扁鵲（へんじゃく）の三兄弟

扁鵲（へんじゃく）の三兄弟

中国春秋時代に医者の三兄弟がいた。

三男（扁鵲）は王様に仕えて、当時最先端の医療で手術 や強力な薬を調合してどんな難病も直し中国全土に名 医として尊敬された。

次男は住んでいる地域の住民に対して病気の軽いうち に重症にならないような治療をするので、たくさんの患 者から信頼され、やはり名声を得て金持ちになった。

長男は、病気にならない方法を説いて回り、その周辺で は病気が少なかったが、あまりみんなから評価されず、

貧乏のままさびしく死んでいった。

沖縄からの警鐘

・ｱﾒﾘｶ占領時代の食生活を経験した世代に心筋梗塞が40代で多発

・特徴として軽度の糖尿病

,

,

・軽症でも軽視せず、生活習慣病の治療を行なうｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝが必要

日経

2005

6

11

琉球新報

2002

12

18

1位 1位 1位 1位 1位

1

1

5

4

26位

1980 1990 2000

沖縄男性の寿命２００５年に２６位に転落

ー沖縄クライシスー

政府管掌健康保険生活習慣病予防検診受診者におけるﾒﾀﾎﾞﾘｯｸｼﾝﾄﾞﾛｰﾑﾘｽｸ保有者について 第２１回政府管掌健康保険事業運営懇談会（2006.2.16）

都道府県別肥満度ランキング

世界各国における肥満者（BMI>30）の頻度

＜男性＞

＜女性＞ ^対象者年齢幅

西サモア（都市部）

クウェート 東ドイツ 米国 サウジアラビア 西ドイツ チェコ共和国 英国 カナダ オランダ オーストラリア ブラジル 日本 中国

※ 1988年と1994年の間に行われた調査で、

利用可能な直近のデータを使用。

80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70

人口における割合（％）

25-69 18+

25-64 20-74 15+

25-69 20-65 16-64 18-74 20-59 20-69 15-64 25-64 20+

20-45

高度肥満の頻度が低いのに、

糖尿病の頻度は米国とほぼ同じ

糖尿病

2007

1

2

7

2007 3

7.0% 7.8%

糖尿病

つまり日本人は軽度の肥満でも生活習慣病が発症しやすい 肥満の程度だけが肥満関連疾患の発症を決めるのではない

高度肥満でも糖代謝と

脂質代謝は正常を保つ

太った人が全て生活習慣病になる わけではない。

少し太っただけで生活習慣病を発症 する人がいる。

太る程度、つまり脂肪の蓄積量のみ

が病気の発症を決めるのではない。

Tokunaga K, Matsuzawa Y, et al., Int J Obes 1983

Source: International Chair on Cardiometabolic Risk www.cardiometabolic-risk.org

内臓脂肪蓄積が多彩な代謝疾患、心血管病の発症要因となる

インスリン抵抗性

２型糖尿病 脂質異常

左室機能異常

Yamashita S et al.

Diabetes Care 1996; 19: 287-91

Fujioka S et al.

Metabolism 1987; 36: 54-9

Nakajima T et al.

Am J Cardiol 1989; 64: 369-73

Kanai H et al.

Hypertension 1990; 16: 484-90 Kanai H et al.

Hypertension 1996; 27: 125-9

高血圧

冠動脈疾患

睡眠時無呼吸 症候群

Nakamura T et al. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21: 580-6 Nakamura T et al. Atherosclerosis 1994; 107: 239-46

Shinohara E et al.

J Intern Med 1997; 241: 11-8

あずしも

0 1 2 3 4

男性 （

n:2702

内臓脂肪面積

(cm ² )

Nu mber of R isk Factors

n

0 1 2 3 4

内臓脂肪面積

(cm ² )

女性 （

n:850

*

*

* *

*

*

*

* *

*

* p<

0.001

メタボリックシンドローム 診断基準

男性

≧ 85cm

女性

≧ 90cm

内臓脂肪蓄積（ウエスト増加）

＋

1. 血圧上昇

2. 脂質異常

3. 高血糖

の２つ以上

メタボリックシンドロームの診断基準

内臓脂肪蓄積 必須項目

ウエスト周囲径 男性≧

85 cm

90 cm

空腹時高血糖

≧ 110 mg/dl

HDL

40 mg/dl

男女とも 高トリグリセライド血症

≧ 150 mg/dl

上記に加え以下のうち２項目以上

収縮期血圧

≧ 85 mmHg

（内臓脂肪面積 男女とも

≧ 100 cm ²

≧ 130mmHg

拡張期血圧

メタボリックシンドロームとは

• 高コレステロール血症とは独立した動脈硬化 のハイリスク病態

• 糖尿病、脂質異常（高TG, 低HDLコレステ

ロール血症）、高血圧が一個人に集積する複 合型リスク症候群

• 上流に過栄養と運動不足による内臓脂肪の 蓄積がある。

• 動脈硬化性疾患予防のための疾患概念で、

対策は生活習慣の改善による内臓脂肪減量

2008 年 4 月 新健診スタート

～腹囲と

BMI

1.健診

対象者は40～70歳の国民、

健康保険組合など公的医療保険の 運営主体がその加入者に対し実施

(注)BMIは体重kg÷(身長m×身長m)。①に該当しない人でも 保険運営者の判断で保健指導などの対象にすることは可能

指導必要度 高

積極的支援

指導必要度 低

情報提供 指導必要度 中

リスク要素が

少しあれば 動機付け支援

リスク要素が ほとんどないと

①と②から リスク要素が 多いと

検査結果などから その他のリスクを 判定

血糖、脂質、血圧 など

腹囲とBMI(下の注 参照)で内臓脂肪蓄 積リスクを判定 腹囲が

男性85cm以上 女性90cm以上 またはBMI25以上 はリスクが高い

①

②

2.保健指導 ^{健診も指導も民間企業}

などへの委託可能

目標をつくって 3～6ヶ月で生活習慣 を改善へ

面談や電話､メール などで指導

1回の面談などに よって生活改善の 必要性などを説明

生活改善に関する 情報を提供 必要度 の人にも提供

高 中

年 度 ま でに 生 活 習 慣 病有 病 者

・予 備 軍 の

％ 削 減 が目 標

。狙 いは 医 療 費 抑制

25 2015

2007年(平成19年)3月25日 日本経済新聞

炎 症

糖 尿 病

肥 満

（内臓脂肪）

So many people were asking why your waistline standards are 85 cm for male and 90 cm for female, it was so great that you bring the answer and reason this time.

I was surprised JP government communicates with people on

"visceral fat" basis, and everybody uses the term "Metabo". The

Public Health tracking system is well-established, too. It is difficult for us now; however, I decide to put more efforts next year.

2011 Metabolic Syndrome Symposium

Newspaper: China Daily News report 19/Sept/2011

Dr. Nishizawa

Ｑ１．なぜ内臓脂肪が蓄積すると多彩な 生活習慣病が発症するのか？

Ｑ２．なぜ動脈硬化が発症するのか？

これを解明するため、脂肪細胞の発現

遺伝子を網羅的に解析し、その性質を

明らかにした。

脂肪細胞はエネルギーを蓄える機能 だけでなく、多彩なホルモン、サイト カイン、増殖因子などいわゆる生理 活性物質を分泌する内分泌細胞で あった！

アディポサイトカインの概念の確立

内臓脂肪

Gene 1997

Ribo somal pro te in s Se cretory proteins Cy to plasm ic Pr ot eins Nuclear prot eins M embrane prot eins Cy to skeleton prot eins Signal transd uct ion Energy prod uct ion

Mitoch on drial prot eins

30 20 10 Frequ enc y (% ) 0

30 20 10 0

Frequ enc y (% )

脂肪組織は巨大な分泌臓器

皮下脂肪

脂肪細胞から分泌される活性物質（アディポサイトカイン）

高血圧 糖尿病

血管症

高脂血症

ＰＡＩ-1

ＨＢＥＧＦ

アディポネクチン

アンジオテンシノーゲン

ＦＦＡ ＴＮＦα

遊離脂肪酸

レプチン 脂肪細胞

ＰＡＩ－１

内臓脂肪

ＰＡＩ - １ 動脈硬化

アディポネクチンの発見

Anti-metabolic Syndrome Adipocytokine

Adiponectin 発見の経緯

・ ヒトゲノムプロジェクトの一環としての脂肪組織発現遺伝子の解析結果

BBRC ( 199５ ), Maeda et al.

Adipose Most Abundant Gene Transcript 1: apM1

・

J.Biochem (1996), Nakano et al.

Gelatin-binding protein of 28 kDa

GBP28

・

Adipocyte complement-related protein of 30 kDa: Acrp30

・

AdipoQ

■

■ 244

collagen repeat domain,

補体

C1q

globular domain

■

高分子

adiponectin

apM1

アディポネクチンの発見

1 18 41 107 244

SS Collagen

Repeats

Globular Domai n

adipose specific secretory protein anti-atherogenic, anti-inflammatory properties

(Circulation 1999,2000,

2001, Blood 2000)

Available in Autoanalyzer System

Human Adiponetin Latex Kit

0 100 200 300 20

0 5 10 15 mg/ml

Plasma

adiponectin

0 100 200 300

Plasma PAI-1

80 60 40

20 0 ng/ml

Visceral Fat Area (cm ² ) Visceral Fat Area (cm ² )

内臓脂肪が蓄積すると

ＰＡＩ－１が増加しアディポネクチンが減少

0 1 2 3 4 5 6

0 5 10 15 20

Plasma Adiponectin Insul in Sensi tiv ity (GIR mg/ kg FFM/ mi n)

Diabetes 2001

r=0.66 P<0.05

p<0.001 p<0.001

DM

NGT CAD(-) CAD(+) 12

10 8 6 4 2 0

ATVB 2000

Pl asma Adiponect in

アディポネクチンレベルと糖尿病

(μg/mL) Insulin Resistance (-) :

r=-0.31, p<0.01

Insulin Resistance (+) : r=-0.35, p<0.01

0 5 10 15 20 25

80 100 120 140

Systolic BP (mmHg)

アディポネクチンレベルと血圧

0 5 10 15 20 25

40 60 80 100

Diastolic BP (mmHg)

Insulin Resistance (-) : r=-0.38, p<0.01

Insulin Resistance (+) : r=-0.38, p<0.01

Hypertension 2004

1.0

2003 ATVB

Kumada et al. 2004 JAMA

0.70

Re lat ive Risk

アディポネクチンレベルと心筋梗塞の発症

Re lat ive Risk

Low High

1.0

2.1

Low High plasma adiponectin

Case-Control Study (CAD prevalence)

Prospective Study

(MI development)

Cel l P ro lif e ra tio n

PDGF-BB 10 ng/ml

0 1 2 3 4

0 1

V CA M -1 m RN A 2

Endothelial Cells

Smooth Muscle Cells

Effect of Adiponectin on Vascular Cells

Circulation 1999, 2000, 2001, 2002

Ch o le s te ry E s te r (% )

0 50 100

Macrophages

Adiponectin

NF-B

Adiponectin

Scavenger Receptor

Adiponectin

3 4 5

Adiponectin

p-ERK

‘ Adiponectin ’

Injured

Non-injured

30

20

10

125

Bound I- Adiponecti n

(1 0 cp m/ w e ll ) 0

Collagen

I II III IV V

v

Mechanism of Anti-atherogenicity of Adiponectin

Endothelial Cells

Adhesion Molecules

Macrophages

v

HB-EGF TNFa

Monocytes

Smooth Muscle Cells

Plaque Rapture

TIMP-1↑

WT

KO ⁰

2 4 6

WT KO

CCl 4

Fibrosis area (% ) p<0.05

アディポネクチンが欠乏すると 肝臓に著明な線維化が起こる

Gastroenterology 2003

アディポネクチンを補充すると肝線維化が防がれる

Control CCl

12w

Adeno-

Adiponectin

Lac-Z

WT KO

アディポネクチン欠損で肝腫瘍出現

Hepatic

Tumor ０／１５ CDAA diet for 24 weeks ６／１４

J Hepatology 2007

高血圧

低アデイポ 動脈硬化

ネクチン血症

肝硬変 癌

糖尿病

腎障害

内臓脂肪蓄積

遺伝素因

肥満の進展に伴う脂肪組織の形質転換

Ouchi et al. Nature Rev. Immunol. 2011

M2 Macrophage M1 Macrophage CD8+ T Cell

Blood Vessel

CD4+ T Cell Adipocyte

非肥満状態 軽度肥満

（軽度代謝異常）

病的肥満

（高度代謝異常）

Adiponectin

SFRP5 (Science 2010)

Leptin Resistin RBP4 Lipocalin 2

ANGPTL2 TNF

IL-6 IL-18

Pro-inflammatory Adipocytokines

CCL2 CXCL5 NAMPT Anti-inflammatory Adipocytokines

Inflammation

Metabolic control

Vascular Function

↑ Inflammation

↓ Metabolic control

Vascular Function

↑ ↑ Inflammation

↓ ↓ Metabolic control

↓ Vascular Function Crown-like structure

内臓脂肪を減らす

アディポネクチンを増加させる

メタボリックシンドロームの対策は？

運動療法における内臓脂肪の減少

運動療法 治療前 運動療法 ３ヶ月後

-20 0 20 40

60 *

**

-60 -40 -20 0

**

-20 -15 -10 -5

0

: p<0.001 : p<0.01 **

*

ATVB, 2000

減量によるアディポサイトカイン改善

後 前

% change

後

前 前 後

BMI PAI-1

低脂肪・澱粉質食

AM J Clin Nutr 83:774, 2006 大豆蛋白 Horm Met Res 34:635, 2002 食物繊維 Diabetes Care 29:1501, 2006

木の実、穀類

Am J Clin Nutr 84:328, 2006 魚 Cardiovas Rec 76:303, 2007

アディポネクチンを増やす食べ物

アディポネクチン 産生量

arbitrary uni t *

0 50 100 150 200

アディポネクチン 血中濃度

0

m g/m l

*

4.0 5.0

3.0

〜 〜

大豆たんぱくは

アディポネクチンを上げる

対照 大豆たんぱく 対照 大豆たんぱく

HB-EGF PAI-1

Adiponectin

TNF-a

Adipocytokines

Oversecretion

Hyposecretion Defense

Offense

数百万年 数十年

脂肪細胞機能異常

内臓脂肪症候群

メタボリックシンドローム概念の提唱

1400 1200 1000 800 600 400 200 0

1996 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 1997 1998

Reports of adiponectin-related studies