新規分子内連続反応を活用する薬理活性多環化合物の合成

新規分子内連続反応を活用する薬理活性多環化合物

の合成

著者

井原 正隆

新規分子内連続反応を活用する薬理活性多環化合物の合成

平成9年∼1 0年度科学研究費補助金(基盤研究(C)(2))研究成果報告

研究代表者 井原正隆

(東北大学大学院薬学研究科

分子生命薬学専攻)

は し が き 天然物あるいは合成品として共される医薬品の多くは､複雑な多環構造を持ってい る｡そこで多環化合物を効率良く､すなわち立体選択的に､また位置選択的に合成す る実用的な方法を確立することは､全く新しい効果的な医薬品を開発する上で極めて 重要な課題である｡ 著者らは分子内での連続反応を設計して､様々な新規環化反応を開拓し､これらを 生理活性天然物あるいは薬理活性物質の合成へと展開してきた｡連続反応では単一の 反応操作で複数の結合が一挙に形成されるため､反応行程が短縮でき､効率性および 経済性が大幅に向上されることから､現在大きな注目を集めている手法である｡著者 らは古くから連続反応を手掛けてきたが､他の研究者と大きく異なる点は､連続反応 における最初の反応をも分子内で起るように反応基質を設計することにある｡分子間 反応に比べて分子内はエントロピー的に有利であるために､凄和な条件下に反応が進 行するばかりでなく､反応点が強制的に接近し､立体及び位置選択性の制御を行い易 い利点がある｡また複数の官能基が近傍に存在することによって､官能基間の電子の 移動が容易となるために､分子間反応では起り難い反応も可能となる等の優れた特性 を引きだすことができた｡ 著者らがすでに開発した分子内連続反応のうちで､分子内二重ミカエル･アルドー ル反応及び分子内ミカエル･アルドール反応は四貞環あるいは六員環に縮環した多環 性化合物を高立体選択的に合成する方法として特に有用である｡これらの反応は塩基 あるいは酸条件下で行うことができ､すでに五種以上の全く異なる反応条件を確立し ており､基質の反応性に応じてこれらの中から最適条件を選択できるために極めて汎 用性に富んだ実用的な方法である｡ さらに本反応の拡大を図って､三連続反応への展開､インドロキノリチジン体の立 体選択的合成､ビシクロ【2.2.11へブタン誘導体の効率合成､三貞環化合物の新合成 法あるいは新しい酸･塩基反応系による分子内連続反応等へと進展がなされてきた｡ 本研究ではこれら分子内連続反応の有用性を検証する目的で､ユニーク構造を持ち､ 天然界から得られる量が少なく､生理作用が充分に検討さていないテルペン､アル カロイド､合成対象化合物として､効率的な実用性の高い合成法の開発を検許し､成 果を挙げることが出来た｡ また本研究のさらなる展開を図り､ラジカル反応あるいは遷移金属触媒反応条件下 での連続反応を開拓し､種々の生理活性天然物の効率的な合成に成功した｡

研 究 組 織 研究代表者:井 原 正 隆(東北大学大学院薬学研究科) 研 究 経 費 1 1 度度 年年 9 0 1 成成 平平 計 900千円 500千円 3, 400千円 研 究 発 表 ( 1 ) 学 会 誌 等

I Synthesis of Benzola]quinolizines bythe Intramolecular Double Michael Reaction under

Three Different Conditions,

M. mara, M. Yamada, Y. Ishida, Y. Tokunaga,and K･ Fukumoto, Heterocycles, 4 4, 53 11536, 1997,

2 Stereoselective Construction of CopabomeolandLengibomeoI Frameworks by

htramolecularDouble Michael Reaction,

M. hara, K. Makita, Y. Fujiwara, Y. Tokunaga,and K･ Fukumoto, ). Org. Chem., 61, 6416-6421, 1996･

3 Recent Progressinthe Chemistry of Non-monoterpenoid Indole Alkaloids,

M. Iharaand K. Fukumoto,

Naiullal PT10hiuct Reports, 41 3-429, I 997･

4 Synthesis of Chiralhtermediate of ◎血血e Akaloidsand (+)-Dihydroantirhine,

M. Ihara, N. Taniguchi,and K･ Fukumoto,

J. Chem. Soc., Perkin Trams. 1, 365-369, 1997.

5 Facil Construction of Spirobicyclic Skeltons by htramolecularAldoI Reaction: Simple

Y･ Tokunaga, M･ Yagihashi, M･ hara,and K･ Fukumoto･ J. Chem. Soc., PeTh'n Trams. 1, 189-190, 1997.

6 A Mud Oxidative Transformation of Nitro Compounds into Ketones by Tetrapropylammomium Perruthenate ,

Y. Tokunaga, M. Ihara,and K･ Fukumoto,

). Chem. Soc., Perkin Trams. 1, 207-209, 1997.

7 RadicalCyclisation withHigh Diastereo血cialSelectivity:Asymetric Synthesis of

(+) - I 2b-Epidevinylantirhine ,

M. mara, A. Katsumata, and K. Fukumoto,

J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 9911992, 1997.

8 hfluenece of a 2-Fluoro Substituent on Diastreoselectivity inth'e 1,3-Dipolar Cycloadditions of Nitrones,

M. Ihara, Y. Tanaka, N. Takahashi,Y. Tokunaga,and K･ Fukumoto,

). Chem. Soc., Perkin Trans.1, 3043-3052, 1997.

9 Stereoselective Synthesis of (±)-Cedranediol via htramolecularDouble Michael Reaction,

K. Makita, K. Fukumoto,and M. hara,

Tetrahedron Left., 3 8, 519715200, 1997.

10 DiastereofacialSelectivityof RadicalCyclization Using Chiralα, β-Unsaturated Esterand

Amide: hvestlgation of a New ChiralSynthon Synthesis, A. Katsumata, T. Iwaki, K. Fukumoto,and M. hara,

Heterocycles, 4 6, 605-616, 1997･       ･

1 1 Domho-typeReactionand Syntheses of NaturalProducts, M. mara,

FaJW†∽Shia, 33, 1107-1111, 1997.

12 TotalSynthesis of (士)-Methyl AtiS-16-en-19-0ate via Homoal1yl-Homoal1yl Radical Rea汀angement,

M･ Toyota, T･ Wada, K･ Fukumoto,and M･ Ihara･

J. Am. Chem. Soc., 120, 496114925, 1998.

13 Recent progressinthe Chemistry of Non-monoTerpenoid hdoleAlkaloids･

M. Toyota and M･ Ihara,

NatuTlal Product Reports, 327-340, 1 998･

14 Symthetic Studies on Biologically Active NatrualProducts Using Pal1adium-Prometed

Cyclization,

M. Toyota and M･ mara,

J･ Syn･ Org･ Chem･, Jpn, 56, 818-830, 19981

15 AntimalarialActividesinvitro of Homoprotoberberine Derivatives･ Design of Novel

AntimalarialSand Structure-activityRelationshipAnalysis,

J･ Miyata, H･ Nakashima, H･ Nemoto, H-S･Kim, Y･ Wataya, M･ Ihara,

Heterocycles, 49, 101-104, 1998.

16 Palladium-Catalyzed IntramolecularAlyic Alkylation ReactioninMarine NaturalProduct

Synthesis: Enantioselective Synthesis of (+)-Methyl Pederate, a Key Intermediate in

Syntheses of Mycalamides,

M･ Toyota, M･ Hirota, Y･ Nishikawa, K･ Fukumoto,and M･ Ihara,

). Org. Chem., 63, 5895-5902, 1998･

17 A Novel Strategy fbr血e Enantioselective Syn也esis of血e Steroidal Framewo止Using

Cascade Ring Expansion Reactions of Small Ring SystemsAsymmetric TotalSynthsis of

(+) -Equilenin ,

H. Nemoto, M. Yoshida, K. Fukumotoand M. hara,

Te加hedron Left., 4 0, 907-910, 1999.

18 Facile Construction of the Tricyclo【5.2. 1.01 ,5]decane Ring System by lntramoeluclar Double Michael Reaciton: Highly Stereocontrolled TotalSynthesis of (±)-8 , 1 4-Cedranediol

and (±)-8 , I 4-Cedranoxide,

M. Ihara, K. Makita,and K. Takasu, ). Org. Chem"impress.

19 TotalSynthesis of (±)4-DeoxyverruCarol; A New Route to Trichotecanes via Ring Expansion of Small Ring Compounds,

H. Nemoto, J. Miyata,and M. hara,

Tet71ahedron Left.,impress.

20 ConstruCtion by Bicyclo【2.2.2]octane Ring System via Homoallyl-Homoal1yl Radical Rearrangement,

M. Toyota, M. Yokota,and M. Ihara,

Tetrahedron Left., 40, 1551-1554, 1999. ( 2 )  口 頭 発 表 学 会 発 表 1 豊田真弘､和田俊博､福本圭一郎､井原正隆 ｢生合成類似の新規骨格転位反応を用いる(-)-アチシレン酸の全合成｣ 第3 9回天然有機化合物討論会

(平成9年8月26日∼28日)札幌 2 根本英雄､宮田淳司､高橋英喜､福本圭一郎､井原正隆 ｢トリコテカン類の合成研究｣ 第28回複素環化学討論会(平成9年1 0月7日∼9日)静岡 3 牧田 圭､福本圭一郎､井原正隆 ｢分子内二重ミカエル反応を用いる(±)-セドランジオールの立体選択的全合成｣ 第4 1回香料･テルペンおよび精油化学に関する討論会(平成9年1 0月1 0日∼ 12日)盛岡 4 牧田 圭､水谷清香､野口美帆､井原正隆 ｢分子内二重ミカエル反応による(±)-Culmorinの合成研究｣ 第36回日本薬学会東北支部大会(平成9年1 0月1 9日`)仙台 5 勝又 章､勢津文仁､福本圭一郎､井原正隆 ｢電子移動に基づく環形成反応の確立と天然物合成への利用｣ 第36回日本薬学会東北支部大会(平成9年1 0月1 9日)仙台 6 古田佳之､山田昌美､福本圭一郎､井原正隆 ｢分子内Michael-Aldol反応を用いるTricyclo【4.2. I.03,81nonaneの不斉合成｣ 第36回日本薬学会東北支部大会(平成9年1 0月1 9日)仙台 7 竹下 裕､鈴木秋一､福本圭一郎､井原正隆 ｢タキサン型ジテルペン類の合成を目的としたビシクロ【6.4.01ドデカン骨格の構築｣ 第36回日本薬学会東北支部大会(平成9年1 0月1 9日)仙台 8 根本英雄､吉田昌裕､福本圭一郎､井原正隆   , ｢パラジウムを用いたビニルシクロブタノール誘導体のカスケード反応-ユキレ ニンの立体選択的全合成｣ 第36回日本薬学会東北支部大会(平成9年1 0月1 9日)仙台 9 勝又 章､勢津文仁､福本圭一郎､井原正隆 ｢電子移動に基づく環形成反応の確立と天然物合成への利用｣ 第72回有機合成シンポジウム(平成9年10月29日∼31日)東京 10 牧田 圭､井原正隆

｢Developement of Novel Cascade Reactionand Applicadon to TotalSynthesis of Natural

products｣ 第7回国際有機化学京都会議(平成9年1 1月10日∼14日)京都 11豊田真弘､横田正宏､和田俊博､井原正隆 ｢ラジカル的三連続反応を利用するビシクロ【2.2.21オクタン環のワンポット合成法 の開発｣ 日本薬学会第118年会(平成10年3月31日∼4月2日)京都 5

12 竹下 裕､井原正隆 ｢アリルシランを用いるビシクロ【6.4.01ドデカン骨格の効率的構築法の確立｣ 日本薬学会第118年会(平成10年3月31日∼4月2日)京都 13 勝又 章､黒柳純市､井原正隆 ｢電解反応によるラジカル環化反応を利用する抗腫癌性インドールアルカロイド､ ラダリン類の合成研究｣ 日本薬学会第118年会(平成10年3月31日∼4月2日)京都 14 豊田真弘､和田俊博､福本圭一郎､井原正隆

｢(-)-Methyl AtiS-16-en- 19-oate並びに(-)-Methyl Trachyloban-19-oateの仝合成｣

日本薬学会第118年会(平成10年3月31日∼4月2日)京都 15豊田真弘､緒方 健､井原正隆 ｢アンドラステンCの合成研究｣ 日本薬学会第118年会(平成10年3月31日∼4月2日)京都 16 豊田真弘､平野仁美､井原正隆 ｢抗腫癌性海洋天然物マイカラミドの不斉合成研究｣ 日本薬学会第118年会(平成10年3月31日∼4月2日)京都 17 根本英雄､宮田淳司､福本圭一郎､井原正隆 ｢トリコテカン型セスキテルペノイドの合成研究｣ 日本薬学会第118年会(平成10年3月31日∼4月2日)京都 18 根本英雄､吉田昌裕､福本圭一郎､井原正隆 ｢キラルな(Salen)Mn錯体を用いた光学活性シクロブタノンの新規合成法の開発と天 然物合成への応用(+)-equileninの不斉合成｣ 日本薬学会第118年会(平成10年3月31日∼4月2日)京都 19 勝又 章､黒柳純市､井原正隆

｢Symthetic study of NaturalProducts by Using hdirect Electroreductive Method｣

5thInternadonalSymposiumonCarbanionChemiS町(平成1 0年8月1日∼ 4日)仙台

20 豊田真弘､和田俊博､福本圭一郎､井原正隆

｢TotalSynthesis of (+)-Methyl Atis- 16ヰn- 19-oate via I ,2-Vinyl Group Migration｣ ､

5thInternationalSymposiumonCarbanionChemisBy (平成1 0年8月1日∼ 4日)仙台

21 根本英雄､宮田淳司､福本圭一郎､井原正隆

｢synthetic Study of Thcothecanes via PalladiumMdiated Ring Expansion of

Vnylcyclobutanol J

5thInternationalSymposiumonCarbanionChemi町(平成1 0年8月1日∼ 4日)仙台

22 根本英雄､吉田昌裕､福本圭一郎､井原正隆

cascade Ring Expansion Reacitons of Sman R血g Systems｣

5thhtemationalSymposiumonCarbanionChemisby (平成1 0年8月1日∼ 4日)仙台

23 井原正隆､牧田 圭､豊田其弘

rstereoselective TotalSynthesis of Polycyclic Bridged Terpenoids Employing Novel Cascede ReactionsJ 第13回日仏医薬精密化学会議′(平成10年5月25日∼28日)葉山 24 勝又 章､黒柳純市､井原正隆 ｢間接的電解法を用いた環形成反応による生理活性天然物の合成研究｣ 第22回エレクトロオーガニックケミストリー討論会(平成10年6月26日∼ 27日)吹田 25 豊田真弘､片桐瑠理子､井原正隆､綿矢有借､金恵淑 一

rsynthetic studies of Structurally Umique Polycyclic Compounds withanAmto Develop

NovelAntiHdarialDrugsJ NinethhtemationalCongressofParasitology (平成1 0年8月2 5日∼ 2 6日)幕張 26 根本英雄､吉田昌裕､福本圭一郎､井原正隆 ｢四貞環の特性を活用したパラジウム錯体による新規分子内連続反応の開発と天然 物合成への応用､ 第40回天然有機化合物討論会(平成10年10月8日∼10日)博多 27 宮田淳司､中島ひろ美､根本英雄､井原正隆､綿矢有佑､金意級 ｢ホモプロトベルベリン誘導体の合成と抗マラリア活性｣ 第37回日本薬学会支部大会(平成10年10月18日)産岡 28 豊田真弘､鹿田雅子､西川洋一､井原正隆 ｢海洋性天然物Mycalamide類の合成研究 ペデリン酸メチルエステルの立体選択的 合成｣ 第37回日本薬学会支部大会(平成10年10月18日)盛岡 29 藤島 浩､竹下 裕､豊田真弘､井原正隆 ｢Tandem Michael-mich反応を用いたTaxane骨格のOne-Pot合成｣ 第37回日本薬学会支部大会(平成10年10月18日)盛岡 30 片桐瑠理子､田中優子､高須清誠､井原正隆 ｢抗マラリア活性テルペノイドArtemisinin及びKahhinol類縁体の合成研究｣ 第37回日本薬学会支部大会(平成10年10月18日)盛岡 31水谷清香､高須清誠､井原正隆 ｢分子内二重ミカエル反応を活用するクルモリンの合成研究 四酢酸鉛による異常 転位反応｣ 第37回日本薬学会支部大会(平成10年10月18日)盛岡 7

32 根本英雄､高橋英書､宮田淳司､井原正隆 ｢小貞環化合物の有効利用 抗腫蕩活性セスキテルペン･トリコテカン類の合成研 究｣ 第37回日本薬学会支部大会(平成10年10月18日)盛岡 33 根本英雄､宮田淳司､高橋英喜､井原正隆 ｢ビニルシクロブタノールの環拡大反応を活用したトリコテカン類の合成研究｣ 第74回有機合成シンポジウム(平成10年1 1月4日∼6日)東京 34 豊田真弘､和田俊博､横田正宏､井原正隆 ｢ホモアリルーホモアリルラジカル転位反応を利用する生理活性天然物の合成研究 アチシレン酸メチルエステルの仝合成｣ 第24回反応と合成の進歩シンポジウム(平成10年1`1月5日∼6日)西千葉 35 豊田真弘､和田俊博､井原正隆 ｢ホモアリルーホモアリルラジカル転位反応を用いる(-)-アチシレン酸メチルの全合 成｣ 第42回香料･テルペンおよび精油化学に関する討論会(平成1 0年1 1月7日∼ 8日)岐阜 36 勝又 章､黒柳純市､井原正隆 ｢単電子移動に基づく環形成反応を利用する生理活性アルカロイドの合成研究｣ 第29回複素環化学討論会(平成10年11月17日∼19日)つくば 37 豊田真弘､和田俊博､井原正隆 ｢触媒的環化アルケニル化反応を利用するジベレリンA12の合成研究｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 38 高須清誠､見揮慶子､古田佳之､井原正隆 ｢外部不斉源にキラルアミンを用いる不斉Michael-aldol反応｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 39 勝又 章､高須清誠､井原正隆. ｢電解法によるラジカル環化反応を活用するハロポリエン連続的炭素一炭素結合形 成反応｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 40 根本英雄､宮田淳司､井原正隆 ｢トリコテカン型セスキテルペノイド4-DeoxyverruCarolの仝合成と不斉合成への展 開｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 41豊田真弘､ MarceuinoRudyanto､小田島智幸､大井夏樹､井原正隆 ｢触媒的環化アルケニル化反応を利用するビシクロ【3.2.1】オクタン化合物の効率的

形成｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 42 根本英雄､高橋英喜､宮田淳司､井原正隆 ｢トリコテカン型セスキテルペノイド(±)-Scirpeneの全合成｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 43 豊田真弘､鹿田雅子､井原正隆 ｢【2,3】W叫g転位反応を用いた(+)-コンパクチンの合成研究｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 44 水谷清香､高須清誠､牧田 圭､井原正隆 ｢分子内二重ミカエル反応を活用する(±)-クルモリンの全合成｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 45 豊田真弘､横田正宏､井原正隆 ｢ホモアリルーホモアリルラジカル転位反応を利用するアチシレン酸の合成研究｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 46 藤島 浩､竹下 裕､豊田真弘､井原正隆 ｢タキサン型ジテルペンの合成研究一縮合環から非縮合環への異常転位反応｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 47 黒柳純市､高須清誠､勝又 章､井原正隆 ｢ビニルラジカルを起点とする連続的ラジカル環化によるジテルペン骨格の構築｣ 日本薬学会第119年会(平成11年3月29日∼31日)徳島 招 待 講 演 1井原正隆､ ｢効率的分子内多連続反応の開発と創薬研究への展開｣ 京都大学大学院薬学研究科特別講演 (平成9年6月26日) 2 井原正隆､ ｢分子内多連続反応の開発と生理活性天然物の効率的合成への展開｣ 第3 2回天然物談話会 (平成9年7月17日∼19日)､蔵王

3 井原正隆､ ｢Developement of Cascade Reactions - Synthesis ofNaturalProducts｣

6thIBN Sina IntemationalConference on Pureand Applied Heterocyclic Chemistry

(平成9年12月13日∼16日)､カイロ

4 井原正隆､ ｢分子内多連続反応の開発と生理活性天然物合成への活用｣ 徳島大学薬学部特別講演 (平成10年2月6日) 5 井原正隆､ ｢単電子移動に基ずく環化反応を活用する生理活性天然物の合成｣ 日本薬学会東北支部特別講演 (平成10年2月21日) ､仙台 6 井原正隆､ ｢連続反応を利用する架橋多環状テルペノイドの立体選択的合成｣ 平成1 0年度有機合成協会講演会 (平成10年6月12日) ､仙台 7 井原正隆､ ｢分子内連続反応の開発の生理活性化合物合成-の展開｣ 一京都薬科大学特別講演 (平成10年7月13日)

8 井原正隆､ ｢Effective Construction of Polycyclic SkeletonsEmploying Intramolecular Casca血ReactionsJ

nLe Fifth htemationalSymposium on Carbanion Chemistry (平成10年8月1日∼4日) ､仙台 9 井原正隆､ ｢多連続反応の開発と生理活性天然物合成への利用｣ 慶応義塾大学理工学部特別講演 (平成10年10月5日) 1 0 井原正隆､ ｢カスケード反応を活用する生理活性天然物の効率的合成｣ 第1 7回理研シンポジウム:有機合成化学の新展開 (平成10年7月24日∼25日) ､和光 1 1井原正隆､ ｢多連続反応の開発と生理活性天然物合成への活用｣ 大阪大学産業科学研究所特別講演 (平成10年12月9日)

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