術中出血と活性化第
7因子
2014年9月9日
慈恵
ICU勉強会
血液凝固機序
内因系=血管内の凝固因子 で起こる凝固 外因系=破壊された組織から の成分（第Ⅲ因子）から始ま る凝固 ハリソン内科学活性化第
7因子製剤
• 日本で使用されている製剤→遺伝子組み換え型
活性化第
7因子製剤（ノボセブン®）
保険適応 ・血友病A＆Bにインヒビターが出現した 場合の止血管理 ・後天性血友病
• 1999年、FDAが第Ⅷ、Ⅸ因子欠 乏の血友病患者の出血に対して 使用を認可 • 2000年1月1日～2008年12月31 日まで、615病院・73747のrFⅦa 投与症例について調査 • 2000年～2008年まで、適応外使 用が140倍、適応使用は4倍 • 2008年では全体の97%が適応外 使用 • 最も急速に使用が増加したのは 心臓血管手術、外傷
なぜ
rFⅦaが急激に使用増加？
⇒
術中出血への有効性が示唆され、
• 対象：単施設で
2002年11月から2004年2月までに行われた、
18歳以上の心臓外科手術（CPB使用）患者2225名
•
rFⅦaを投与された患者（n=51, 2.3%）と、propensity score
matchingさせたコントロール患者を比較
•
Matching項目：体表面積、周術期のうっ血性心不全、術後48
時間以内の冠動脈カテーテル、
Hb値、Cr値、緊急手術、再手
術、
CPB時間、超低体温循環停止、CPB中のHct最低値、CPB
離脱の難易度、試験開胸有無
＜rFⅦaの投与量：重症度判定は担当医の判断＞ severe → 4.8mg less severe → 2.4mg ・CPB離脱やヘパリン拮抗後に最低2時間以上の出血点検索をしているが、明ら かな外科的出血点がない ・術後出血検索のために手術室へ戻る ・トラネキサム酸100mg/kg以上やアプロチニン600万単位以上の投与を要する ・血小板5単位、FFP4単位以上の投与により、血小板数やPT-‐INRが基準値の 50%以内にしか補正されない（Ht値24％以上は達成されている） 「止血困難」と判定し、rFⅦa投与の対象とした→実際には51例（2.3%）に投与
• rFⅦa投与患者は、一般の心臓 手術患者と比較し、緊急や再手 術ケース多く、ハイリスクだった • 合併症が多く、手術が複雑であり、 より多くの輸血を要していた • すべてのrFⅦa投与患者が、その 投与前に最低限の血液製剤・止 血剤（抗線溶薬）を投与された。 （28人:トラネキサム酸100mg/kg、 24人：アプロチニン600万単位） • rFⅦaは、19人が手術室内、32人 がICUにて投与 • rFⅦaの投与量：7人が4.8mg（う ち１人は反復投与）、44人が 2.4mg（うち13人が反復投与）
• 投与後、術野はdryになり、閉胸 可能であった • 投与後、INRは有意に低下した • 血液製剤の使用も有意に減少 • rFⅦaが投与された前後で、出血 量が有意に減少した
• matchingさせたが、性別、 試験開胸、輸血量、
massive blood lossに差を 認めた • 術後のアウトカムでは、rFⅦa 投与群はコントロールと比較 し、有意に人工呼吸期間、在 院日数、急性腎傷害が多い • Strokeの発生はrFⅦa群の方 が多い傾向だったが、有意差 なし
Massive blood loss:
結論
• rFⅦa製剤の投与は、心臓外科手術後の難治性出血に対して効果がありそう （出血量の減少、INRの正常化、輸血量の減少） • 人工呼吸期間、在院日数、急性腎傷害は増加（投与群は出血・輸血量多い）。 ただし死亡率は変わらない • その他の有害事象については、nが少なく、この研究でリスクを検出すること ができなかった • ベースラインのリスク、rFⅦaが投与される状況、投与のタイミング、出血に影 響する他の治療などが不均一である• ProspecTve placebo-‐controlled randomized trialではないため、因果関係を証
明できない
• 対象：人工心肺を使用した心臓外科手術患者2619人 • 13国、30地域
• 期間：2004年8月から2007年11月
• プラセボ、rFⅦa製剤40μg/kg、 rFⅦa製剤80μg/kgの3群に分けて比較 • Primary end point:術後30日以内のcriTcal serious adverse events(cSAEs) • Secondary end point:30日以内の再手術、5日以内の輸血量、胸部ドレー
ン量
→172人を3群にrandomized
• Inclusion criteria:18歳以上、人工心肺を要する心臓手術、術後30分以上ICUに滞 在、胸骨正中ドレーン排液がはじめ200ml/h以上、ついで2ml/kg/h以上 • Exclusion criteria:心臓・肺移植手術、DVTやPE、脳梗塞、心筋梗塞の既往、先天 性凝固因子欠乏、最近rⅦa因子の投与がある、CABGで手術5日以内に抗血小板 薬の投与がなし/または1剤のみ、INR1.2以下、aPTTが正常範囲内、血小板15万 以下、プロトロンビン活性化製剤の投与
年齢、性別、体表面積、術式、心臓手術 既往、手術内容
結果
•
rFⅦa群でcSAEsが多い傾向があるが、有意差はなし
• 死亡率に有意差なし
再手術
rFⅦa群で有意に再手術率が
低い
輸血の回避
rFⅦa群で有意に輸血の施行
率が低い
4時間後のドレーン量 rFⅦa群で有意にド レーン量が少ない rFⅦa80μg/kg群ではプ ラセボ群より50%の減 少がみられた 24時間後のドレーン量 rFⅦa80μg/kg群でプラ セボ群よりドレーン量が 有意に少ない 4時間後 24時間後 5日後 5日後のドレーン量 rFⅦa80μg/kg群でプラ セボ群よりドレーン量が 有意に少ない
結論
•
rFⅦa製剤の投与により、輸血量・再手術が
減少する
• 有害事象は、
rFⅦa製剤投与群で多い傾向
があるものの、統計的有意差みられず
• 死亡率に有意差なし
rFⅦa因子の投与は有用
かつ安全
であるとして
適応外使用の急激な拡大へ
「安全性」の検証
• The US Food and Drug AdministraTon(FDA)がrfⅦa因子を認可した1999年3月から2004 年12月までに、FDA’s Adverse Event ReporTng System(AERS)に報告された、重度の血 栓塞栓性有害事象をレビュー
• 適応/適応外使用ともに含む約12000のrFⅦa投与例のうち、431の有害事象（adverse events:Aes)報告が対象。そのうち、185(43%)の血栓塞栓性有害事象あり
• その他の有害事象：嘔気、嘔吐、発疹、アレルギー反応、labo data異常、疼痛
• 血栓塞栓性有害事象の内訳(%)： 脳血管塞栓(21.3)、AMI(18.6)、その他の動脈血栓(14.2)、PE(17.5)、その 他の静脈血栓（DVT含む、22.9) • 死亡は50例、うち36例(72%)が血栓塞栓性合併症が原因である可能性 • 併用された止血薬や投与時の状況、投与適応などが均一でなく、用量に ついての十分なデータもなし ↓
Adverse EventとrFⅦa因子の関連は、本研究が後ろ向き研究で
あることからも、結論は出せない。
血友病以外の患者に対する
rFⅦa因子の安全性と効果につい
ての検証には、
RCTが必要。
•
rFⅦa因子製剤の、適応外使用における血栓塞栓イベントの
頻度をレビュー
•
35のRCT（うち26がplacebo-‐controlled trial、9が健常人ボラン
ティアによるもの）、
4419人の適応とされた「患者」と、349人
の健康なボランティアが対象（
29のNovo Nordisk社がスポン
サーの研究も含む）
• 1996年から2008年まで、「rFⅦa」「factor Ⅶa」「eptacog alfa」「Novo Seven」をキーワードにMedlineで検索 • 出血の状況を7つ分類： 中枢神経系（頭蓋内・脊髄）/肝疾患に伴う出血/外傷/心臓手術/頭部外傷/ 脊椎手術/その他 • 投与量の分類 血友病治療の適正量が90μg/kgとされているのを参考に ・80μg/kg：低用量 ・80-‐120μg/kg：中等量 ・120μg/kg以上：高用量 • 血栓塞栓性イベントは動脈性（心臓・末梢血管、脳血管、その他）と静脈 性（DVTやPE、血栓性静脈炎など）で区別
・頭蓋内・脊髄など中枢神経系関連の出血に対しての投与が最多(31.3%)
血栓塞栓性イベントの発生
• すべての血栓塞栓性有害事象で比較すると、rFⅦa群とコントロールに有意差なし
• 動脈性と静脈性で区別して比較した場合、静脈性血栓イベントの有意差はなかったが、 動脈性血栓イベントはrFⅦa投与群の方が発生率が高かった
動脈性血栓イベントをもう少し詳しく
• 動脈性血栓イベントのうち、心血管系有害事象（ACS、トロポニン上昇）はrFⅦa投与群が コントロール群より有意に発生率が高かった
年齢別の発生
• 65歳以上において、動脈性血栓イベントはrFⅦa投与群においてコントロール群より 有意に発生率が高かった • 65歳以上のうち、特に75歳以上のグループにおいて動脈性血栓イベントの発生率が rFⅦa投与群で有意に高かった ⇒高齢者への投与は特に注意出血原因別の動脈血栓性イベント発生
• 中枢神経関連の出血に対する投与において、rFⅦa投与群がコントロール群に比べ動脈 性血栓イベントは有意に発生率が高かった
中枢神経系関連の出血における動脈血栓性イベント発生
投与量 Placebo（n=23) 80μg/kg以下 (n=26) 80-‐120μg/kg (n=45) 120μg/kg以上 (n=13) 発生率（%)5.4
6.0
10.3
11.9
• 年齢を調整し、投与用量と中枢神経系出血での動脈血栓性イベント発生を比較 • 用量依存性に動脈血栓性イベントの発生が多い(p=0.02)limitaTon
• 各研究のサンプルサイズが比較的小さい • rFⅦa因子投与の適応が異なる • 各文献には発表年度が最大12年間の開きがあり、管理・治療のベースが異なる結論
• 動脈性血栓イベントは、プラセボ群に対してrFⅦa製剤投与
群で有意に多かった
• 静脈性血栓イベントは2群間で有意差はなかった
•
rFⅦa製剤投与群では、心血管系の動脈性血栓イベントが有
意に多かった
• 年齢別では
65歳以上、特に75歳の高齢者で有意にイベント
発生率が高かった
• 用量依存的に有害事象の増加を認めた
→ 使用におけるリスクとして認識しておくべき
•
rFⅦaの出血に対する有効性を示唆する研究は多いが、安
全性についての結論出てない→
systemaTc reviewへ
•
2011年3月までの適応外使用に関する140の論文のうち、29
の
RCTを対象とした
•
16研究（n=1361）：予防的投与。729人に投与
•
13研究（n=2929）：治療的投与。1878人に投与
予防的投与
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rFⅦa投与群とコントロール群の死亡率には有意差なし
予防的投与
rFⅦa投与群では、コントロール群と比較し輸血の必要量が減少 出血量においても同様に、rFⅦa投与群ではコントロール群と比較し出血量が減少治療的投与
rFⅦa投与群とコントロール群の死亡率には有意差なし
治療的投与
rFⅦa投与群とコントロール群の輸血量に有意差なし
血栓塞栓性有害事象
動脈性有害事象
結論
• 予防的投与・治療的投与とも、rFⅦa投与群とコントロールでの群死亡率に 有意差はない • rFⅦa予防的投与群で出血量・RBC輸血の必要量が減少した • ただし、予防的投与群の中にデータが収集できなかったものを含むため、過 大評価の可能性がある • 治療的投与では、 rFⅦa投与によるRBC輸血の必要量に有意差はなかった • rFⅦaの投与により動脈血栓塞栓のリスクが増加する日本での使用状況
術後大量出血患者における血液凝固第Ⅶ因子の使用経験 （蕉木 友則ら、日救急医雑誌2007; 18: 810-‐4) 症例1：36歳女性。常位胎盤早期剥離にて緊急帝王切開術施行後、出血傾 向が出現。MAP37単位、FFP44単位、血小板70単位の輸血を行うも止血困 難。そこでノボセブン®4.8mgを投与したところ、循環動態が安定。止血コント ロールがついた。 症例2：14歳男性。左第8肋骨のEwing肉腫に対して腫瘍摘出術施行。手術 は無事終了したが、帰室後に術後出血あり、血圧低下、心停止となる。再開 胸術が行われたが、再手術後も250ml/hのドレーン出血が持続、MAP37単 位、FFP66単位、血小板20単位が使用された。そこで、ノボセブン®4.8mgを投 与したところ、ドレーン出血は30ml/hに減少、循環動態は安定、1日の輸血 必要量がRCC38単位から8単位へ、そしてさらに減少した。第7因子製剤（ノボセブン®）が有効であった急性大動脈解離を発症したMarfan症候 群妊婦の一症例 （川島 信吾ら、第39回日本集中医療医学会学術集会） 30代女性。妊娠34週。母親がMarfan症候群、本人も10年前に大動脈基部の瘤を 指摘されていた。急な心窩部痛、左肩の放散痛にて救急搬入。A型大動脈解離に 伴う心筋梗塞の診断で緊急手術。まず帝王切開にて児を娩出、続いてBentall術を 施行。CPB離脱困難であり、IABP及びPCPSを使用し、CPB時間は9時間16分。長時間 CPB、産科的DIC合併により、大量輸血、クリオプレシピテート、AT3製剤投与後も止 血に難渋。第7因子製剤を投与したところ出血が減少、手術時間18時間29分で無 事に手術が終了。 リコンビナント活栓型第Ⅶ製剤の影響が懸念される肺血栓塞栓症による死亡症例 （峯田 健司ら、日本臨床麻酔学会誌 32巻6号 p306） 40代男性。大動脈解離Ⅲb胸部下行大動脈瘤破裂を発症し、緊急で胸部下行大動 脈人工血管置換術を施行。体外循環離脱後はFFP,PCも含めた輸血を多量に行った が出血が持続。rFⅦa製剤5mgの投与により出血傾向は収まり手術が終了。術後4 日目に抜管、術後6日目にはマスク酸素2L/minでICUを退室したが手術7日後に急 変し、蘇生の効果なく永眠された。解剖所見より死因は肺血栓塞栓症と考えられた。
