NII-Electronic Library Service τhc∫
ロ
P砌ε5¢Jeurnai of PSJ伽加 n寉‘‘s［ien‘e 2013、
VoL 32，
No，
1，
101−
119講演
論 文
精
神
疾患
の
中間表現 型
と
し
て の
未 成熟歯 状
回
＊ ’昌
子
浩
孝
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三 a’
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M
．
WALTONC
・松
本
光
之
c ・宮
川
岡
u
a，
b，
c a 藤田保健 衛生大学 総合医科学研究所シ ステム医科 学 研 究 部 門，
b科 学 技術振興 機構 戦 略的創造研究推進事業 （CREST ）
，
C 生理学研究所 行 動・
代 謝 分 子解 析セ ン ター
行 動 様 式 解 析 室， dCNS
，
AstellasResearch
lnstitute
of America LL（：Immature
dentate
gyrus
＊1
A
potential
new endophenotype ofpsychiatric
disorders
Hirotaka
SHoJia
・
b
＊2，
H
江deo
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，
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，
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，
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Japan
S‘ience and Technology Agenc7，
CSe
伽 n ofBehavior
Patterns
，伽 剛br
G8
”eti‘A鰕 ケ∫f5〔ゾBehavior．
Natio砌1
lnstitutゆr恥 5ゴological S‘勧 ‘es．
d
CN5
，
Astetlas Research lnstitute（ifAmerica
LLCMaturation and integration ofneurons and grial cells in the hippocampus is considered to
be
essentialfor
regu−
lating
endocrine，
affective，
and congnitive functions，
and the disruptiQn of such process maycause mental illness
．
Previousl矜 we have reported that mice heterozygous for a nul mutation inα
一
CaMKII，
which has a key role in a synaptic plasticity，
show abnormal behaviors related to psychiatri⊂disorders，
such as sChizophrenia andbipolar
disorder
．
ln these rnutant mice，
almost all neurons in thedentate
gyrus
are at apseudo−
immature properties，
whihc we referred to as“
immature dentategyrus
（iDG ），
”
ユb date
，
the iDGphenotype
havebeen
found in mustant strainsincluding Schnurri
−
2 kneckout，
SNAP−
25 mutant，
and forebrain−
spec盗¢ calcineurinknockout
mice which showsimilar
behavioral
phenotアpes，
In
addition，
both
chronicfluoxetine
treatment and pilocarpine−
induced seizures canreverse the maturation state of the mature neurons
，
resulting in the iDG phenotype in wild−
type mice，
Such iDG−
likephenomenon was observed in the
brains
from
patients
with schizQphrenia 〆bipolar disordeL Based on the findings，
we
proposed
that
the iDG is a potential new endophenotype of neuropsychiatricdisorders
，
This review summarizesthe
behavioral
abnor 皿alities，
iDGphenotype
，
and the implications in the pathophysiology of neuropsychiatricdisorders
，
Key word8 ：genetically engineered mice
，
behavioral test battery，
working memory，
dentategyrus
，
immaturegranule cell
，
neural plasticity1
。
は じ め に＊lThis article can be d正stributed under the Creative Com
−
mons Attribution License （CC BY 3
．
0），
which permitsunrestricted use
，
distribution，
and reproduGtion in anymedium
，
provided the original werk is properly cited．
＊2Corresponding
author Division of Systems Medical Sci
−
ence
，
Institute fer Comprehens正ve Medical Science，
FujitaHealth University
，
1−
98 Dengakugakubo，
Kutsukake−
cho，
Toアoake ， Aichi 470
−
1192，Japan
．
E−
ma 重1
：hshoji
＠fu
，ita−
hu
・
ac・
jp
近 年
，
我が国 に お け る精神 疾 患の患者数は320万 人に上る と推 定さ れ （厚 生 労 働 省 「平 成23年 患 者 調 査」）
，
その生 涯 有 病 率は
，
統 合 失 調 症で約1％，
双極 性 障害で 0．
3〜
1．
4％ と なっ てい る （Goldner，
Hsu，
Waraich，
＆ Somers，
2002；Goodwin ＆
Jamison
，
2007；Kendler，
Gallagher，
Abelson，
＆ Kessler
，
1996； McGrath，
Saha，
Chant，
＆ Welham，
2008）。
精 神 疾 患は
，
決 して珍 しい病 気で は な く，
日常生活に障害を も た ら し
，
自殺の原 因とな る ほか，
労 働 力の低 下 や102 基 礎 心理学 研 究 第32巻 第1号 医 療 費の増 加な どに よ る社会的損失を招く結果となるた め， その根 底にある こ ころの問 題の琿解と適 切な予 防
・
治 療に向け た取 り組みが急 務の課 題となっ て い る。 しか し な が ら，
精 神 疾 患 が な ぜ，
どの よ う に して発症す るの か，
また精 神 疾 患 を抱 える人の脳の中で は何が起こっ て い るの か，
につ い てすら未だ よくわかっ てい ないの が現 状である。 今 日，
精 神 疾 患の分 類と診 断は，
主に国 際 疾 病 分 類で あ るICD−
10や米国精 神医学 会が刊 行 す るDSM−
IVの基 準に従っ ており．
患者が訴え た症状が その分類の症 状 項 目とどの程度一
致し，
どの く らい持 続して い る の か に基 づい て行われ る。
例 え ば，
統 合 失 調 症は，
陽 性 症 状 （幻 覚，
妄想，
解体し た行動，
精 神 運 動 興 奮など）や陰 性 症 状 （感 情の平 板 化，
思 考の貧 困，
意 欲の欠 如，
社 会 的機 能の低 下など）， 認 知 障 害 （記 憶・
注 意 機 能の低 下 ） な どの症 状を特徴 とし，
双極 性 障 害は うつ 状 態と躁 状 態 （気 分の高 揚，
注 意 散 漫，
睡 眠の低 下，
幻 覚・
妄 想な ど） が繰 り返 し経 験さ れるこ とを主症状と して診 断が行わ れ る。
こ の ように，
精 神 疾 患は症 状に基づく分 類と診 断が 行わ れ て き た が， 最 近の大 規 模な人 類 遺 伝 学 的 研 究か ら，
統 合 失 調 症と双極 性 障 害に は共 通の遺 伝因 子 が ある こ と が示 唆さ れて お り （Lichtenstein et al．
，
2009），
生物 学 的 な観 点から見て，
両 疾 患 を別 々の疾 患として扱 うこ と が 果 た して妥当なのかとい う 問 題 が生じて き た。
今 後，
精 神 疾 患の分 類・
診 断 を行 うた め に は，
発 症 原 因や客 観 的 な 基 準となる生 物 学 的 指 標に基づい て精 神 疾 患 を捉え 直すこと が必 要で あ る と考え られ る。
そ の た め に は， 精 神 疾 患の発 症 原因 を追 求し，
脳の 中で何が生じ てい る の か を明らか にする こ と が重要で ある。 我 々の研 究 室で は， 過 去十 年ほどにわ たっ て，
国 内外 の 100以 上の 研 究 室との共 同 研 究に より，
160系 統 以 上 の遺 伝了政 変マ ウスや薬 物 投 与マ ウス の行動を解 析し た 結果，
統 合失調症や双極性 障害を は じ めとす る精 神・
神 経 疾 患 患 者の症 状に類 似した行 動 異 常の パ ター
ンを示 す マ ウス系統を多数見出して き た。 その中で も特に顕 著な 行動異常を示 す複数 系統のマ ウス の脳を調べ たと ころ，
成 体の脳で あ るに も関わ らず 海 馬の歯 状回 と い う部 位の 神 経 細 胞の ほ と んどが擬 似 的に未 成 熟な状 態にある とい う驚くべ き現 象 （「未 成熟 歯状回」）を発見し た。 ま た，
正常なマ ウス で も抗 うつ 薬 （Kobayashi et aL，
2010） やて ん か ん症 状を誘 発 する ヒ゜
ロ カ ル ピン （Shin et al．
，
2013） を投 与す るこ と に よっ て未 成 熟 歯 状同 に酷 似し た 現象を 誘 導す るこ と が口∫能で あ るこ と も わ かっ て き た 。 さ ら に，
こ の未 成熟歯状回が生じてい るこ とを示 唆 する分 了 レ ベ ル の変 化が，
マ ウス の み な らず，
統 合 失 調 症 患 者や 双極 性 障 害 患 者の死 後 脳で も確 認 されつ つ ある （Walton et al．
，
2012）。
我々 は，
未 成 熟 歯 状同が精 神 疾 患の中 間 表 現 型［ と して，
今後，
診 断法や治療法を開発す る上で重 要な研 究 対 象になる の で は ない か と考えて い る。
本稿で は，
未成 熟歯状回とい う現象を発見し た経 緯とその背 景 にあると推 測 されるメカニ ズムや 脳機 能につ いて紹介す る。 な お，
本稿は，
オー
プン ァクセス ジャー
ナル 「NeuralPlasticity」（vQL 2013
，
Article ID 318596，
doi
：1 ユ155120131318596）に掲 載さ れ たHagihara
，
Takao，
Walton，
Matsumoto，
＆Miyakawa （2013）の総 説 論 文 「lrnmature Dentate Gyrus：
An Endophenetype ofNeuropsychiatric Disorders」 （Creative
Commons attribution 3
．
unported license）を翻 訳 し，
改変 した もの である。 2
．
「未成熟歯状
回」の発見
精 神 疾 患の 病 因・
病 態 を解 明し，
適 切 な 治 療 法 を開 発 するた めには，
実験動 物を用い た基 礎 的研究が不 可欠で ある。 従来か ら，
精神疾 患の研究領 域で は， 様々 な薬 物 やス ト レ スな ど をラ ッ トやマ ウス に与え，
精神疾患のモ デル動 物 を 開 発 する試みが続けられて きた。 近 年で は，
ヒ トの遺 伝 学 的 解 析か ら同 定さ れ た精 神 疾 患の関連 遺 伝 子と相 同な遺伝 子を欠損し たマ ウスや変異 型の遺 伝 子を 導 入 したマ ウスが作 製 されるよ うにな り，
それ らを利用 し て精 神 疾 患の病因・
病 態の解 明が進め ら れてい る。
そ の一
方で，
1990年代に は特定の遺伝 子を操作す ることが 可 能 な遺 伝 子工学 技 術や分 子生物 学的于法が発 展し たこ と に より， 遺 伝 子 改 変マ ウス を用いた心 理 学 的，
神 経 科 学 的 研 究が盛ん に行わ れ る よ う に なっ た。
我々 の研 究 室 で は，
様々 な遺 伝了改変マ ウスを対 象に，
何ら かの仮説 に基づい て特 定の行 動 表 現 型に つ い て解 析 す る だ けで は な く 「網 羅 的 行 動テス トバ ッテ リー
」2を用いて様々 な種 類の行動 表現型を解 析し，
脳で発現 す る遺 伝子の機 能を 明ら か に して き た。 さ ら に，
遺伝子と行動・
精神疾患の 関 係 を明 らか にする た め に，
行 動 異 常を示し た遺 伝 子 改 変マ ウス の脳につ い て分 了・
細 胞・
回路レペ ル で の多 様 な研究を行っ て き た。 これ まで に数 多くのマ ウス系統の ］ 遺伝的に規定さ れ る要因の大きい生物学 的特徴を指 し，
遺 伝 子と表 現 型の問に位 置づ けられる。
統 合 失 調症の 中間表現型として， 作業 記憶やプレパル ス 抑 制などの障 害が知ら れてい る。
2 感 覚・
知 覚，
運 動，
情 動，
睡 眠・
リ ズム，
注 意，
学 習・
記 憶， 社 会 的 行 動などの行 動 を測 定 する た め の 代 表 的な テス ト を組み合わ せ た も の （脳 科 学 事 典 「遺 伝子改 変マ ウス の 行 動テス トバ ッ テ リー
」 （http
：〃bsd．
neuroinf．
jp
！wiki1 遺 伝 子 改 変マ ウス の行 動 テス トバ ッテリー
）参照）。NII-Electronic Library Service
昌 子
・
萩 原・
高 雄・
WALTON・
松 本・
宮 川：精 神 疾 患の中 間 表 現 型として の未 成 熟 歯 状回 103BodyweighI Recml tempera加re
GrLP Streng【h
Anxiety
−
tikebehaviQrLoc。m。tOT activity
SeCial inveraction（訊ovel cage） SOCLal interaction〔home cage） Mαorcoordma に10n Gait Pain s¢nsitivi 【y Prepulse inhlbition Latent inhibitien DepreSSLon
−
hk已behavior Working皿emery Reference nlemory 口Increased 園Decreased ■ n，
s，
Figure 1
．
Behavioral phenotypes in 163 strains of genetically engineered mice．
Each column represents a mutant mousestrainand each row represents a behaVior categery
．
The white and dark grey⊂olors indicate a higher or lower level ofbehav−
ior compared to wild
−
type control mice，
respectively．
Adapted
丘omTakao
et a1．
（2007）．
行 動 を網 羅 的に解析し た結果
，
驚くぺ きこ とに，
遺伝 子を改 変したマ ウス系 統のほと ん どで その行 動 表 現 型に異 常が あ ることが わか り， 脳で発 現し てい る遺 伝子の大 半
が
，
行動の レベ ル に おいて も何ら かの機 能 的 役 割を果たして い る こ と が示 唆さ れ た （Figure l） （Takao
，
Yamasaki，
＆
Miyakawa
， 2007）。
その中に は，
統 合 失 調 症 や双 極 性 障 害などの精 神 疾 患 患 者に見ら れ る行 動に類 似し た表 現 型 を 示 すマ ウス系 統が多 数 見 出さ れてお り，
その代表的な 例が α一
CaMKII HKO マ ウス で ある。
Ca2＋ 1カル モ ジュ リン依 存 性タンパ ク質 リン酸 化 酵 素 II（CaMKII ）は，
統合 失調 症の病 態に関与すると考え ら れ てい るグル タ ミン酸 受 容 体の一
種で あるN一
メ チルー
D一
アスパ ラ ギン酸 （NMDA ）受 容 体の活 性 化と と もに活 性 上 昇す ることが知 られ てい る主 要な分子 である。
この分 子に は 4つ のサブユ ニ ッ ト （cr、
β，
7，
δ）が あり，
α！β一
CaMKII
は大 脳 皮 質 や 海 馬 を は じめとする中 枢 神 経 系に 多く発 現 し，
長期 増 強や長 期 抑 圧などの神 経 可 塑 性 をは じめ，
学 習・
記憶 機 能な ど に き わ め て重 要な役割を担っ て い ると考 え られて い る （Winder ＆ Sweatt，
2001）。 こ の う ちα一
CaMKII 遺 伝子 をヘ テロで欠 損し た （heterozygous
knockout；HKO ）マ ウス は，
同居 し てい る仲 間を殺 し て し まうほ ど激 しい攻 撃 行 動を示 すほか，
新 奇環境であ る オー
ブン フ ィー
ル ド装 置 内で の 自 発 活 動量 が非 常に多 く，
8方 向 放 射 状 迷 路やT
字 型 迷 路 課 題 を 用いた作 業 記 憶 課題の成 績 が 顕著に低下 して い る とい う特 徴を 示 す（Shoji
，
Hagihara，
Takao，
Hattori，
＆ Miyakawa，
2e12；Yamasakiet al
、
，
2008）。
さ らに，
α一
CaMKII HKO マ ウス は，
統 制 群のマ ウス と比べ ると ホ
ー
ム ケー
ジ内で の活 動 量に 10〜
20 日ほ どの緩徐な周期 性の あ る増減が見ら れ， そ れ は「気 分の波」 を反映する か の ような行動パ タ
ー
ン で あった （Figure 2a）
。
こ の ように，
α一
CaMKII
HKO
マ ウス の行 動の特性は
，
統合 失調症や双極性 障害の患 者に見 られ る症 状と似て いた。
α一
CaMKII HKO マ ウス の行動表現 型は，
どの ような脳 の異 常に基づいて い るの で あろ うか。
気 分の調 節や作 業 記 憶に は海 馬が深く関 与してい るこ と が知 られてい るこ と か ら，
α一
CaMKII HI（0 マ ウス の海 馬に おいて遺 伝子発 現の変 化を網 羅 的に捉えるた め，
DNA マ イクロ ァ レイ に よる解 析 を 行っ た。 α一
CaMKII
HKO マ ウス の海 馬で は，
統 制 群のマ ウス と比べ て，
2，
000個 以 上 もの遺 伝 子 で発 現変化に有意な変化があるこ とが確認さ れ た。 その う ち発 現 量が顕 著に増 加 してい た遺 伝 子の 中に ドー
パ ミ ンDIA 受 容 体 遺 伝子が あっ た た め，
この ドー
パ ミン D1 様受容体に対するリガン ド結 合能を調べ た ところ，
海馬 の中で も歯 状 回と い う部 位で選 択 的で顕著な結 合 能の上 昇が観 察さ れ た。 さ らに，
海 馬で発 現 変 化が見られた上 位30個の遺 伝 子の脳 内の発 現 部 位を調べ たと ころ，
面 白い こ と に6個の遺 伝子 が 海 馬歯 状回で選択 的に発現 す る遺伝 子で あっ た （Figure 2b）（Lein et al．
，
2007 参照）。 これらの結 果は，
α一
CaMKII HKO マ ウス の海 馬，
特に歯 状回に おい て何らかの異常が存在す る可能性を予想さ せ るもの であっ た。 歯状回 は，
成 体 神 経 新 生 （大 人に なっ た後で も神 経 細 胞が新し く生ま れ る現 象 ）が生じ る領 域と し て知 られ．
脳の中で も過 去十 数年にわ たっ て 精 力的に研究が行わ れて き た場所で あ る。 歯状 回には 神 経幹細 胞 が 存 在 し，
神 経 幹 細 胞は神 経 前 駆 細 胞を経て未 成 熟な神 経 細 胞か ら 成 熟 した神 経 細 胞へ と分 化する。
新 生し た神 経 細 胞は数 週 間か ら数ヶ月の期 間を経て成 熟し，
こ の間に海 馬 内の 既 存の神 経 回路に組み込ま れ，
生理的な機 能を持っ よ う になる と考え ら れて い る。
BrdU染色コ
を行っ たと ころ，
3BrdU は細胞が増 殖す る際に起 こるDNA の合 成 期に チ ミジン の代わ りに細胞に取 り込 ま れ る物質で，
BrdU を取 り込ん で標 識 され た細 胞は増 殖 中の細 胞 であっ た こ とを示し細 胞が新 たに生 まれ たこ とを 示 唆す る。
N工 工一
Eleotronio Library104 基 礎 心 理 学 研 究 第32巻 第1号 a
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ild−
tyPL・
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・
CaMKIIHKOFigure 2
．
Home−
cage activity and iDGphenetype
in a−
CaMKII HKO mice．
（a）Temporalpattem
of locomotor activityof wild
−
type and α一
CaMKII HKO mice ill their home cage．
（b）Relative expression levels of the downregulated genesselectively expressed in the DG inα
一
CaMKII HKO mice （datafrom
Allen Brain Atlas，
http：〃mouse．
brail1−
maP．
org），
（c）Incr
−
CaMKII HKO mice，
expressions of calretillin amd PSA−
NCAM （immature−
neuron markers ）markedly increased，
andexpression ofcalbindin （a mature neuron mark εr）decreased
．
（d）Exprεssion ofArc−
dVenus in the DG ef cr−
CaMKII HKOmice after the working nlemory task was complete1
γ abolished
．
Adapted 丘01n Yamasaki et al．
（2008）and Matsuo et al．
（2009）
．
α一
CaMKII
HKO マ ウス の歯 状回で は，
野 生型マ ウス に比 べ て，
こ の成 体 神 経新 生が 増 加 して い るこ とが わか っ た。
さらに，
α一
CaMKII HKO マ ウス の 歯状 回の神 経 細 胞の分 化の程 度 を調べ たとこ ろ，
成 熟 神 経 細 胞の分’
r
一
レ ベ ル で のマー
カー
（指 標 ）で あ るカル ビン ジン の．
発現は低 トし （Fi8ure 2c）， 未 成 熟．
神 経 細 胞の分子マー
カー
で あ る カル レチニ ン お よ びPSA−
NCAM の発 現が増 加して い た。
つ まり，
こ のマ ウス の歯 状 回の神 経 細 胞は，
分 子レベル で 未成 熟 な細 胞の特 徴 を 持っ てい た。 次にα一
CaMKII HKO マ ウスの歯 状回の神 経 細 胞をゴル ジ染 色 法に より形 態レ ベル で解析し た結果．
樹状突起の分枝が少なく，
全 長が 短い こ と が確認さ れ，
形 態 学 的に末 成 熟で ある こ と が わ か っ た。
続いて電 気 生 理 学 的レ ベ ルで解 析し た とこ ろ．
このマ ウ．
スの粛 状回 の神 経 細 胞は，
入 力 抵 抗が高く．
脱 分 極 時の スパ イ ク 発火 頻 度が少ない な ど，
通常の未 成 熟 な神経細胞が示す特徴を有してい るこ と が わか っ た． ま た，
こ のマ ウスで は，
歯 状 回か らCA3 領 域へ の神 経連 絡である苔 状 線 維 CA3 シ ナ プスで は，
シ ナプス促 通と 呼 ば れ る 可 塑 性 が 顕 著に低 ドして お り，
こ の点で も 幼 若 期の マウスの もの と同 様な特 徴が見 出さ れ た。 こ の よ う に，
α一
CaMKII HKO マ ウス の歯 状回で は神 経 細 胞が過 剰 に産 生さ れ ると ともに，
神 経 細 胞のほとんどが 分子，
形 態， 電 気 生理学 的レベ ル で未 成熟な特 徴を 示 していた。 α一
CaMKII HKO マ ウスの 歯状回の神 経 細 胞で は，
どの よ う な活 動が 生 じてい る の であろうか。 これを調べ るた め，
活 動が 生 じ た 神 経 細 胞が 蛍 光 を 発 するよ う なα一
CaMKII HKO マ ウス を作 製し た．
この マ ウスは，
神経 活 動依 存 的に発 現す る最 初 期 遺 伝 子Arcの プロモー
ター
制 御 下で分 解 促 進 型 蛍 光 蛋 白 質dVenusを 発 現 す る ト ラン ス ジェ ニ ッ クマ ウス（Eguchi＆ Yamaguchi
，
2009）とα
一
CaMKII HKO マ ウス とを交 配す るこ と に よっ て 得 ら れ た。
こ の交配に よ り生ま れ たマ ウス に作 業 記憶 課題 を経 験させ たと ころ，
統 制 群のマ ウス で は，
作 業 記 憶 課 題 経 験 後に歯 状 ［bl］の神 経 細 胞の 多 くで dVcnusの発 現が観 察NII-Electronic Library Service 昌子
・
萩 原・
高 雄・
WALTON・
松 本・
宮川：精 神 疾 患の 中間表 現 型と して の未 成 熟 歯 状回 105 さ れ，
神 経 活動が増加して い る こ とが示さ れ た。一
方，
α一
CaMKII HKO マ ウス の 歯状回の神 経 細 胞で は， 経 験 依 存 的なdVenus
の発現が ほぼ完全に消失し （Figure 2d ），
神 経 細 胞が正常に機 能してい ない可 能 性が高い こ と が示 唆 された （Matsuo et aL，
2009）。
こ のようにα一
CaMKII を 欠 損 し たマ ウス は，
統 合 失 調 症や双極性 障害な どの精神疾 患様の行動異常の パ ター
ン を 示 し，
かつ歯 状 回で は神 経 細 胞のほとん ど が未 成 熟 な 状 態の ま まで留まっ て い るこ と が示唆さ れ た。
我々 は，
こ の ように歯状回の神 経 細胞が未 成 熟な状 態の ま ま留 まっ て い る状態を 「未成熟歯 状回 」 と命名し，
統 合失調 症や 双極 性 障 害の中 間 表 現 型の 1つ で は ないか と考 え た。3．
未 成 熟 歯 状 回 を もつ複 数の遺 伝 子 改 変マ ウス の同 定 未成熟 歯 状回とい う現象は，
ec−
CaMKII HKO マ ウス に だ け認められ る特 殊 な現 象 なの で あろうか，
それとも他 の マ ウス 系 統で も観 察され 得 る現 象 なのであろうか。
我々 は，
これ まで に得ら れ た多数の遺 伝子改 変マ ウスの 網 羅 的 行 動 解 析 デー
タ4 （Takao et al．
，
2007）か ら，
α一
CaMKII HKO マ ウス と同 様の行 動 表 現 型を示し たマ ウス 系 統を探 索 した結 果， Schnurri−
2 と呼 ばれ る転 写 因 子を 欠 損し たマ ウス （Shn−
2 KO マ ウス）が α・
CaMKII HKO マ ウス と同 様の行 動パ ター
ン を示 すこ とを確 認 し た。 Shn−
2 KO マ ウス は， 自 発 活 動 量の顕 著 な 増 加 や 作 業 記 憶の障害を示す ほ か （Figure 3），
社 会 的 行 動やプレパ ル ス 抑 制 の 低 下 な どの様 々 な行 動 異 常を示 して い た （Takao et al、
，
2013）。 そこ で，
Shn−
2 KO マ ウス の海 馬で の 遺 伝子発 現レ ベ ル をDNA マ イ クロアレ イに よっ て解 析 し，
α一
CaMKII HKO マ ウス と の比較を行っ た結 果， Shn−
2KO マ ウス の海馬で の遺 伝子群は
，
α一
CaMKII HKO マウス と顕 著に類 似し た発 現パ タ
ー
ンを示 し て い た。 驚 く べ き こ と に，
両 系 統で共 通し て発 現 量が有 意に変 化し て い る遺 伝 子は 100個 以上 も あ り，
しか も，
そ れ らの発 現 変 化 量の程 度 までもが両 系 統 間で酷 似 してい るこ とがわ か っ た （Figure 4）。
さらに，
Shn−
2 KQ マ ウス の歯 状回で は，
α一
CaMKII HKO マ ウス と同様に， 成 熟 神 経 細 胞の マー
カー
で ある カル ビンジン の発現量が顕著に低 下し て いた ほか，
Shn−
2 KO マ ウスの歯 状回の神 経細 胞は，
発 火 閾 値や発 火 潜 時が小さく，
脱 分 極 時のス パ イク発 火 頻 4 系 統 情 報 や 行 動 デー
タ はすべ て 「Mouse Phenotアpe Database」 に登 録 さ れ，
学 術 論 文と し て公 表 し た デー
タ につ い て は ウェ ブサ イ ト（http
：〃www．
mouse−
phenQtype．
orgf）にて公 開 して いる。 5 7 6 5 4り
う
0【
β＝
00σ
軅
曽 暇 』 aり
石 』 U 巨ロ
置 髭 選一
⇔EighI
−
arm ra〔1ial maze testb 25 @0@ WiLd
一
卯e（
n＝匸 j〔n＝ ）
ユ
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B 羅 3 @ 9 12BlockS 2trialsT −
ze test 〔force 己al重ernst
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c
OWLId’1y
（
）n16
dl 戯 @ 4 6 8 s¢55jons 69
12Btoc of2trials
T−maze
test
〔
Lefl −righ重
discrination
重
a）Reveale
〔 u16 ） D〔nij246 呂10
Zl4 Se3s 匹onsFigure 3． Wbrking memory de 且cits
i
@Shn
−2 KO mice． （a）Different arm choice in first 8tries
and（b）re− visiting error in the spatial workimemory task
of
the8
−arm radial maze ， （¢ ）Corre
responses （％）in
the
T−maze forced−
alternation
ta．（d）Correct re− sponses（％）in the T−maze left −rig
discrimination task ． Asterisks indicate stati＄tica
significances
（p＜ 0．05），Adapted frQm］］
ao
et
al
， （2013
）， 度 が少な いな ど 未 成 熟神経 細 胞に 認め
られ
る特徴 があ ることも 見出 され た。αCaMKII
HKO
マ ウ スの 場合
と 同 様に，精
神疾患様 行 動異 常パ ターンを示 すShn −2
KO
マウスの 馬歯状回では， ほとんどの 神 経細 胞が 成熟 な状態
に あ る こ とが明 ら か になったe そ 他 にも，精神疾患 様 の 行 動異 常を 示し，か つ未成 熟 状 回 を持
つ遺伝子改変
マ ウ ス系統が 次々に見つかっ て いる。
ナプトソー
ム 関 連タンパク 質25kDa
（SNAP −25 ）
， シナプス 膜に 存在す るt
−SNARE
タ ン パク質 で シナ プス前 部からの神経伝達物質の細胞
外
放出に関与 し ， 統合失調症（LeWis ・et・a
D
，2003
；Young
et
al．，1998 ）や
注意欠陥多動性障害（ HD）
（
Barr et aL ，2000；Ch。i etal ．．2007 ），てん
かん（Kataeka e@al．，2006 ；Zhang
，
Vilaythong ，Yosho
C
＆Noebels
，2004
） な どの 精神・
神経疾 患との 関 が示 唆 され てい る 分子 で ある。こ のSNAP
− 2ｪ
リン酸 化 されない よ うに1
アミ ノ酸置換が行 われ た ノッ ク イン
（ SP
−25
Knock
−in
（KI ） ）マウ
スに お い て ，活 動 量 の 亢 進や作 業記 憶 課題 の成績低 下 が 認 られ，かつ歯状回 の神経
細
胞が未成熟な
態にあ るこ とが
確認 された （Ohiraet
al ．，
2013
） カルシニューリン（calcineurin
，C
jは ，脳
の 細胞 内 シ グナル伝達 に 関与 す るタンパク 質 脱リン 酸lO6 基 礎心 理学研究 第32巻 第1号 5
4
3
へ
乙
1
0
（
ω
切戸
雨 ‘ り層
［
G 』〕
OU一
∈ O 冨 工 ＝ 呂 Σ呵
∪ 16 a ；1・
O．
S］O｛P・
：O．
−O曲1
．
3
旨1
．
じ も，
臨 嶺．
i・・
’
臣・
・
yl
” 8・
0 1 2 3 4 5 6 Shn・
2 KO mi匸
ビ
〔Foldじ
h齟
呂¢
， b へ，
．
，
1。
N 卜［
1】
I LO⊂．
547362 Spera13 NtG］／
19］OSO］ 巳亅Dじ
5dFhm7 〔
．
cndl Wnk4 AI ］OOVOK工MRik c 丁dn2 D；
P NpnL 〔1alb1
匚apn．
1146 〔伽04］−
atM腸
nvks］ヨ PcdhlI ［rpan19 R＞．
rI D幽
3 』 5 0 1白
L
4，
bKO n O．
5 1 11 n．
5 ［丶ttr111aLLxじd CNpre∬tttlL Norm
己
II∠
edじ
丶
prじ
sskpnHgure 4
．
Maturation abnormalities in DG neurons ef Shn−
2 KO mice．
（a）The hippocampal transcriptome pattern of Shn−
2KO mice is similar to that of cr
−
CaMKII HKO miGe，
which also demonstrated maturation abnormalities in the DG，
Genesshowing
differential
expressionbetween
genot｝rpes atp
く0．
005 inboth
experimcnts were plotted．
（b
）Normalized gene ex−
pression of
djfferentjally
expressed genes in Shn−
2 KO and α一
CaMKII HKO mice，
The top lO genes are ind正cated in thegraphs
．
（c）Expression of the mature ］コeuronal marker calbindin wasdecreased
，
and the expression of the imlnature neuro−
na1 marker calretinin “was markedly increased in the DG of Shn
−
2 KO mice，
Adaptedfrom
Takao et al，
（2013）．
つ で あ る。 こ の CN を前脳特異的に欠損さ せ たマ ウス （CN KO マ ウス）は
，
作 業記憶の 低 ドを は じ めとす る 様々 な統 合 失 調 症 様の行 動 異 常を示す （Miyakawa et al．
、
2003；Zeng et aL，
2001）。
このCN KO マ ウスで も，
歯状ltil
神 経 細 胞が未成熟な状 態で あ るこ とが 示唆さ れて い る （Hagihara et aL，
2011a）。 これ まで の研究か ら，
歯状回にお け る数種の遺伝 子の 発 現 量を リアル タ イ ムPCR 法に よ り測定しその発 現ハ ター
ンを 調べ る こ と に よっ て，
歯状回が未 成 熟 歯 状回 で あ る か どう か を評 価す る簡便な方法が確 立さ れてい る（Figure 5） （Hagihara
．
Toyama，
Yamasaki，
＆ Miyakawa，
2009）
。
こ の方 法で は，
歯 状「・1
に お け る ドー
パ ミン受 容 体DIA （Drdla ）遺 伝子の発 現上界と1・
リブ トファ ン2，
3一
ジ オ キシゲ ナー
ゼ （Tdo2 ）お よ び デス モプ ラ キン （Dsp） 遺 伝 亅孔の 発 現低 トを未 成 熟 歯状回 のマー
カー
と して 用い る （Yamasaki et al．
，
2008；Ha帥 ara et aL，
2009）。
現 在 まで に これ らの遺 伝 子マー
カー
を利 用 した解 析によ り，
自発 活 動 量の亢 進 や 作 業 記 憶の障 害な どを示した マウ ス系 統 の う ちの お よ そ半 数の系統で歯状回が未成熟で あ るこ と が示唆さ れ て お り，
未成熟 歯状回が精神疾患 様行動異常 を 示 すマ ウス の中で広 く認め ら れる表 現型で ある こ と が 3 21 宅 ｝
u
。
三 峰 石 匡矼
、
CaMKI ［HKOmice
o
ノ
ゴ
Of“♂
85
4
2 q っ
尸
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蕚 三 3一
0 卜11uoxctiT
匸C−
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ボ
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2KOmiu じ 0
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4 3 2 1［
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【
門
蓊」
三 薯 匡 0P［k，ca Φine
−
1「じaLed mlee＊ ＊
ど
詞
・s避
Figure 5
．
Identification of the immature dentate gyrus（iDG）phenot｝pe using real
−
time PCR，
iDG is charac−
terized by upregulation of dopamine receptor Dla
（Drdla）and downregulation of both desmoplakin
（Dsp ）and tryptc）phan 2
，
3−
di（＞xygenase （TdQ2）in thehippocampu5
，
Asterisks indicate statistical significanc．
es （＊ ＊
ρく0
．
Ol）．
Adapted from Yamag．
aki et a］，
（2008），
Takao et al
，
（2013），
Kobayashi e【a1、
（2010），
and ShinNII-Electronic Library Service 昌子
・
萩 原・
高雄・
WALTON・
松 本・
宮 川：精 神 疾 患の中 間 表 現 型と して の未成熟歯 状回 107 わ か りつ つ ある。
4． 薬物投与
に よ る歯状
回神 経 細 胞の 「脱 成 熟」 未 成 熟 歯 状 回とい う現象は，
遺伝子改変マ ウス の解析 か ら初め て見 出さ れ たもの であるが，
類 似 した現象が野 生 型マ ウスに薬 物を投与す る こ と に よっ て誘 導 可 能であ るこ ともわ かっ て きた。
K。bayashi et al．
（2010）は，
抗 う つ薬と して最も広く使 用さ れ てい る選 択 的セ ロ トニ ン再 取 込み阻害薬 （SSRI）の 1っで あ るフル オ キ セ チン を成 体マ ウス に慢 性 投 与 する と，
歯 状 回の神 経 細 胞が擬似 的 に未 成熟な状 態に戻っ て し ま うこ とを発 見 した。 フルオ キセ チンを慢性 投 与し たマ ウスの歯 状回で は，
成 熟 神 経 細 胞のマー
カー
である カ ル ビンジン の 発 現が減少し， 未 成 熟 神 経 細 胞の マー
カー
で ある カル レチニ ンの発現が増 加してい た （Kobayashi etal．
，
2010； Ohira ＆ Miyakawa，
201 1）。ま た
，
未 成熟 歯 状回の 遺 伝子マー
カー
で あるDrdlamRNA 発 現は増 加 し
，
Tdo2やDspの mRNA 発 現は低 下 してい た。 電気生理学 的に も歯状回の神 経 細 胞は，
フルオ キセ チンの慢性投与によっ て未成熟な神 経 細 胞の特 徴
で あ る高い興 奮 性を示し， 苔 状 線 維の シナ プス促通 が幼
若な神経細 胞に見ら れ るレベ ル まで低 下 する ことが確 認
され た。 こ の よ う な分子的
・
電 気 生 理 学 的 特 徴は，
α一
CaMKII
HKO
マ ウス，
Shn−
2 KO マ ウスお よ びSNAP−
25 KI マ ウス の場 合と酷 似 してい た （Table 1） 。 こ の よ う に，
成熟 神 経 細胞が擬 似 的な未 成 熟 状 態へ と逆 戻 りする現象 を 「脱 成熟 （dematuration）」 と呼ん でい る （Kobayashi
et al．
，
2010）。
なお，
他のSSRIで ある パ ロ キセ チンの投 与に よっ て も歯状回神経 細 胞が脱 成 熟 する こ とが確 認さ れて い る。
パ ロキセ チンを慢 「生投与す る と，
フル オ キセ チン の場合と同 様に， 海 馬で の カ ル ビ ンジンお よ びDspの 遺 伝 子発現は低 下し （Smaber
et aL，
2008），
苔 状線 維一
CA3 間の シ ナプス促通は抑 制さ れ る （Kobayashi et al．
，
2010）。 これ らの知 見は，
セ ロ トニ ン神経 系が歯 状回神 経 細 胞の 成 熟 変 化に関 与 して い る こ とを示唆す る が， そ の詳 細な メ カニ ズ ム につ いて は未だ不 明である。 な お，
Kobayashi らの研究で 「脱 成熟」現 象が誘 導 されたと きの投薬量は，
野 生 型マ ウス （Dulawa
，
Holick，
Gundersen，
＆ Hen，
2004）や うつ 病モ デル マ ウス （Alenso et al
．
，
2003； DaVid et al．
，
20eg）に おい て抗うつ効 果が確 認さ れた際の投 薬 量より も多か っ た。 比 較 的 高 用量の フル オ キセ チンの投 与に よっ て活 動 量が 大 き く変 動 する よ う に な る （Kebayashi，
Ikeda，
＆ Suzuki，
2011）こと か ら，
フ ルオ キセチンの慢 性 投 与に よっ て誘導さ れ た 「脱 成 熟」現 象とその行 動の変 化は，
臨 床で観察さ れて い る抗うつ 薬 誘 発 性の躁 状 態 を 反映し た現 象で ある可 能 性が考え られ る。 歯状回で の 「脱 成熟」現象は， けいれん発 作に よっ て 誘 導さ れ るこ とも見出さ れ てい る。 て ん か ん は，
脳の神 経 細 胞が反 復 的かつ過 剰に活 動し た結 果，
けいれ ん や意 識障 害などの症 状が現れ る疾 患で あるが，
て ん かん患 者 の中には幻覚や気 分の不 安 定 化，
躁 状 態などの精 神 症 状 を 呈 する場 合があるこ とが知 られて い る。 近年，
遺 伝学 的 研 究に より，
染 色 体15q13．
3の微 小 欠 失がて んか ん や 精 神 遅 滞，
統合失調症の発症 リスク を高め ることが明ら か にされ （Sharp
et al．
，
2008），
て ん か ん と統 合 失調 症に は共 通の遺 伝 的 基 盤が あると推 察されて いる。 非 選択的 ム ス カ リン受容体作動 薬で あ るピロカル ピン は，
投 与す ると てん か ん様の けいれ ん発 作を誘 発す るこ と か らて ん か ん モデル動 物を作 製するた めに用い られてい る薬 物で あ る。
この ピロ カル ピン を投 与 した ラッ トの海馬で は カ ル ビ ンジン の遺伝子発 現およびタンパ ク発 現が低 下 す るとい う報 告がある （Carter
，
Harrisen，
Falenski，
Blair，
＆De−
Lorenzo
，
2008）。
我 々は これ らの知 見 を もと に，
ピロ カ ル ピン誘発 性 けいれ ん発 作を 示 すマ ウス の 歯状回の神 経 細 胞が未 成 熟 な状 態にあると の仮説を立て詳 細に検 討し た。
こ の結 果，
ピロ カル ピン誘 発性の て ん か ん発 作を示 したマ ウス の 歯状回神経細 胞で は， 遺 伝 子・
タ ン パ ク発 現レベ ル か ら 電気生理学 的レ ベ ル に至るまで α一
CaMKII HKO マ ウ ス と類 似し た 未 成 熟 歯 状 回様の特 微を持つ こ とが明らかに なっ た （Shin et al．
，
2013）。 ま た，
ピロ カル ピン投 与マ ウス は、
自発 活 動 量の亢 進 や作 業記憶の障害 を 示 すこ とが確認さ れ，
行動レ ベ ル の異 常につ い て も未 成 熟 歯 状 回 を 持つ マ ウス と似て い るこ と が わか っ た （Shin et aL，
2Dl3）。
けいれ ん発作を示し た ピロカル ピン投 与マ ウス の歯 状 回神 経 細 胞が未成 熟な状態に ある と い う知 見は，
未 成 熟 歯 状回が けい れ ん発 作に伴 う神 経 細 胞の過剰な興 奮に よっ て誘 導さ れ た可 能 性が あるこ とを示して い る。 ピロ カル ピン の投 与 に よっ て けいれん発 作を示 し たマ ウス に おい て，
脱 成熟が生じてい た条 件を調べ た と ころ，
けい れん発 作が 1回 生じ た だ け で は十 分で は なく，
そ の後に 自発 的 再 発 性発 作が起こ る必 要があるこ とが わ か っ た （Shin et al．
，
2013）。 ま た，
SNAP−
25 KIマ ウス は， 生 後21〜
24日以 降に 自 発 性けい れ ん発 作を起 こすこと が報 告さ れてい た が （Kataoka et al．
，
2011），
こ の発 作は生後16日 か ら抗けい れん薬で あ るバ ル プロ酸 を 投 与 する こ と に よっ て抑 制す る こ とが 可能で あ る （Otsuka et aL，
2011）。
SNAP−
25 KIマ ウス に生 後16日 目か らバ ル プロ酸を投 与 し，
自発 性けいれん発 作を抑 制 した と ころ，
成長 後の歯 状 回の神経 細胞で はカル ビンジ ン と，
カル レチニ ン の発 現が 正常化 すると とも に，
作 業 記 憶の障 害が改 善さ れる N工 工一
Eleotronio Library108 基礎心理学研究 第 32 巻 第1号
Table 1
，
Behavioral
，
electrophysiological and rnolecular phenotypes in mice with iDGPhenetype a
−C
”MKIIShn
−
2 KO SNAP．
25．KI CNKO FI・・x・ti・ ・ Pi1・…pi
・・HKO t「eatment t「eatment
BehaVior LOCOmetOr aCtiVity
W ・rking mem ・ry Social interaction PPI ↑ ↓
Mutants
kill
cagemates ↑ 1 Ψ ー Ψ ↓ 夲 IIΨ
↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑↓＊L ＊ 个 1 ↓ 1 ΨEle¢trophysiology ルfo∬T／ibre
−
CA3synapseBasal transmission
Frequen匸y facilitation Granule匚ell soma
Passive Input resistance
Active Excitability Spike number 小 1 ↓ ↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑ 个 II Ψ ↓ ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ Molecule
Markers
qブimmature granule‘跳Dopamine Dl receptor （Drdla）
Calretinin
Markers ・」伽 ure granule cells
Tryptophan 2
，
3−
dioxygenase（Tdo2）
Desmoplaldn （Dsp）
Calbindin GluRlImmediate
ear！
y
gene induct加 c−
Fos or Arc−
dVenusInflammationイelated mole ‘ules
Glial丘brillary acidic protein
（
GFAP
） Complement components MHC genes Adult neurogenesis BrdU incorporation ↑ ↓ ↓ 1 堂 1 Ψ ↓ ↑ ↑ ↓ 1 Ψ ↓ 1 Ψ ↓ ↑ ↑ 个1 ↑ ↑ ↓ ↓ 1 Ψ ↓ ↑ ↑ ↑ ↓ 2 ＊ ↑ 个 1 ↓ ↓ 1 Ψ ↓ ↑＊z ↑＊2 ↑＊1 ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑＊4 ↑＊5 ↑＊5 ↑＊4・
6 ＊ K・b
・y・・hi・t・1，
（2011）・ ＊2，
Si
旺・ber
et・1．
（2008）・ ＊3，
・D・t・u・et・L （2005）、 ＊ H・gih
… et・L（2005）、 ＊5，
・Ok、m 。t。 ，t、L （2010）、 ＊6・
Ch・ ・t・1・
（2004）．
↑，
lncrea・ed ・・up ・eg・1
・t・d
・↓，
d… ea・ed ・ ・d・w・ ・eg・1・t・d
、一
，
… ig・i丘・ant・differen
。e，
こ とが わか っ た （Ohira et al
．
，
2013）。 これ らの知 見は，
歯 状回神 経 細 胞の脱 成 熟を誘 導 する要 因の 1つ と し て，
神経 細胞の断続 的 な過 剰 興 奮が あ り．
そ の結 果と して精 神 疾 患 様の行 動 異 常が生じ ること を 示唆して い る。
未 成 熟 歯 状回 を持つ マ ウス の 歯状 回の神 経 細 胞に は興 奮 しやすい 性 質が あ る。 例え ば，
α一
CaMKII HKO，
Shn−
2 KO，
フル オ キセチン慢 性 投 与マ ウスの歯 状 回の神経細胞 で は，
活 動 電 位 を 誘 発 する た め に必要な閾値電 流が低 く，
神 経が興 奮 しや すい。 ま た，
Shn−
2 KO マ ウス の海 馬で は，
GABA 抑制 性 神 経 細 胞に発 現 するパ ル バ ル ブミ ン （parvalbumin；PV ）やGAD67 の発現が減 少して い る が （Takae et al．
，
2013），
こ の知 見は抑 制 性 神 経 系の機 能 低 下に よっ て神経細 胞が興 奮 しや す くなっ てい るこ とを 示唆し てい る。
ま た最近，
精 神 疾 患の脆 弱 性 遺 伝 子の有 力な候 補の一
っで あると考 え られ てい るDiscl遺伝子を 歯 状 回の新 生 神 経 細 胞のみで ノ ックダ ウンして そ の機 能 を抑 制す る と，
神経の興奮 性が．
トが り情 動・
認 知 機 能が 障 害さ れ ること が報告さ れ た （Zhou et al．
，
2013）。
SNAP−
25K 匸マ ウス に おい てバ ル プロ酸の投 与で各種異常が 正 常 化 される こ と （Ohira et aL，
2013）も合わせ て考 慮 する と，
これ らの知 見は，
歯状回神 経 細 胞の過 剰 興 奮に よっ て神経 細胞が未 成 熟 な状 態にな り，
精神疾患 様の行 動 異 常が生 じてい る可 能 性が あ るこ とを示して い る。
5．
未 成 熟 歯 状 回と精神疾患
精 神 疾 患 様 行 動 異 常を示すマ ウス の歯 状回の神 経 細 胞NII-Electronic Library Service 昌子
・
萩原・
高雄・
WALTON・
松本・
宮川；精神 疾 患の中 間 表 現 型としての未 成 熟 歯 状 回 lQ9 が未 成熟な状 態に あ る とい う知 見か ら， 精 神 疾 患 患 者の 歯 状回で も同 様の現象が起きて い る こ とが予 想さ れ た。
Yamasaki et al．
（2008）は ， 精 神 疾 患 （統 合 失 調 症，
統 合 失 調 感 情 障害，
双極性 障害）患者 21例を含む166例の死 後 脳か ら得 ら れた海 馬の遺 伝 子 発 現 デー
タ を用い て，
α一
CaMKII HKO マ ウス の海 馬で変 動が見 られ た10個の遺 伝 子 （ADCY8
，
CCNDI，
LOCI51835・
LOC2S4018，
NTNGI，
PDYN ，
PIP3−
E，
PNCK，
SPATA13．
TDO2 ） を対 象に ク ラスタ
