2014年5月21日に、ベルギーよりGeneviève Michaux氏（Hunton & Williams法律事務所）を講師に招き、「欧州レギュ ラトリーセミナー」を製薬協で開催しました。会員会社の薬事や臨床開発、知財などの部門より計82名の参加があり、 セミナー後に実施したアンケート結果でもタイムリーな話題で、興味深かったという声が多数ありました。トピックとし ては1）臨床試験に関する新しい規則（Regulation）やEMA（欧州医薬品庁）によるデータ公開の動向、2）小児臨床試験 に関する注意点や問題点、3）データ保護・独占期間に関する論議、4）そのほかの最新の薬事規制情報など、多岐に渡っ て取り上げ、実例も混ぜてわかりやすく説明がありました。本稿では、本セミナーの概要を報告します。
1. The New EU Regulation on Clinical Trials
EUにおける臨床試験に関連した薬事規制で、大きな改正点は何といってもCTR （Clinical Trial Regulation）の導入です。これまでも臨床試験を実施するための一定
ルールはありましたが、指令（Directive）レベルであったため、細部では各加盟国 （MS）の裁量に任せられていて、実態として必ずしも統一されていませんでした。本 改正は、これを規則（Regulation）レベルに変えることで、現在28あるMSに対し、一 律に同じルールを適用させることとし、統制力が強化されることになりました。 現在、CTRに記載される文言や言い回しについて最終審議が行われているところで すが、4月には欧州議会を通過し、6月の欧州理事会にて批准される予定です。なお、 CTRが実際に適用されるのは、EUの官報に掲載されてから約2年後となりますので、 2016年第3四半期から施行となる予定です。制定の過程では、医師らが主導する非 商業的な臨床試験や希少疾患などを対象とした特殊な臨床試験を実施する場合の申 請要件は緩和し、手続きに要する負担を軽減してはどうかとの検討もあったようです が、最終的にはどの臨床試験に対しても同じルールを課すことで落ち着いたようです。 ● 臨床試験実施の新しい審査プロセス 新しいプロセスでは図1のようになります。これまで申請者は、各MSの規制当局へ個別に申請していましたが、今後は EMAが管理するEUポータルを窓口として、一括電子申請することになります。 申請資料は、提出後10〜25日以内に不備のないことが確認された後は2つに分かれ、臨床試験の実施計画に関し、科学 的・技術的な側面を審査するPart Iと倫理的な側面を審査するPart II がそれぞれ独立して行われることになります。 Part I の審査は、臨床試験の申請を受けたすべてのMSの規制当局が同じ申請書類を審査しますが、そのうち1つのMSが 取りまとめ役になって、1つの審査報告書を作成します。まとめ役となるMSの選定にあたっては、必ずしも希望が通るわけ ではありませんが、申請者側から要望することが可能です。 一方、Partt II の審査はMSごとに実施され、具体的には倫理委員会が中心になりますが、規制当局との間の業務分担は 各MSの裁量に任されており、最終的には、MSとしての判断を報告書にまとめます。共通しているのは、審査期間が厳格 に決められており、どちらのパートも45〜76日の間に審査結果を取りまとめて報告書を作成し、その後5日以内に実施を許 可するかどうかの判断を下し、EUポータルへ掲載することになります。 Part I の審査結果は、規定されている否認理由に該当しない限りは、まとめ役となったMSの審査結果、すなわち、審査 報告書の内容が最終的な判断結果となりますが、Part II の方はMS別に報告書が作成され、特に倫理面での評価であること から許可しないとの判断であれば、そのMSでは当該臨床試験を実施できないことになります。申請してから臨床試験を開 始できるまでのトータルの審査期間としては、60〜106日（バイテク製品や最先端の医薬品にはさらに50日追加）を要するこ 講師のGeneviève Michaux氏
Topics
「欧州レギュラトリーセミナー」を開催
とになります。また各MSより、期間内に可否判断が示されない場合は、当該臨床試験の実施に問題がないと自動的に判断 されるようです。CTRにはほかにも試験実施国を追加したり、プロトコルなど実施計画に大きな変更を加える場合に再度、 承認を得るためのプロセスや審査期間が定められています。 ● 臨床試験データの公開 臨床試験に関するあらゆる情報（臨床試験実施のための申請書類、試験結果のサマリー、総括報告書、治験薬関連の書 類など）が、EUポータルを通じてEUデータベースに登録されます。 これらの情報は承認申請がなされた後は一般に公開されることを念頭に入れておく必要があります。EU内における情報 公開はRegulation 1049/2001に規定されており、外部から資料請求があれば各当局は保持している当該資料を開示すべき か否か、また開示する際は、当局側が機密部分を特定し、どこまでを開示範囲とするか判断して提供します。通常は、承 認保持者（MAH）と協議をして請求者へ開示しますが、最終判断はEMA側にあって、必ずしもMAHの了解を得ることを必須 としていないことから、開示の可否に関係して2件ほど裁判が行われていました（最近、AbbVieの件はEMAと折り合いがつ いたとのことです）。 一方、新たな動きとして、請求ベースで臨床データの開示を判断するのではなく、承認の可否によらず、審査終了後は 臨床データをホームページ上で自主的に公開していくことがEMAより提案され、現在、主要関係者の意見を参考に最終調 整に入っています。2014年6月にはEMA理事会で最終審議され、方針が明らかにされるようですが、概略としては、中央審 査方式（CP）で審査された医薬品については、企業機密に該当する部分をマスキングしダウンロードができない閲覧のみを 可能とする総括報告書が審査終了後に公開されるようです。
Dossier (Part I & II) Submission to EU Portal
Validation
Input by CMS expected 45 – 76 days
10 - 25 days
45 – 76 days
Assessment report Conclusion:
- Acceptable (with or without conditions) - Non acceptable
Assessment report
5 days
EU Portal – One Single decision per CMS and Notification Rule: CMS accepts positive conclusion (w/wo conditions) Exception: ・Significant differences in
normal clinical practice
between RMS and CMS
・Infringement of national law
・Disagreement for safety and
data reliability and robustness
Rule:
・Conclusion on Part II assessment
Start of Clinical trial
Exception:
・Negative opinion from national ethics committee
・No compliance with aspects
of Part II Part I – General
Lead: RMS Part II – NationalLead: CMS 図1 臨床試験の新しい審査プロセス
なお、そのデータにアクセスをするものは、商業目的やそのほか不正にデータを利用しないことを使用条件に、事前に EMAへ同意も示す必要があるということです。製薬企業としては、承認申請資料に含める総括報告書に関し、後の一般公 開に備えて、マスキングを施したバージョンも提出することになるので、業務量としては現在より確実に増えることになりそ うです。 ● 臨床試験に関する各種の報告事項 CTRにより、臨床試験の各種文書に加えて、次のマイルストーンに関して15日以内にEUポータルへ登録する義務が生じ ます（図2参照）。 ・ 臨床試験の開始 ・ 患者登録の終了 ・ 臨床試験の中断あるいは早期終了 ・ 臨床試験の完了 これらの報告義務は、これまではなかったことなので、企業にとっては相当な負担になることが想定されます。 また、臨床試験で生じた安全性情報の報告手続きが少し整理されます。これまで通り、予期せぬ重篤な副作用（SUSAR） の報告期限に変更はありませんが、各規制当局および欧州委員会へ報告していたものは、EMAのEudravigilanceデータベー スへ一括登録すればよくなります。 このほかにも新規の事項や、これまでも項目としてはあったけれどもその内容が変更となった事項など、今回の改正によ り、臨床試験に関する多くの手続きや報告すべき事項が一新されます。まずは、新しい規則CTRがどういう内容であるかを 理解し、本格的な施行までに社内体制を整備し、万全の準備をしておく必要があります。また、近日中に発表される予定 の臨床データの公開に関する最終的なEMA方針についても、各社で対応を検討する必要があります。
2. Latest Development in Pediatrics
● 小児臨床試験は必須か EU規則であるPediatric Regulation（PR）に規定されていますが、成人での適用しか目標としていない医薬品であっても、 申請者が望む望まないにかかわらず小児を対象とした臨床試験を実施し、そのデータを提出しないとEMAに承認申請を受 け付けてもらえない場合があります。 すなわち、強制的に小児の臨床試験を実施しなければいけないケースですが、PRのArticle 7にあるEUで販売承認されて いない新規有効成分含有医薬品の申請と、Article 8に規定されている既承認かつSPC（補充的保護証明書）/ 特許による保 護期間が残っている医薬品で、新効能や新剤形、新投与経路といった新規用途のための追加申請する場合が該当します（図 3参照）。
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Numerous reporting obligations, generally within 15 days
– Start of CT
– End of recruitment
– Temporary halt or suspension of CT
– End of CT in the CMS, all the CMS and third countries
– Summary of results of the CT (1 year of the end of the CT in all CMS)
– Clinical study report (30 days of MA or withdrawal of MA application)
– Inspection reports
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Through the EU portal
問題はこのArticle 7やArticle 8の解釈が複雑で、最終的に欧州委員会の評価が終わるまで自分たちの申請する薬剤が小児 臨床試験を実施すべき対象の医薬品かどうかが不明だということです。最悪の事態として、小児臨床試験を実施しても報酬 として与えられるべき6ヵ月の保護期間延長が得られないこともあるということです。 また、小児の臨床試験の実施にあたっては、成人におけるPK試験が終了した後に、小児臨床計画（PIP）を提出し、EMA の小児委員会（PDCO）にて承認してもらう必要がありますが、この時点で得られている情報は極めて限定的であることから、 PIPに記載しなければならない内容と記載できる情報の間には大きなギャップがあります。それゆえ、かねてから、PIPの提 出時期とその記載内容についてはその適切性が疑問視されており、ほかにも多くの問題点が指摘されています。 ● 理論上、効果を期待し得る小児疾患がある限り、PIP免除は不可能?? 規則では、Article 9に該当する小児試験免除医薬品に加え、妥当な理由、すなわち小児として適用し得る疾患がないこと を示せば、PIPの提出は免除されることになります。しかしながら、対象疾患の選定は、成人で取得を目標としている効能と は関係なく、その薬剤がもつ作用機序などから類推して、小児でも効果があると期待されれば、その疾患での臨床試験を課 せられることになります。PDCOでは、副作用を評価する際に用いられる辞書のMedDRAを利用して、疾患をチェックし、想 定し得る疾患を挙げてきます。複数の適応が考えられる疾患では、1つの適応症に限定して試験をすればよい点はまだいい のですが、それにしてもPIPに記載すべき事項はあまり詳細を要求されるので、もう少し一般的な内容にとどめられるような 改訂が望まれています。PDCOは、小児の専門家の集まりであり、よほどの理由がない限り、PDCOの決定をひっくり返すこ とは困難です。 ● PIPに準拠していなければ、見返りはない 小児臨床試験を実施することの見返りを得るためには、データが完全にEMAと合意したPIPの内容に沿っている必要があり ます。PIPに沿っているかどうか、PDCOによるコンプライアンスチェックが2回ほどあります。 最初のチェックポイントは承認申請資料を提出する前に、申請書類のバリデーションに先行して実施されます。実施期間 としては60日間を要しますので、その分、申請・承認に至るまでに時間がかかるものとして見込んでおく必要があります。2 回目はCHMPの承認審査と共にチェックされます。初回のチェックポイントで問題点がみつかればよいのですが、仮にそこを 通過しても、2回目の審査で引っかかれば最終的な報酬が得られない場合があることに留意する必要があります。 ● 1つの適応症に1つのPIP 最終的な添付文書へ複数の適応症や剤形などをまとめて記載したいことから、1度に申請したいケースもあるかと思いま すが、その際に準備するPIPは膨大なものになることに留意するべきです。製品の迅速な市場導入を考えるのであれば、初 回の承認申請はできるだけ1つの効能に限って申請するほうが、PIPを考慮すれば得策であろうとのことです。 成人を対象とした開発計画もしかりですが、情報がだんだんと集積していくにつれ、PIPにも変更を加える必要が出てきま す。開発の早期から小児での適応について検討することは大事ですが、無駄の多い検討を強制する現行の制度には見直し が必要で、適切な時期に適当な情報の提出を求めるよう是正すべきではないかということでした。
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Mandatory application: Articles 7 and 8
– Article 7: New medicinal products
– Article 8: Approved and on-SPC/patent medicinal products
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Voluntary application: Article 30
– Approved but off- SPC/patent medicinal products
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Exemptions: Article 9
3. Latest Development in Data Exclusivity
先発品メーカーにとって、市場における製品の保護は、特許による保護と薬事規制による独占期間の2つがあります。薬 事規制上の独占権は2種類あります。1つは医薬品が承認されることによって得られるデータ独占権、もう1つはオーファン指 定を受けることによって希少疾病用医薬品のみに認められる市場独占権です。EUにはパテントリンケージというシステムが 存在しませんので、先発品メーカーは不満があれば訴訟を起こすしかありません。それで、データ独占権などの保護期間を 算出するにあたっては、2つの概念「global marketing authorization、global MA（いわゆる世界中で販売承認を得るという 意味ではない）」と「same marketing authorization holder、same MAH」について、よく理解し、最初に販売承認を受けた品 目/権利者に注意をする必要があります（図4）。2005年以降に上市される医薬品は、8年のデータ独占期間に加え、2年間の 市場保護期間があり、合計10年間は後発品が市場参入することはできません（後発品メーカーはデータ独占期間終了後に承 認申請することは可能です）。10年の独占期間を経過した後は、公知の医薬品として認識されますが、先発メーカーにより8 年間のデータ独占期間が終了する前に追加効能など新規の用途が承認された場合は、その見返りとして、さらに1年間が上 乗せされて計11年間の独占期間となります。最新のトレンドとして、データ独占権に関する訴訟が増えてきているということ で、その内容が紹介されました。 ● 独占期間の算定のむずかしさ オリジナルのMAHと法的な関係のない者が、公知となった医薬品を使って新規の用途を開発した場合に、どの程度の独 占期間が付与されるべきかは、Directive 2001/83（ヒト用医薬品に関する指令）のArticle 10（5）の解釈も含め、現在、論議 がなされているところです。なお、法的な義務からではなく、自発的な行為で小児用途として開発をした公知の医薬品（特 許もしくはSPCなし）には、限度いっぱいの11年間の市場独占期間が与えられるよう、新たな承認申請のカテゴリー（PUMA） が設けられています。ただし、すでに成人用途では後発品となっている薬剤を、小児へ適応外使用で処方することは可能で あり、PUMAの独占権に実質のメリットがあるのかどうかは不透明です。 ● 新規有効成分とは
完全なる独占期間が付与されるかどうかは、global MAの概念とsame MAHの概念の２つの解釈で決定されます。さらに、 複雑なのは、有効成分が新規とみなされるかどうかも独占期間の付与に大きく関係します。有効成分として化合物自体が異 なる場合は自明ですが、活性本体が同じであって塩やエステルなどを形成することで化合物としてはわずかに異なる場合が あります。その関係で安全性や有効性などの効果・効能が有意に改善するような場合は、新規有効成分として認められるケー スがあります。この場合の独占期間はどう解釈するのか、事例として、GenzymeのAubagio（teriflunomide）のケースや Biogen IdecのTecfidera（dimethyl fumarate）のケースが紹介されました。
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Data exclusivity to be determined taking into account:
– concept of global MA → new active substance
– concept of same MAH
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Conclusion: Data exclusivity starts with the initial MA granted to
the applicant for a new active substance,
provided that it is not a same MAH
4. Other Interesting Development
● 未承認薬の例外的使用について
未承認薬を使用可能とするプログラムとして、コンパッショネートユースの制度と個々の患者を登録して薬剤を処方する Named patient salesという特別アクセスプログラムがあります。これらのプログラムの運用は、EU内でも同じではありませ んが、いずれにしても患者のニーズに基づいて運用されるものです。また、これらの例外的なプログラムが使用されるケー スは、当該医薬品が未承認である場合です。たとえば、CPで承認された医薬品であってもビジネス上のさまざまな理由によ り、あるMSでは販売されないことがあります。こういったケースでは、患者のニーズにより当該MSで使用したい場合であっ ても、ここでいう例外的なプログラムは利用できず、いわゆる並行貿易による取引形態でその使用が可能になるということ です。 そのほか、価格の安い既承認の医薬品を再調合し、新製品として販売した場合の販売承認/製造ライセンスの問題 （Lucentis/Avastinに関するApozytとNovartisの訴訟）や、2013年7月以降は原薬をEU内へ輸入するにはGMP証明書が必須 になったことなど、最新の興味深い話題が提供されました。 最後に、セミナー後に実施したアンケートでは、米国の最新薬事規制についても同じようなレギュラトリーセミナーを企画 してほしいという声も寄せられ、今後の参考にしたいと考えています。 （国際薬事部長 恒成 利彦） 会場風景
