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PDE III 阻害薬およびコルホルシンダロパートが低酸素性肺血管収縮反応に及ぼす影響

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Academic year: 2021

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(1)論. 内. 容. の. 要. 旨. 紡通. 莇洋. 祉本. 憾鎌. 氏. 文. 名. 旧 的】 PDEm阻. 学 位 の 種 類. 博. 士(医 学). 害 薬 や コルホル シン ・ダロパ ート(CDH)は. 張 作 用 をきた す が 、 低 酸 素 性 肺 血 管 収 縮(HPV)反 PDE皿 阻 害 薬 で あるオル プリノン(OLP)・. 学 位 記 番 号. 医 第982号. ともにcAMPを. 増 加 させ ることで陽 性 変 力 作 用 ・血 管 拡. 応 へ の影 響 は 明 らか で ない。 今 回 、雄 性 家 兎 を用 い て. ミル リノン(MIL)お. よびCDH投. 与 による、 肺 血 管 抵 抗 お よびHPV. 反 応 へ の影 響 を検 討 した。 さらに 、筋 小 胞 体(SR)の. カルシウム動 態 が 、 これ らの 薬物 のHPV反. 関 与 す るか 否 かを確 認 す るため 、SRのCa2+・ATPase阻. 害 薬で あるタブ シガルジン(TH)前. 応への作用に. 処 置 下に 同様 の 実. 験 を行 った ので 報 告 する。 【 方法】. 学位授与の 日付. 平 成21年3月21日. 雄 性 家 兎114羽. を19の. 群 に分 け た。 実 験1:control,OLPOの2,0.2,2,2α200,MILO.1,1,10,100,1000,. CDHOD1,0.1,1,10,100(μg),実. 学位規程 第4条 第1項 該 当. 学位授与 の要件. 験2:TH+control,TH+OLP2μgTH+CDHlμg(各. 群n=6)。. 家兎の肺. 動 脈 送 血 ・左 心 房 脱 血 の 定流 量 肺 灌 流 モ デルを作 成 し、Fio2を21%→3%に. す ることでHpv反. 応 を誘 発 した 。. 各 々の 薬 物 をリザ バ ー内 に投 与 し、 薬 物投 与 による肺 動 脈 灌 流圧 お よびHPV反. 応 の変 化 を比 較 した 。. 【 結果】. PDEm阻. 学位 論 文題 目. 害 薬 お よ び コ ル ホ ル シ ン ダ ロパ ー トが. 実 験1:0LP2,20,200,MIL1,1α100,1000,CDHO.1,1,10,100(μg)の 意 に 低 下 した。HPV反. 低 酸 素性 肺 血 管 収 縮 反 応 に及 ぼ す 影 響. 2:THの. 投 与 にお い て 肺 動 脈 灌 流 圧 は 有. 応 はOLP200,MIL100,1000,CDH10,100(μg)で. 投 与 により抑 制 され たHPV反. 応 は、OLP2μgやCDH1μgの. 有 意 な抑 制 が み られ た。 実 験 追 加 投 与 を行っても変 化 しなかった。. 【 考察】 今 回 、OLP、MIL、CDHと み 見 られ た。HPV反 Ca2+の. も低 用 量 より肺 血 管 拡 張 作 用 を認 めた のに 対 し、HPV反. 応 はSRか. らのCa2+の. 取 り込み 促 進 、 収 縮 蛋 白系 のCa2・ 感 受 性 低 下 などにより血 管 拡 張 作 用 を示 す 。cAMPが. 時 的 に細 胞 内 のCa2+が たCa2+の. 低 下 し、 肺 血 管 は拡 張 す るが 、 そ の状 態 で低 酸 素暴 露 が お こると、SR内. 放 出が お こるため 、HPV反. 反 応 抑 制 作 用 に、SRへ. 応 は 保 たれ たので はな いか と考 えた。 また、PDE皿. の. 増 加 す ると一 に貯 留 してい. 阻 害 薬 やCDHのHPV. のCa2† 取 り込 み 促 進 作 用 が 大きく関 与す ると仮 定 す れ ば、THの. 反 応 の 強 さに何 らか の変 化 が 生 ず ると考 えられ る。 しか しHPV反 のHPV反. 応 の抑 制 は 高 用 量で の. 放 出が 大 きく関与 してい るとされ ている。 一 方cAMPはSRへ. 前 処 置 により、HPV. 応 に 変化 は生 じなかったことより、 これ らの薬 物. 応 抑 制 機 序 に は、 血 管 平 滑 筋 の感 受 性 低 下 が より強く関 与 して いるものと結 論付 けられ た。. 【 結謝 PDE皿 陽 害 薬 およびCDHのHPV反. 応 抑 制 の 程 度 は弱 く、 そ の機 序 は 、 血 管 平滑 筋 のCa2+感. 受性低下が. 主 であ ることが 示 唆 された 。. 公. 論文 審 査 委員. (主. 査). 教 授. 古. 賀. 義. 久. 博 士 論 文. 平成20年. 表. 年. 11月. 月. 公. 10日. の. 教 授. 東. 野. (副主 査). 教 授. 宮. 崎. 英 俊. (副 主 査). 明. 印 刷 公 表. 出版物の種類 及び名称. 日. 表. 出版 物名 雑誌. 公. 表. 内. 容. 麻酔. Vol.57No.11p.1398∼1407. 平 成20年11月10日. 全. 発. 行. 文. 一69一.

(2) 一70一. 論. 文. 審. 査. 結. 果. の. 要. 旨.

(3) 名. 礎昭. PDE皿. 氏. 腸裕. こ の 研 究 内 容 を 公 聴 会 に て 口頭 発 表 を 行 い 、 以 下 の 質 疑 応 答 が 行 わ れ た 。. 士(医. 学). だ田. 帖石. 【最 終 試 験 の 結 果 】. 阻 害 薬 や コ ル ホ ル シ ン ダ ロ パ ー トは 低 酸 素 血 症 を き た しに くい と あ る が 、. ど う い う理 由 か ら か HPV反. 学 位 の種 類. 博. 学 位 記 番 号. 医 第983. 学位授与 の 日付. 平 成. 学位授与 の要件. 学位規 程第4条 第1項 該 当. 学位論文題 目. Sharedmappingofownandotherslbodies. 応抑制が弱 いとい う点 において低酸素血症 をきたしにくい と考 えました。. 2.HPV反. 応 の 機 序 は 解 明 され て い る の か. 今の ところ解明 されていませんが、筋小胞 体からのカルシ ウムイオンの放 出が大き く関与しているとされ ています。 3.PDE皿. 阻害薬 が心筋 に与 える影響 は何 か発 見で きなか ったか. 今回のモデルでは、心臓は機能を停 止 してい るため、心筋への影響は観察できませんで した。 4.実. 験2で. ミル リ ノ ン を 用 い て い な い が 、 な ぜ か. 実験1で 最 もHPV反 応抑制の弱かったオルブ リノンと、逆に最 も強かった コルホルシンダロパー トで反応 を検討 したいと思 い、結果 として ミル リノンは用いませんで した。 5.吸. 入 麻 酔 薬 は 、 カ ル シ ウム 受 容 体 を 阻 害 す る こ とでHPV反. 応 を抑 制 す る と あ る が 、. invlsuo・tactilebimodalareaofthemonkey. 証 明 され て い る の か parietalcortex. 証明は されていませ んが、その ように考察 した文献が あります。 6.実. 験2で. (サ ル 頭 頂 葉 の 視 覚 一 触 覚 多 種 感 覚 ニ ュ ー ロ ン に. タ ブ シ ガル ジ ン の 投 与 に よ り、 筋 小 胞 体 へ の カ ル シ ウム 流 入 が 阻 害 され た 状. 態 で 、PDE皿. よ る 自 己 と 他 者 身 体 の 共 有 マ ッ ピ ン グ). 阻 害 薬 や コル ホ ル シ ン ダ ロ パ ー トを投 与 し て い る が 、 ど の よ うな 結 果 に. な る と考 え た か PDE皿 阻害薬や コルホルシンダ ロパー トを加 えると、タブシガル ジンによるHPV反. 応 の抑制が弱くなる. 可能性 もあると考えま した 7.PDE皿. 阻害薬 の臨床 での印象 は. 低酸素血症 をきたす印象はな く、今 回の実験でそれ が裏付 け られた と思います 8.今. 回 の モ デ ル で は 神 経 系 の 因 子 は 影 響 しな い の か 脳死状態であ り、 中枢神経の影響はない と考えます. 9.テ. オ フ ィ リ ンや 、 フ ォ ル ス コ リ ン で はHPV反. 応 は ど うな る か. 論 文 審 査 委 員(主. 教 授. 蒜旧. があ ります。. 頼 、 7. 応が増強 した というデータ. 禾. 同様の実験において、まだデー タがあ りませんが、ア ミノフィリンではHPV反. 正. 彦. そ の 結 果 、 麻 酔 科 学 一 般 お よび 薬 理 学 に っ い て 、 学 位 授 与 に 相 当す る十 分 な 学 識 を 有 し て い る こ と が 認 め られ 最 終 試 験 に 合 格 した 。. 教 授. 史 ムロ 、マ. (副 主 査). 重 ー. 教 授. ー ノ. (副 主 査). 一71一.

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