第 1 会場 2 日目 ランチョンセミナー 2 共催 : エーザイ株式会社肝がんに対する薬剤溶出性ビーズを用いた TACE ~ 現況と今後の展望 ~ 田中利洋 ( 奈良県立医科大学 ) 1 月 29( 日 ) 12: 00~12: 45 座長 : 平川雅和 ( 九州大学別府病院 )

共催：エーザイ株式会社 肝がんに対する薬剤溶出性ビーズを用いたTACE ～現況と今後の展望～ 1月29（日）　12: 00～12: 45 座長：平川雅和 （九州大学別府病院） 田中利洋 （奈良県立医科大学） ランチョンセミナー2 第

1

会場

2

日目

奈良県立医大 放射線科・IVRセンター 田中利洋

1. DC Beadを用いたTACE のテクニックと注意点 2. HCCに対するDEB-TACEの適応・位置づけ

注入中のシリンジ内のビーズの動き

100-300μm 30倍希釈

造影剤濃度300mgI/mL

注入速度1mL/min ､８倍再生 エピルビシン50mg/2mL(1バイアル）含浸

テクニック①

100-300μm 30倍希釈

造影剤濃度180mgI/mL

注入速度1mL/min ､８倍再生 エピルビシン50mg/2mL(1バイアル）含浸

(1.50) (1.00) (0.50) 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 3.50 300 285 271 257 244 232 220 209 199 189 180 171 162 154 146 La m in at ed t h ickn es s le n gth (mm )

Contrast medium density (mg/ml)

3 minute 5 minute

ISIR2015 Fukuoka et al.

100~300 DC bead

エピルビシン50mg/vial含浸 至適濃度180mgI/mL

0 50 100 150 200 250 0 5.044 _{10.088 15.132 20.176} 25.22 _{30.264 35.308 40.352 45.396} 50.44 _{55.484 60.528 65.572 70.616} 75.66 ₈₀.704 _{85.748 90.792 95}.836 _100.88 スポット キャプチャ 300mgI/mL

200mgI/mL 200mgI/mL 300mgI/mL

造影剤濃度と視認性

 A6からの選択的TACE  分枝3本が腫瘍に関与  A7は関与なし A7 カテ先端 A6 A6 A6

臨床での比較

300mgI/mL 200mgI/mL

ビーズ注入用回転式シリンジの開発

マイクロカテ

回転用パーツ

1mLシリンジ

100-300μm 30倍希釈 回転式シリンジ使用

造影剤濃度300mgI/mL

「ハブ溜り」の対処方法

○生食を用いた洗浄

「ハブ溜り」の対処方法

原則、腫瘍濃染の消失まで塞栓

TACE前 TACE後

①100-300μm1 V, ②300-500μm V 使用0.5V

肝機能不良例では加減する

Vascular Lakeの出現

：GSまたはエンボスフィアで追加塞栓

TACE前 100-300μm 0.5V 100-300μm 1V

100-300μm 1.5V GS 1mm

Vascular Lake残存によるTACE後の腫瘍破裂

肝表に突出するHCC 300-500μm 1.5V

この状態で終了

TACE5日後に腹痛出現

背側枝

腹側枝 カテーテル_先端

塞栓後

停滞したビーズ

カテーテル 先端

塞栓後

停滞したビーズ

カテーテル 先端

RGA LHAに停滞したビーズの溢流を防ぐた めにCHAから造影 TACE後 LHA RGA GDA 選択的TACE

Conclusion

The hypothesis of superiority was not met (one-sided

P = 0.11).

Study Hypothesis and Objective

The hypothesis was that DC Bead is superior to treatment with cTACE. The objective was to evaluate the safety and 6-month tumor response.

Results of the PRECISION V Study

・・・・腹痛以外は全て違いなし。

However, patients with Child-Pugh B, ECOG 1, bilobar disease, and recurrent disease showed a significant increase in objective

response.

Results of the PRECISION V Study

DC Bead TACEの有利性

AJR 2011; 197: W562-570 肝機能への影響は少ない 肝機能不良、PS不良、両葉、再発 においてSAEが低い。 DC Bead TACEの有利性 毒性の低さ

42患者（vs 10個以下134患者）

DC Bead loaded DOX (50-75mg/vial) 3週間隔で片葉ごと、最低4回TACE RR; 3 mos : 68.3% OS 7.6 mos

1. 多発HCC(10個以上)にfocus

Cannon RM, Oncologie 2012; 35:184-188

結論：多発HCCにDC Beadは安全

奈良医大 2004-2014.7 Child B 多発症例に対して片葉または全肝Lip-TACEを行った

97名

27/97 (27.8%)

Lip-TACE 1ヵ月後にChild-Pugh スコアの上昇を認めた

CP 7点

： 14/66 (21.2%)

CP 8点以上： 13/31 (41.9%)

TACE後CPスコア悪化

TACE前と1ヵ月後の肝機能の推移を調査

P=0.037 HR 2.68

Child-Pugh score １カ月後のC-Pスコアの上昇；数(%)_{C-P B；23 cases} 2/ 13 (15%) 2/ 10 (20%) 4/ 23 (17.4%)

Child-Pugh B多発のHCCに対して

比較的

安全

7点 8点

2. 大きなHCC(5cm以上)にfocus

Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23:521-527

12患者（vs 5cm以上 cTACE 12患者）

100-300, 300-500μm DC Bead loaded DOX (50mg/vial)

CR (1mo) : 35%(DEB) vs 20%(cTACE) PR (1mo) : 50%(DEB) vs 10%(cTACE)

結論：5cm以上のHCCに対してDC Beadは有用

CR

抗腫瘍効果

PR

5cm以上 n= 8 6/ 8 (75%)

SD

奏効率 (1 mos)

PD

1

5

2

0

巨大HCC(5cm以上)に対して有用

(mRECIST)

S4 7.5cm

S6 5cm

• 肝機能良好；Child-Pugh A (5点） • PS 0

DCB 300-500μm (Epi 50mg)+ Embosphere 500-700μm

DCB 300-500μm(Epi 50mg)

A6選択造影

3. Lip-TACE不応HCCを対象

Gut and Liver 2013;7: 89-95.

• Refractory to conventional TACE • 10 / 435 pts • CR 4, PR 6; Response rate 100% (mRECIST) • 腫瘍size；平均4.6cm • 前TACE回数；中央値4.5回

Lip-TACE不応となっても効果が期待できる

70代女性、HCV(+)

肝機能：Child-Pugh A (6点)

Lip-TACE

Lip 4ml, Epi 30mg, GS 1mm

A6+7

Pre TACE TACE直後

DEB-TACE

DCB 100-300 μm 1/2V

A6+7

早期濃染 6カ月無再発経過

Lip-TACE不応後の進行肝細胞癌を対象とした

Drug-Eluting-Beadを用いた肝動脈化学塞栓療法

（DEB-TACE）の第Ⅱ相試験

Phase II trial of Transarterial Chemoembolization using

Drug-eluting bead for advanced HCC refractory to Lipiodol-TACE:

TALENT study

Lip-TACEを施行したが、効果不応と判断 （1-3カ月以内の再発が２回以上続く） TACE施行歴が4回以内 Lip-TACE不応後の進行肝細胞癌患者を対象として、Drug-Eluting-Beadを用いた肝 動脈化学塞栓療法（DEB-TACE）の有効性を評価する。 Primary endpoint: 奏効割合（1カ月後） Secondary endpoints: 有害事象発生割合、無増悪生存期間、全生存期間

4. Advanced Stage; BCLC-Cを対象

Hasmukh J. JVIR 2013; 24:307-315 Kalva SP. CVIR 2014; 37:381-387 Ray Jr CE. AJR 2015; 204: 440-447

43-121患者

PS 1-2: 83-96%

, VP2: 5-12%

OS: 10-13mos

SAE: 1-3%

CVIR 2014 結論: BCLC-C(PS不良例）に対してDC Beadは安全・有用

両葉多発、肝機能：Child-Pugh B (8点)

PS 2

100-300μm, 300-500μmの合計2V

EPIR 50mg/1V含浸、合計100mg

DEB-TACE前 _{DEB-TACE 1ヵ月後}

奈良医大 2014.1-2015.11 5cm未満、4個以上の多発再発HCCに対してcTACEまたはDEB-TACEを行った

35症例

cTACEとDEB-TACEの効果と安全性を評価

検討項目 • 抗腫瘍効果 (mRECIST) • 38℃以上の発熱または疼痛によるNSAIDsの使用の有・無 • 倦怠感 • 食欲低下 • Grade 3以上の毒性

毒性

cTACE(n=22) DEB-TACE(n=13) 38℃以上の発熱または疼 痛によるNSAIDsの使用 倦怠感 食欲低下 G3以上のAST上昇 17 9 16 14 5 1 5 1 (p=0.036) (p=0.022) (p=0.001) (p=0.046)

超高齢者に対してDEB-TACEはcTACEよりも毒性が軽微

cTACE

epirubicin 60mg + lipiodol 10ml

cTACE １ヵ月後

腹痛、発熱、食欲低下 NSAIDs使用 CRP 0.9→13.1, AST 30→594(G3)

DEB-TACE

DC Bead 100-300μm + Epirubicin 50mg 10/12vial

DEB-TACE １ヵ月後

response：PR

JIVROSG-1302：

肝細胞がんに対する選択的エピルビシン含浸ビー

ズの肝動脈化学塞栓療法と選択的エピルビシン/

リピオドール/ゼラチン塞栓剤の肝動脈化学塞栓

療法の局所治癒割合に関するランダム化比較試

験

(PRESIDENT study)

DEB-TACE適応症例について検討した

選択的TACE可能

両葉多発・肝機能良好

両葉多発・肝機能不良

巨大(5cm以上)

Lip-TACE不応

高齢者・PS不良

△ ◯ △ ◯ ✖️? △

大腸癌

メラノーマ

神経内分泌腫瘍

乳がん

膵癌

イリノテカン

含浸

ドキソルビシン

含浸

 オープン試験・大腸癌肝転移 標準的治療不応後55症例  平均TACE回数: 2 (range 1-5)  奏効率: 65% （３ヵ月）  無増悪生存期間: 11 ヵ月  生存期間: 19 ヵ月

Martin RCG, et al. Ann Surg Oncol 2011; 18: 192-198

Fiorentini G, et al. Anticancer Res 2012; 32: 1387-1396

DEBIRI

2 回TACE

36 患者

FOLFIRI

8 投与

38 患者

無作為割り付け

74 患者

PATIENTS

CHARACTERISTICS

DEBIRI N=36 FOLFIRI N=38

NUMBER OF METASTASES 4 (range 3 – 10) 4 (range 3 – 10) LARGEST DIAMETER (cm) 4.5 ( range 2.5 -8) 4 ( range 2.5 – 8)

EXTRAHEPATIC METASTASES 0 0 PREVIOUS CHEMO (2–3 LINES) 23 - 13 25 - 14 TYPES OF PREVIOUS CHEMO 13 FUFA, 18 FOLFOX, 13 IFL, 3 FOLFOX+Bmab 3 FU+Cmab 12 FUFA, 20 FOLFOX, 14 IFL, 5 FOLFOX+Bmab 3 FU+Cmab CEA ng/mL 69 (range 3.5-473) 77 (range 2.5-611) K-RAS (WT-M) 22 - 14 26 - 12

DEBIRI-TACE FOLFIRI n 36 38 ORR 70% 20% PFS 7.5 mo 3.1 mo OS 23 mo 16 mo 2-year OS 38% 18%

DEBIRI: 2 courses of TACE at 1 month intervals FOLFIRI: 8 courses iv at 2-wk intervals

p= 0.044 (log rank test)

Martin RC et al. Cancer 2015; 120:3649-58 mFOLFOX6 + TACE (DEBIRI) mFOLFOX6 alone P 奏効率 (2 mos) 78 % 54 % 0.02 切除率 （手術に移行) 35 % 16 % 0.05 無増悪生存期間 _{15.3 mos 7.6 mos}

LHA RHA A6 Coil Embolization of RGA

DEBIRI-TACE

CT before TACE CT 4mos after TACE

TACE

FOLFIRI +Bmab

Serum CEA level

PFS 11 mos

TACE

0 6 mos 12 mos

奏効率やPFS は１次治療と比べて極めて不良。

FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced

Colorectal Cancer : A randomized GERCOR Study

Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004

２次治療としてのFOLFIRI 奏効率: 4%, PFS: 2.5 ヵ月

1st _line

CCC 2010, Nishiofuku H, Tanaka T, et al.

Effectiveness of liver direct treatment for Pts refractory all standard chemotherapy

1st_{-line 2}nd_-line 3rd-line FOLFIRI＋Bmab or IRIS/IRI FOLFIRI＋Cmab/Pmab1) or IRI＋Cmab/Pmab1) IRI＋Cmab/Pmab1) or Cmab/Pmab1) Regorafenib or BSC2) Regorafenib or BSC2)

FOLFIRI＋Bmab FOLFOX/CapeOX ＋Bmab IRI＋Cmab/Pmab1) or Cmab/Pmab1) Regorafenib or BSC2) FOLFOX ＋Cmab/Pmab1) FOLFIRI＋Bmab or IRIS/IRI Regorafenib or BSC2) FOLFIRI

＋Cmab/Pmab1) FOLFOX/CapeOX_＋Bmab

Regorafenib or BSC2) 4th_-line FOLFOXIRI3) IRI＋Cmab/Pmab1) or Cmab/Pmab1) Regorafenib or BSC2) SOX＋Bmab FOLFOX/CapeOX ＋Bmab (1) Kras wild (2) Ps>2 5th_-line TAS-102 or BSC2)

Nov 2011～ ① XELOX+Bmab Jun 2012～ ② IRIS+Bmab

Apr 2013～ ③ irinotecan+Pmab Feb 2014 ～ ④ Regorafenib

CT before TACE Angio before TACE

DEBIRI-TACE

4th _{line chemo} Regorafenib 3rd _{line Chemo} IRI+Pmab TACE Aug 2013 Feb 2014 Jun 2014

Serum CEA and CA 19-9 level

Kototyan R, et al. J Oncol 2012

 Pancreatic adenocarcinoma N=6  Refractory Chemotherapy,

 Concurrently chemotherapy, FOLFOX 2, GEM2, FOLFIRI1, Tarceva 1

奏効率80% , 生存期間 9.3 ヵ月

Before TACE 15 mos after TACE

75yrs. M Pancreatic Body Cancer with Liver Mets

1 mo after TACE

0 100 200 300 400 500 600 CA19-9 CA19-9 DEBIRI-TACE FOLFOX

現時点におけるHCCに対するDEB-TACEの最適症

例は、肝機能不良・両葉多発例および超高齢・PS不

良例であると考えられる。今後、肝機能良好両葉多

発例、巨大腫瘍例、Lip-TACE不応例に対する比較

検討結果が待たれる。

転移性肝がんに対するイリノテカン含浸DEB-TACE

は期待が持てる治療である。イリノテカンの経動脈性

投与が適応外使用であることが、現状の問題点として

挙げられる。