心不全における酸化ストレスの関与：基礎的ならびに臨床的検討 ―岡山大学医学賞（結城賞）を受賞して―

心不全 にお ける酸化 ス トレス の関与:基 礎 的 な らび に臨床的検討

― 岡山大学医学賞(結 城 賞)を 受賞 して ―

中 村 一 文a*,草 野 研 吾a,垣 下 幹 夫a,三 浦 綾a,久 松 研 一a

西 井 伸 洋a,伴 場 主 一a,渡 邊 敦 之a,藤 尾 栄 起a

宮 地 克 維a,永 瀬 聡a,森 田 宏a,斎 藤 博 則a

江 森 哲 郎a,浅 沼 幹 人b,宮 崎 正 博c,中 村 陽 一d 松 原 広 己e,伏 見 和 郎f,豊 國 伸 哉g,大 江 透a a岡山大学大学院医歯学総合研 究科 循環器 内科 b岡山大学大学院医歯学総合研 究科 神経情報学 c岡山大学大学院医歯学総合研 究科 細胞 生物学 d松山市民病院循 環器内科 e国立病 院岡山医療 センター循環器科 f北陸先端科学技術大学 院大学 ナノマ テリアル テクノロジーセ ンター g京都大学大学 院医学研究科病態生物医学 キ ー ワ ー ド;4-Hydroxy-2-nonenal,酸 化 ス ト レ ス,心 不 全,β 遮 断 薬 要 旨 心 不 全 患 者 に お い て 血 中 の 過 酸 化 脂 質 の 上 昇 な ど が 報 告 さ れ,活 性 酸 素 に よ る 酸 化 ス ト レ ス の 関 与 が 示 唆 さ れ て い る.そ こ で,心 筋 が 実 際 に 活 性 酸 素 を 発 生 す る か ど う か を,活 性 酸 素 を 検 出 す る 蛍 光 プ ロ ー ブ を用 い て ラ ッ トの 培 養 心 筋 細 胞 に お い て 検 討 し た.心 不 全 増 悪 因 子 で あ る ア ン ジ オ テ ン シ ンIIお よ びtumor necrosis factor(TNF)-alphaを 加 え る と心 筋 細 胞 で 濃 度 依 存 性 に 活 性 酸 素 が 発 生 し た.さ ら に ヒ トの 不 全 心 筋 に お い て も 実 際 に 酸 化 ス ト レ ス の 発 生 が 増 強 し て い る か を 検 討 し た.過 酸 化 脂 質 の 代 謝 産 物 で,有 害 な ア ル デ ヒ ドで あ る4-Hydroxy-2-nonenal(HNE)に よ っ て 修 飾 さ れ た 蛋 白 質 を 免 疫 染 色 に て 調 べ た と こ ろ,拡 張 型 心 筋 症 患 者 の 心 筋 に お い て 正 常 心 機 能 者 に 比 べ5倍 以 上 増 加 し て い た.さ ら に β遮 断 薬(Carvedilol)に よ り治 療 を 行 っ た と こ ろ 心 機 能 の 改 善 と と も に,HNE修 飾 蛋 白 質 が40%低 下 し た.以 上 の 一 連 の 研 究 に よ り, 活 性 酸 素 に よ る 酸 化 ス ト レ ス の 発 生 が 不 全 心 筋 に お い て 増 強 して お り,そ の 抑 制 が 心 不 全 治 療 の タ ー ゲ ッ ト の 一 つ に な り う る こ と を 明 ら か に した. *論 文 請 求 先:〒700-8558岡 山 市 鹿 田 町2-5-1 電 話:086-235-7351 FAX: 086-235-7353 E.mail:[email protected] ● プ ロ フ イ ー ル ● 超 高 齢 化 社 会 を迎 え る に あ た って 心 不 全 患 者 は今 後 増 え て い くも の と考 え られ 、 簡 単 か つ 有 効 な治 療 法 が熱 望 され て お り ます 。 そ の ため に は心 不 全 の 発 症 ・増 悪 機 序 を ま ず検 討 しよ う と考 え 、 その 過 程 で着 目 した の が 酸化 ス トレス 研 究 で した。 岡 山 大 学 循 環 器 内科 の病 棟 医 ・大 学 院 生 及 び 大 江 透 教 授 を は じめ と しま す ス タ ッ フの 先 生 方 、細 胞 生 物 学 ・神 経 情報 学 を は じめ と した 共 同 研 究 を して 頂 い て い る先 生 方 の お か げ を もち ま して 、 い く らか世 界 的 に も注 目 して頂 ける研 究 が 出始 め ま した。 今 後 は容 易 に使 え る 普 及 型 心 不 全 治 療(抗 酸 化 ス トレス療 法 な ど)と 高 度 な技 術 ・知 識 を要 す る最 先 端 心 不 全 治療(再 生 医療 な ど)の 両 側 か ら、新 た な心 不 全 治 療 法 を 開発 し、 岡 山 発 の 産 学 協 同 研 究 な ど進 め て行 きた い と考 え て お り ます 。(岡 山 大学 医学 部 平 成5年 度 卒 業)

は じ め に 酸 素 は 好 気 的 エ ネ ル ギ ー 代 謝 に 必 要 な だ け で な く, 活 性 酸 素 と して も 白 血 球 の 殺 菌 作 用 な ど 多 く の 生 理 現 象 に 関 与 し て い る.し か し な が ら生 体 内 で の 処 理 能 力 を こ え た 過 剰 な 活 性 酸 素 ・フ リ ー ラ ジ カ ル は,酸 化 ス ト レス と し て 組 織 に 害 を 及 ぼ し,最 終 的 に 疾 患 を ひ き お こ す こ と が 近 年 知 ら れ る よ う に な っ た.心 血 管 疾 患 に お い て も 虚 血 再 灌 流 障 害,高 血 圧,動 脈 硬 化 な ど多 くの 病 態 に 関 与 し て い る. 心 不 全 に お け る 酸 化 ス ト レ ス の 増 加 心 不 全 と は 原 因 は 何 で あ れ あ ら ゆ る 心 疾 患 の 終 末 像 と し て 出 現 し,"心 ポ ン プ 機 能 の 失 調 と 末 梢 の エ ネ ル ギ ー 供 給 不 足 に よ り易 疲 労 感 や 運 動 能 力 の 低 下 を 示 す 症 候 群"で あ る.日 常 臨 床 で よ く診 る 高 血 圧 ・虚 血/ 心 筋 梗 塞 ・弁 膜 症 な ど が 原 因 の も の や,ウ イ ル ス に よ る 感 染/心 筋 炎1)・ ア ル コ ー ル 多 飲2)・ 遺 伝 子 異 常 な ど が 原 因 の も の な どが あ る.い ず れ の 病 態 に お い て も 神 経 体 液 性 因 子 の 上 昇 が 共 通 の 増 悪 因 子 と 考 え ら れ て い る(図1A)3).何 ら か の 原 因 に て 心 筋 に 過 負 荷 や 傷 害 が 加 わ っ て 心 機 能 が 低 下 す る と,交 感 神 経 系 ・レ ニ ン ー ア ン ジ オ テ ン シ ン系 ・炎 症 性 の サ イ ト カ イ ン な ど が 活 性 化 し,心 肥 大 ・ア ポ トー シ ス ・リ モ デ リ ン グ を ひ き お こ し て さ ら に 心 不 全 を 悪 化 さ せ る.サ イ トカ イ ン の 中 で はtumor necrosis factor(TNF)-α の 上 昇 な ど が 認 め ら れ る(図1B)4). こ の よ う な 心 不 全 増 悪 因 子 の 一 つ と し て,酸 化 ス ト レ ス の 増 加 も 関 与 す る の で は な い か と近 年 考 え ら れ 始 め た.ま ず 心 不 全 患 者 に お い て,酸 化 ス ト レ ス の マ ー カ ー で あ る 血 液 中 の 過 酸 化 脂 質(thiobarbituric acid reactive substances:TBARS)が 高 値 を 呈 し,心 機 能 の 悪 化 と相 関 す る こ と が 報 告 さ れ た5,6).そ こ で,酸 化 ス ト レ ス 増 加 は 血 液 中 で 亢 進 し て い る の み な ら ず, 不 全 心 筋 そ の も の で も亢 進 して い る か ど う か を み る こ と と し た. ま ず 活 性 酸 素 を 検 出 す る 蛍 光 プ ロ ー ブ を 用 い て ラ ッ トの 培 養 心 筋 細 胞(in vitro)に お い て 検 討 し た7).心 不 全 増 悪 因 子 で あ るtumor necrosis factor(TNF)-α お

よ び ア ン ジ オ テ ン シ ンIIを 加 え る と心 筋 細 胞 で 濃 度 依 存 性 に 螢 光 の 増 強 が み ら れ た.す な わ ちTNF-α お よ び ア ン ジ オ テ ン シ ンIIは 心 筋 に お い て 濃 度 依 存 性 に 活

A

B

図1  心不 全 にお け る神 経体 液性 因子 の上 昇 A: 心 不 全 と神 経 体 液 性 因子 の 関係(文 献3よ り改 変 引 用). B: 拡 張 型 心 筋症 患 者 にお け る血 中TNF-α 濃度 の上 昇.(文 献 4よ り改 変引用) 性 酸 素 を発 生 さ せ た(図2)7). In vivoに お け る 検 討 で も,マ ウ ス に ア ン ジ オ テ ン シ ンIIを オ ス モ テ ィ ッ ク ポ ン プ に て 持 続 投 与 す る と血 圧 上 昇 と 心 肥 大 を 生 じ る が,そ の 肥 大 心 で はhydroxyl radical(・OH)の 発 生 が 亢 進 して い た.ア ン ジ オ テ ン

シ ンIIタ イ プIa受 容 体 の 欠 損 し た(angiotensin II type la receptor knockout:ATlaKO)マ ウ ス で は ア ン

ジ オ テ ン シ ンIIを 投 与 し て もhydroxyl radical(・OH) の 発 生 は 亢 進 し な い(図3)8). 次 に 実 際 に ヒ トの 不 全 心 筋 に お い て も 酸 化 ス ト レ ス の 発 生 が 増 強 し て い る か 確 認 す る た め,拡 張 型 心 筋 症 患 者 の 心 筋 生 検 組 織 に お い て 検 討 し た9).過 酸 化 脂 質 の 分 解 産 物 で,有 害 な ア ル デ ヒ ドで あ る4-Hydroxy-2-nonenal(HNE)の 心 筋 中 で の 検 出 を試 み た.HNEは 蛋 白 質 の ヒ ス チ ジ ン ・ リ シ ン ・シ ス テ イ ン 残 基 と 反 応 し,特 異 的 な5員 環 構 造 を 形 成 し,HNE修 飾 蛋 白 質 を

A B

C

図2  TNF-α 及 び ア ンギ オ テ ン シ ンIIに よ る心 筋 細 胞 で の 活 性 酸 素 の 発 生 A:活 性 酸 素 が 発 生 す る と蛍 光 を 発 す る プ ロ ー ブ で あ る21,7 dichlorofluorescin diacetate(DCFH-DA)を 用 い た.ラ ッ ト新 生 児 の 培 養 心 筋 細 胞 にTNF-α(上 段 中)及 び ア ン ジ オ テ ン シ ンII (上 段 右)を 投 与 し た と こ ろ 蛍 光 を 発 し た.上 段 蛍 光 顕 微 鏡 像, 下 段 は 同 一 細 胞 の 光 学 顕 微 鏡 像.Bar=100μm.B:TNF-α に よ る濃 度 依 存 性 の 螢 光 強 度 の 増 加.C:ア ン ジ オ テ ン シ ンIIに よ る 濃 度 依 存 性 の 螢 光 強 度 の 増 加.(文 献7よ り改 変 引 用) 形 成 す る.こ の 蛋 白 質 は 生 体 老 廃 物 と し て 組 織 に 沈 着 し や す く,酸 化 ス ト レ ス 病 態 解 析 に お け る 有 用 な マ ー カ ー と 考 え ら れ て い る10-13).こ のHNE修 飾 蛋 白 質 を 免 疫 染 色 に て 調 べ た と こ ろ,拡 張 型 心 筋 症 患 者 の 心 筋 に お い て 正 常 心 機 能 者 に 比 べ5倍 以 上 増 加 し て い た(図 4AB及 びE).す な わ ち 拡 張 型 心 筋 症 患 者 の 心 筋 に お い て は,酸 化 ス ト レ ス が 発 生 し て お り,脂 質 過 酸 化 反 応 の 増 加 が 引 き 起 こ さ れ て い る こ と が 判 明 し た. こ のHNEは 細 胞 毒 性 を も つ 有 害 な ア ル デ ヒ ド で あ る10-13.HNEは 酵 素 活 性 抑 制 作 用,DNA・RNA・ 蛋 白 質 の 合 成 抑 制 作 用,apoptosisを 引 き 起 こ す 作 用 な ど が あ り,酸 化LDL(low densitylipoprotein)に よ る 動 脈 硬 化,鉄 に よ る 発 癌 及 び ア ル ツ ハ イ マ ー 病 の ニ ュ ー ロ ン 死 な ど と 関 連 づ け ら れ て い る1。-13.心 臓 に お い て は 虚 血 時 に 発 生 し14),心 筋 に 投 与 す る と イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル に よ る 陽 性 変 力 作 用 を 減 弱 さ せ る 作 用15,内 向 き 整 流Kチ ャ ネ ル 抑 制 な ど に よ る 催 不 整 脈 作 用16,還 元 型 グ ル タ チ オ ン(GSH)を 減 少 さ せ て 酸 化 ス ト レ ス を さ ら に 増 悪 さ せ る 作 用17Aお よ び 心 臓 の ミ ト コ ン ド リ

A

B 図3  ア ンジ オ テ ン シ ンHに よ るhydroxyl radical(・OH)の 発 生 A:電 子 ス ピ ン共 鳴 法 を 用 い て,心 筋 中 のalpha-phenyl-N-tert butylnitrone(PBN)へ のhydroxyl radical(・OH)付 加 物 を測 定 し たA左 下 図 に 示 す よ うにwildtypeマ ウ ス で は ア ン ジ オ テ ン シ ン n投 与 に よ り・OHの 発 生 が 増 強 して い る が,右 下 図 に 示 す よ う にangiotensin II type la receptor knockout(ATlaKO)マ ウ ス で はhydroxyl radical(・OH)の 発 生 は 増 強 して い な い.B:wild typeの ア ン ジ オ テ ン シ ンII(AngII)投 与 マ ウ ス の 心 臓 で は 生 理.的食塩 水(saline)投 与 マ ウ ス の 心 臓 よ り・OH強 度 が 増 強 して い る.(文 献8よ り改 変 引 用) アNADP+-isocitrate Dehaydrogenaseを 不 活 化 す る 作 用18な ど が あ る こ と が 知 ら れ て い る.従 っ て 拡 張 型 心 筋 症 に お け るHNEの 発 生 は 心 機 能 悪 化 ・不 整 脈 発 生 の 両 方 に 悪 影 響 を お よ ぼ し て い る と 考 え ら れ る. こ の よ う に 不 全 心 に お い て 酸 化 ス ト レ ス が 増 加 し て い る が,そ の 要 因 は 前 述 のTNFAα や ア ン ジ オ テ ン シ ン の 他 に も 多 数 報 告 さ れ て い る(表1).中 で も 交 感 神 経 活 動 亢 進 と カ テ コ ー ル ア ミ ン の 上 昇 は 重 要 で あ る.心 不 全 時 に は 交 感 神 経 活 動 亢 進 ・ ノ ル エ ピ ネ フ リ ン 増 加 が お き,予 後 を 悪 化 さ せ て い る19瀞.心 臓 に カ テ コ ー ル ア ミ ン を 投 与 す る とhydroxyl radicalsや 過 酸 化 脂 質 が 発 生 し酸 化 ス ト レ ス が 生 じ る21.22).α1受 容 体 を

介 し た シ グ ナ ル はNicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate(NADPH)oxidaseを 活 性 化 し,少 量 の 活 性 酸 素 を 発 生 さ せ て 心 筋 細 胞 の 肥 大 を 引 き 起 こ し,β1

図4  心 筋 組 織 にお け るHNE修 飾 蛋 白 質 の 免 疫 組 織 学 的 検 討

A:正 常 心 機 能 者 の 心 筋,陽 染 さ れ て い な い.B:拡 張 型 心 筋 症 患 者 の 心 筋,心 _{筋 の 細 胞 質 が 強 く陽 染 さ れ て い る .} C:一 次 抗 体 の な い 陰 性 コ ン トロ ー ル.D:Bと 同 一 患 者 に お け る カ ル ベ ジ ロ ー ル投 与9ヶ 月 後 の 心 筋,陽 染 面 積 が 減 少 して い る.Bar=50μm.E:心 筋 組 織 に お け るHNE修 飾 蛋 白 質 量 の 比 較,心 筋 組 織 中 の 陽 染 部 の 面 積 をNIH imageを 使 っ て 算 出 し定 量 し た と こ ろ,拡 張 型 心 筋 症 患 者 に お い て 有 意 にHNE修 飾 蛋 白 質 量 が 増 加 し て い た(P<0 _{.001).(文 献9の} デ ー タ よ り改 変 引 用) 表1  心 不 全 に お い て酸 化 ス トレ ス を増 加 させ る要 因 性 酸 素 を 発 生 さ せ,心 筋 細 胞 のapoptosisを 引 き 起 こ す と 考 え ら れ て い る(図5)23-26). β遮 断 薬 に よ る酸 化 ス トレ ス軽 減 慢 性 心 不 全 に お け る β 遮 断 薬 の 有 効 性 は,US Carvedilol Heart Failure Study試 験,CIBIS-II試 験,

MERIT-HF試 験,COPERNICUS試 験 な ど 多 くの 大 規 模 研 究 に よ っ て 裏 付 け さ れ て い る27-301.こ の よ う な β 遮 断 薬 治 療 の 有 効 性 の 一 つ の 機 序 と し て,酸 化 ス ト レ ス の 軽 減 も 考 え ら れ て い る.Kukinら は 心 不 全 患 者 に カ ル ベ ジ ロ ー ル 又 は メ ト プ ロ ロ ー ル を 投 与 し た と こ ろ,両 剤 と も 左 室 駆 出 率 の 改 善 と共 に 血 液 中 の 脂 質 過 酸 化 の マ ー カ ー で あ るTBARSを 減 少 させ た と報 告 し た31).メ トプ ロ ロ ー ル は β1選 択 性 で カ ル ベ ジ ロ ー ル は α遮 断 作 用 と 抗 酸 化 作 用 を併 せ 持 つ 非 選 択 性 の β 遮 断 薬 で あ る が,本 研 究 で は 二 つ の 薬 剤 間 にTBARS減 少 図5  カテ コ ール ア ミンに よ る活 性 酸 素 発 生 と心 筋 の リモ デ リ ン グ (文献23,26よ り改 変 引 用) 作 用 の 差 は な く,薬 剤 を 問 わ ず β 遮 断 薬 に よ る 心 不 全 治 療 に は 酸 化 ス ト レ ス軽 減 作 用 が 関 与 す る こ と が 示 唆 さ れ て い る. 実 際 に ヒ トの 不 全 心 筋 に お い て β 遮 断 薬 治 療 が 抗 酸 化 作 用 を 及 ぼ し て い る か ど う か を 検 討 した.11人 の 拡 張 型 心 筋 症 患 者 に お い て,カ ル ベ ジ ロ ー ル 投 与 前 後 の 心 筋 中 で のHNEの 減 少 の 有 無 を 調 べ た.平 均 一 日 投 与 量22±8mgで 平 均9±4ヶ 月投 与 し た と こ ろ,心 機 能 の 改 善(表2)と 共 に40%HNEが 減 少 し た(図4D 及 び 図6)7}.す な わ ち カ ル ベ ジ ロ ー ル 投 与 に よ る 抗 酸 化 作 用 を不 全 心 筋 で 認 め た.前 述 の 如 くHNEは 有 害 な 細 胞 毒 性 を も つ ア ル デ ヒ ドで あ る の で,そ の 減 少

表2  カ ル ベ ジ ロ ー ル に よ る 心 機 能 の 改 善 (文 献9よ り改 変 引 用) は心 機瀧 の改 善 に貢 献 して い る もの と考 え られ る.こ の よ う な心 筋 で の抗 酸 化 作 用 が,カ ル ベ ジ ロ ー ル に特 異 的 な の か他 の β遮 断 薬 に も見 られ るか は今 後 の検 討 が 必要 で あ る. β遮 断 薬 に よ る酸 化 ス トレス軽 減 の機 序 β遮 断薬 に よ る酸 化 ス トレス 軽 減 作 用 に は 下記 の よ う な複 数 の機 序 が考 え られ る. 1.β1受 容 体 を介 した活 性 酸 素 産 生 の抑 制 前 述 の如 く心 筋 に お い て カ テ コ ー ル ア ミ ン は β1受 容 体 を介 して 活 性 酸 素 を発 生 させ る の で,そ の 遮 断 は 酸 化 ス トレス軽 減 に寄 与 す る. 2.レ ニ ン ・ア ン ジ オ テ ン シ ン系 の 抑 制 ラ ッ ト に イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル を 投 与 し,β 受 容 体 を 刺 激 す る と一 過 性 に傍 糸 球 体 細 胞 で の レ ニ ン 分 泌 が 増 加 し,血 漿 中 の レ ニ ン 活 性 が 上 昇 す る32).従 っ て β遮 断 薬 は レ ニ ン ・ア ン ジ オ テ ン シ ン系 を 介 し た 活 性 酸 素 の 発 生 を 二 次 的 に 予 防 して い る と考 え られ る. 3.炎 症 ・免 疫 ・サ イ トカ イ ン ・白 血 球 に よ る 活 性 酸 素 産 生 の 抑 制 拡 張 型 心 筋 症 患 者 に β遮 断 薬(メ トプ ロ ロ ー ル ・ビ ソ プ ロ ロ ー ル ま た は カ ル ベ ジ ロ ー ル)を 投 与 す る と血 液 中 のTNF-α 濃 度 が 減 少 す る33,34).又 カ ル ベ ジ ロ ー ル に て 心 筋 組 織 中 の 白 血 球 走 化 因 子Monocyte Chemo-attractant protein-1(MCP-1)の 発 現 が 減 少 す る35).こ の よ う な サ イ ト カ イ ン の 減 少 に よ り活 性 酸 素 産 生 が 抑 え ら れ,二 次 的 に 酸 化 ス ト レ ス が 減 弱 す る と考 え ら れ る.さ ら に カ ル ベ ジ ロ ー ル に は 白 血 球 に よ る 活 性 酸 素 産 生 を 減 少 さ せ る 作 用 も あ り,酸 化 ス ト レ ス 減 弱 に 寄 与 で き る36). 図6  カ ル ベ ジ ロ ー ル 投 薬 前 後 の 心 筋HNE量 の 変 化 カ ル ベ ジ ロ ー ル 投 与 後 に40%HNE量 が 減 少 し た.(文 献9よ り 改 変 引 用) 4.陰 性 変 時作 用 Ide,Tsutsuiら は 頻 拍 に よ る 心 不 全 モ デ ル 動 物 よ り 得 ら れ た 心 筋 組 織 に お い て,ミ トコ ン ド リ ア の 電 子 伝 達 系 の 障 害 に よ っ て ス ー パ ー オ キ シ ド産 生 が 亢 進 し, さ ら にhydroxyl radica1が 生 成 さ れ て,脂 質 過 酸 化 反 応 が 生 じ て い る こ と を 報 告 し て い る37・38).β 遮 断 薬 に よ る 陰 性 変 時 作 用(心 拍 数 の 低 下 作 用)は 酸 化 ス ト レ ス 減 弱 に つ な が る と考 え ら れ る. 5.抗 虚 血 作 用 特 に 虚 血 性 の 心 不 全 に お い て は,β 遮 断 薬 の 抗 虚 血 作 用 が 酸 化 ス ト レ ス の 減 弱 に 及 ぼ す 影 響 は 大 き い と 考 え られ る. さ ら に β 遮 断 薬 の 中 で も,カ ル ベ ジ ロ ー ル は α1遮 断 作 用 と 直 接 の 強 い 抗 酸 化 作 用 を 持 ち,そ れ ら も 重 な っ て 酸 化 ス ト レス を 軽 減 す る と考 え ら れ る39).前 述 の 如 く α1受 容 体 を 介 したNADPH oxidaseの 活 性 化 は1舌 性 酸 素 を発 生 さ せ る が,カ ル ベ ジ ロ ー ル は そ れ を 抑 制 す る こ と が 期 待 で き る.又 カ ル ベ ジ ロ ー ル は 抗 酸 化 基 を 持 ち フ リ ー ラ ジ カ ル ス カ ベ ン ジ ジ ャ ー と し て 働 く こ とが 知 ら れ て い る.例 え ばhydroxyl radicalsは 心 筋 に お い てsarco-/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase

(SERCA)の 抑 制 と 共 に 収 縮 ・弛 緩 の 障 害 を 引 き 起 こ す が,カ ル ベ ジ ロ ー ル は そ れ を 防 ぐ こ と も 出 来 る40). 自 己 免 疫 性 心 筋 炎 ラ ッ トへ の 投 薬 に て も,心 臓 の 酸 化 ス ト レ ス 軽 減 と心 保 護 作 用 が 認 め ら れ て い る.こ れ ら の 作 用 は メ トプ ロ ロ ー ル や プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル に は 認 め ら れ て い な い41).

お わ り に 心 不 全 の 増 悪 因 子 と し て 酸 化 ス トレ ス が 注 目 さ れ て お り,そ れ に 関 す る研 究 ・報 告 が 多 い に もか か わ ら ず, 現 在 の と こ ろ 心 不 全 の 治 療 薬 と し て 有 効 な 抗 酸 化 剤 は 見 つ か っ て い な い.抗 酸 化 基 を持 つ フ リ ー ラ ジ カ ル ス カ ベ ン ジ ャ ー は そ れ 自 体 が ラ ジ カ ル に な る 危 険 性 を持 つ こ と,抗 酸 化 酵 素 は 心 臓 で 十 分 働 け るdrug delivery シ ス テ ム が 確 立 さ れ て い な い こ と な ど が そ の 原 因 と し て 考 え ら れ る.β 遮 断 薬 は 上 述 の 如 く活 性 酸 素 産 生 を 抑 え る 作 用 が あ り,潜 在 性 の 抗 酸 化 剤 で あ る と考 え ら れ る.さ ら に カ ル ベ ジ ロ ー ル は 抗 酸 化 基 を 持 ち 有 効 な 酸 化 ス ト レ ス 減 弱 作 用 が 期 待 さ れ て い る.Carvedilol or Metprolol European Trial(COMET)試 験 で は,死 亡 率 の 低 下 に お い て は カ ル ベ ジ ロ ー ル が メ トプ ロ ロ ー ル よ り優 位 で あ る と報 告 さ れ た42).興 味 深 い こ と に 全 死 亡+全 入 院 の 率 に つ い て は 両 薬 剤 に 差 が な く,カ ル ベ ジ ロ ー ル は 突 然 死 の 抑 制 効 果 が 大 き い こ と が 示 唆 さ れ る.こ の 結 果 の 機 序 に 抗 酸 化 基 が 関 与 し て い る か 今 後 の 検 討 が 必 要 で あ る. 謝 辞 本 研 究 内 容 の 一 部 は,平 成14年 度 岡 山 大 学 医 学 賞 第52回 結 城 賞 受 賞 講 演,第20回 日本 心 電 学 会 学 術 諮 問 委 員 会 提 言 シ ン ポ ジ ウ ム,第66回 日本 循 環 器 学 会 学 術 集 会,74th Scientific Sessions of the American Heart Associationに て 発 表 した.本 研 究 の 一 部

はH14年 度 科 学 研 究 費 補 助 金(文 部 科 学 省 若 手 研 究(B),課 題 番 号No.14770314),H13年 度 科 学 研 究 費 補 助 金(文 部 科 学 省 基 盤 研 究(C),課 題 番 号No.13670714),循 環 器 病 研 究 振 興 財 団 第11回 バ イ エ ル 循 環 器 病 研 究 助 成,及 び2003年 日本 循 環 器 学 会 第11回 CPIS(心 臓 血 管 薬 物 療 法 国 際 会 議)賞 に よ る もの で あ る. 岡 山 大 学 神 経 情 報 学 小 川 紀 雄 先 生 の 御 助 言 と循 環 器 内 科 補 佐 員 の 小 林 薫 さ ん,大 守 雅 代 さ ん,藤 原 美 由 紀 さ ん の 御 協 力 に こ こ ろ よ り感 謝 い た し ま す. 文 献

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