閉症・ ASD 症例の発症リスクは，未知の危険因子，あるいは十分に研究されていない危険因子によって説明されるはずである。ここに，genetic control を受ける環境因子や，逆に環境からの修飾を受ける未知の遺伝因子が隠れているかもしれない。この，未知の領域における危険因子探策に，疫学的手法の利用価値が見出される。１．出生時の両親の年齢 Gillberg ら（1980）は，自閉症の母親が高年齢であることが多いとの臨床的な観察から，自閉症児出生時の母親の平均年齢が，定型発達児のそれよりも高いことを示した 22）。Eaton ら（2001）は，児の出生時の両親の年齢およびさまざまな妊娠合併症・周産期異常と，自閉症・アスペルガー障害・精神遅滞との統計学的関連を，多変量解析した。その結果，児の出生時に母親が 35 歳以上であると，20 ∼ 34 歳である場合に比べて，児がアスペルガー障害と診断されるリスクは 2.3 倍に上昇していた 19）。しかし，自閉症ではリスクが上昇. 297. しておらず，また，これに引き続くスウェーデンの大規模研究がこの結果を支持しなかったため 31），母親の年齢と自閉症・ ASD リスクとの関連性については疑問符が付けられたままである。一方，児の出生時の父親の年齢についても同様の検討が行われた。オーストラリアの大規模データでは，ASD 群における児出生時の父親の平均年齢が，定型発達群よりも高かった 23）。この結果は，母親の年齢や出生順位を統制しておらず，父親の年齢と ASD 発症リスクとの関連を直接支持する所見とはみなされなかった。しかし，デンマーク 37），イスラエル 55），米国 15）の大規模研究は，相次いで，児出生時の父親の年齢が高いほど児の ASD 発症リスクが高いことを示した。しかも，これらの統計学的関連性は，母親の年齢，出生順位，社会経済階層などを統制しており，信頼できる結果であると考えられる（以上の研究をまとめた総説も参照 35））。ただし，これらの研究は精神遅滞の合併についての配慮を行っていない。母親の年齢が高いと精神遅滞のリスクが高まるという報告に加え 18），近年，父親の年齢にも同様の効果があることが示されている 42）。そこで，われわれは母子手帳を用いたケースコントロールスタディを行い，IQ70 以上の ASD，および IQ70 以上の定型発達群を比較して，児出生時の両親の年齢がもたらす ASD 発症リスクの検討を，先行研究と類似の方法で行った。その結果，児出生時に父親が 33 歳以上である場合，29 歳以下である場合に比べて約 3 倍のオッズ比があることが示された。母親の年齢は同様のリスクをもたらさなかった 72）。以上より，父親の年齢が高いほど ASD のリスクが高いことが，母親の年齢，出生順位，全般的認知発達を考慮しても確認されることが示された。これまでに，この所見を説明する仮説が提示されている。父系 germ line には父の年齢に伴って蓄積する「DNA 劣化効果」がみられる 16）17）56）。一方，母系 germ line は，出生時に分裂が完了する卵母細胞からなり，同様の劣化効果は弱い。父親の年齢の上昇に伴う copy error の蓄積が疾患リスクにつながる例としては，孤発例の TreacherCollins Syndrome64）や Apert Syndrome24）62）が知られている。これらと同様の de novo mutation.

(4) 298. Brain Science and Mental Disorders Vol.20, No.4, 2009. が（少なくとも一部の）ASD 症例の発症を説明しているのではないか，という仮説である 35）。しかしながら，父親の年齢効果は自閉症・ ASD に特異的ではなく，統合失調症 11）13）20）25）41）63）73）80），けいれん障害 75），多発性硬化症 47）などの精神神経疾患のみならず，より早期の異常としての子宮内発達異常や胎児死亡 34）50）51），低出生体重 69）との関連が示されている。２．低出生体重・胎児発達遅延一般に低出生体重（low birthweight ：以下 LBW）とは 2,500g 未満の出生体重を指し，在胎週数や多胎の有無などを問わない，周産期医学の一指標である。一方，在胎週数において期待される標準出生体重の 10 パーセンタイル未満を指し，胎児発達遅延を反映する small-for-gestational age （SGA）も，しばしば用いられる指標である。 LBW，SGA は，それぞれ内容を異にするものの，統合失調症の「神経発達障害仮説」との関連から盛んに研究されてきた 38）48）。特に LBW は，新生児のルーティン調査項目であり，汎用されてきた。自閉症・ ASD においても，その発症リスクと LBW，SGA との関連が扱われている。これまでの大規模研究は，「LBW 児に自閉症・ ASD が多い」という仮説を否定する報告が主であるが 23）31）36），一方，自閉症に限ればその傾向が確認され 19），さらにその傾向は女児により顕著である 60）とする報告もある。また，LBW ではなく SGA に注目した場合，非 SGA 児に比べて自閉症の発症リスクが高いという 31）36）。このような結果の不一致は， LBW が多様な病態・影響を反映した heterogeneous な指標であるためであるだろう。対照的に，胎児の発達遅延をより反映しやすい SGA の結果は一貫している。 SGA は，乳幼児の発達遅延，特に認知発達（言語，IQ などの発達）に負の影響を与えることがわかっている 10）26）76）。MRI 研究の総説によれば， SGA 児の小児期の脳 MRI に大脳皮質灰白質容積の低下や海馬の形成異常がしばしば報告されており 74），胎児発達遅延を反映したモデル動物では，総脳重量の低下，海馬の低形成，小脳のプルキンエ細胞数の減少が認められている 43）。したがって，. SGA（あるいは胎児発達遅延）と自閉症・ ASD との関連は，中枢神経系の発生・成長の遅延を仮説として理解できる可能性がある。しかし，疾患特異性が乏しく，今後の詳細な検討が待たれる。. ４．まとめと今後の方向性報告される自閉症・ ASD の有病率の上昇傾向に，診断習慣の変化以外の説明因子が見出されていないことを示した。また，適切な説明因子が隠れているならば，それは疫学的手法によって見出される可能性を指摘した。現在確認されている自閉症・ ASD 発症リスクの説明因子候補として，父親の年齢と低出生体重・胎児発達遅延の 2 つを紹介した。いずれも非特異的な危険因子と考えるのが妥当であり，単独で自閉症・ ASD の発症を一意に説明するとは考えにくい。しかしながら， 2 つの因子には関心を寄せるべき理由がある。① 2 つの因子は現代社会において広く認められる現象である。例えば，父親が出生時に 35 歳以上である児は，昨今の新生児のおよそ 3 分の 1 を占める 81）。また，低出生体重児は全新生児の 10 ％であり，先進国中非常に高いレベルにある 68）。② 2 つの因子は増加傾向にある現象である。出生時の父親の年齢は，日本に限らず，他国でも上昇中である 27）。さらに，低出生体重児は，我が国においてこの 30 年間，ほぼ一貫して増加し続け 68）81），他国でも同様の傾向がみられる 5）12）。以上より，2 つの因子は，自閉症・ ASD 有病率の上昇傾向を説明する因子として研究を深めていく対象として考えてよいかもしれない。最後に，これまでの研究とその理解の流れを受けた，2 つの方向性を提示したい。第 1 は，父親の年齢効果が自閉症・ ASD との因果的関連に関する生物学的，特に遺伝学的研究である。第 2 は，低出生体重・胎児発達遅滞が直接自閉症・ ASD 発症リスクを高める，という可能性を探ると同時に，低出生体重・胎児発達遅滞と自閉症・ ASD がリスクファクターを共有している，という可能性を探ることである 66）。後者の可能性を探る際には，既知の生物学的マーカを網羅的に調べる方法もあるが，効率のよい候補絞り込みには，再び疫.

(5) 脳と精神の医学第 20 巻第 4 号 2009 年. 学的手法が有用となる。例えば，産科学的要因，母子保健学的要因→低出生体重・胎児発達遅滞→ 自閉症・ ASD という一連の流れを，病歴や面接，脳画像，生物学的検体など多様な情報源を用いた出生コホートで探索する方法は有望であろう。筆者らは，この目的において，新しい出生コホートの設営に着手し，結果を手にしつつある 45）71）。謝辞：起稿にあたり示唆をいただいた須田史朗氏（浜松医科大学子どものこころの発達研究センター），貴重なコメント・指摘を下さった杉原玄一氏（ロンドン精神医学研究所）および高橋俊氏（大阪大学大学院）に感謝を申し上げます。文献 1） Atladottir HO, Parner ET, Schendel D, et al （2007）Time trends in reported diagnoses of childhood neuropsychiatric disorders ： a Danish cohort study. Arch Pediatr Adolesc Med, 161 ： 193-198.. 299. advances in autism ： heterogeneity and convergence on shared pathways. Curr Opin Genet Dev, 19 ： 271-278. 9） Bolton P, Macdonald H, Pickles A, et al（1994） A case-control family history study of autism. J Child Psychol Psychiatry, 35 ： 877-900. 10） Breslau N, Paneth NS and Lucia VC（2004） The lingering academic deficits of low birth weight children. Pediatrics, 114 ： 1035-1040. 11） Brown AS, Schaefer CA, Wyatt RJ, et al （2002）Paternal age and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry, 159 ： 15281533. 12） Brynhildsen J, Sydsjo A, Ekholm-Selling K, et al（2009）The importance of maternal BMI on infant's birth weight in four BMI groups for the period 1978-2001. Acta Obstet Gynecol Scand, 88 ： 391-396. 13） Byrne M, Agerbo E, Ewald H, et al（2003） Parental age and risk of schizophrenia ： a case-. 2） Bailey A, Bolton P, Butler L, et al（1993） Prevalence of the fragile X anomaly amongst autistic twins and singletons. J Child Psychol Psychiatry, 34 ： 673-688.. control study. Arch Gen Psychiatry, 60 ： 673678. 14） Constantino JN and Todd RD（2003）Autistic traits in the general population ： a twin study. Arch Gen Psychiatry, 60 ： 524-530.. 3） Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I, et al （1995）Autism as a strongly genetic disorder ： evidence from a British twin study. Psychological Medicine, 25 ： 63-77.. 15） Croen LA, Najjar DV, Fireman B, et al（2007） Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. Arch Pediatr Adolesc Med, 161 ： 334-340.. 4） Baird G, Simonoff E, Pickles A, et al（2006） Prevalence of disorders of the autism spectrum in a population cohort of children in South Thames ： the Special Needs and Autism. 16） Crow JF（2000）The origins, patterns and implications of human spontaneous mutation. Nat Rev Genet, 1 ： 40-47.. Project（SNAP）. Lancet, 368 ： 210-215. 5） Barbieri MA, Silva AA, Bettiol H, et al（2000） Risk factors for the increasing trend in low birth weight among live births born by vaginal delivery, Brazil. Rev Saude Publica, 34 ： 596-602. 6） Baron-Cohen S, Scott FJ, Allison C, et al（2009） Prevalence of autism-spectrum conditions ： UK school-based population study. Br J Psychiatry, 194 ： 500-509. 7） Beaudet AL（2007）Autism ： highly heritable but not inherited. Nat Med, 13 ： 534-536. 8） Bill BR and Geschwind DH（2009）Genetic. 17） Crow JF（2006）Age and sex effects on human mutation rates ： an old problem with new complexities. J Rad Res, 47 Suppl B:B75-82. 18） Dyggve H and Kodahl T（1979）Disease pattern among 942 mentally retarded persons in a Danish county. Acta Psychiatr Scand, 59 ： 381394. 19） Eaton WW, Mortensen PB, Thomsen PH, et al （2001）Obstetric complications and risk for severe psychopathology in childhood. J Autism Dev Disord, 31 ： 279-285. 20） El Saadi O, Pedersen CB, McNeil TF, et al （2004）Paternal and maternal age as risk fac-.

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