The association between
methylenetetrahydrofolate reductase
polymorphism and promoter methylation in proximal colon cancer
著者 Oyama Kaeko
著者別名 尾山, 佳永子
journal or
publication title
博士学位論文要旨 論文内容の要旨および論文審査 結果の要旨／金沢大学大学院医学研究科
volume 平成17年7月
page range 6‑6
year 2005‑07‑01
URL http://hdl.handle.net/2297/15876
甲第１６３９号
平成１６年６月３０日 尾山佳永子
TheAssociationBetweenMethylenetetrahydrofOlateReductasePolymorphismand PromoterMethylationinProximalColonCancer
(近位大腸癌におけるMTHFRの遺伝子多型性とプロモーター領域のメチル化との関連）
学位授与番号 学位授与年月日 氏名 学位論文題目
利成 晃_
紀雄 論文審査委員主査
副査
教授 教授 教授
輪武
源三澤
内容の要旨及び審査の結果の要旨
【目的】葉酸代謝は発癌危険因子となるＤＮＡプロモーター領域のhypermetllylation(HMDに重要な 役割を果たす．その中心的酵素であるmethylenetetrahydrofblatereductase(MTHFIDをコードす る遺伝子の１塩基多型（C677TとA1298C）が酵素活'性を修飾することが知られている．本研究では jMYHFIF遺伝子多型が葉酸代謝異常とＤＮＡメチル化を誘導して細胞癌化に関連するという仮説をた て，曰本人の大腸癌194症例を対象にして，腫瘍におけるこの遺伝子多型と臨床病理学的特徴やＨＭ
との関連を検討し，以下の結果を得た。
【結果の要約】
(1)PCR-restrictionhPagmentlengthpolymorphism法で検出した腫瘍におけるｊ１ｆｙＨＦ]FのC677T，
A1298C多型と，臨床病理学的因子あるいはReal-timemethylationspeciEcPCＲ法で定量した cDznH2b4，」wzHr，ＡＲＥｍ４ＴＦのプロモーター領域ＨＭとの間にはいずれも有意の相関は 認められなかった．
(2)ＭｙＨＦｙＦ遺伝子多型の組み合わせから大腸癌を同酵素活性の低いL-haplotypeと高い Hhaplotypeに分類して同様に検討したが，上記の諸因子やいずれのＤＮＡメチル化もこの分類
と相関を示さなかった．
(3)癌発生部位と/M7HlZlH1aplotypesを比較検討した結果,結腸脾湾曲部より近位側のL-haplotype を示す腫瘍ではCDji｡V２４のメチル化は有意に高くい=0.029)，jWZHIのそれも高い傾向であっ たや=0.059)．
(4)ＣＤＫＭｌＡ，ｎＭＨｚ,ＡＲＥｍｍｦのうち２つ以上の遺伝子にＨＭを認める腫瘍をCpGisland methylatorphenotype(CIMP)と定義して,この腫瘍形質とjM7Hlmlaplotypesを比較検討した．
その結果は既報とは異なり，ＣＩＭＰ陽'性の近位側結腸癌ではL-haplotypeが有意に高頻度であっ たい=００４９)．
【結論】曰本人の近位側大腸癌では，MTHFR酵素活性の低いL-haplotU7peが腫瘍におけるＤＮＡプ ロモーター領域のＨＭやＣＩＭＰと相関した．この遺伝子多型は葉酸代謝に関わる酵素活性を修飾し てＤＮＡメチル化を誘導し，とくに近位側結腸の発癌に関与するという今回の仮説を検証した．本研 究の結果はコーカサス人を対象にした研究報告とは相反するものであったことから，大腸癌における Ｊ１`7HFrF遺伝子多型には人種差があることを示唆するものであった．
本研究は大腸発癌における葉酸代謝異常とＤＮＡメチル化の関連，およびこの発がん分子機構におけ る人種差の影響をjWHFYHP遺伝子多型の解析から明らかにしたものであり,学位授与に相応しい成果 であると判定された．
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