ckd2010表1-491入稿

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渡邊我々が最初に活性型ビタミン D を手に入れたときは、二次性副甲状腺機能亢進症（2HPT）のすべてが解決するのではないかと大いに期待しましたが、治験の段階で効かない人もいることもわかってきましたし、また、保存期に使うと透析導入が早まるような例が多いというデータもあって、最初の予想とは少し違ってきました。その後も、いろいろな活性型ビタミン D アナログが出てきましたが、いまだ完全無欠な治療はないというのが現状です。しかし大事な点は、活性型ビタミン D はエリスロポエチンと同じように腎臓から出ており、いろいろな作用を体内で行っているということです。慢性腎臓病（CKD）の進行とともに、ビタミン D の産生は低下します。それを補充することはエリスロポエチンを投与するのと同じくらい意義があるのかもしれません。すでに、大阪市立大学の庄司先生は透析患者を対象として、また、名古屋第二赤十字病院の稲熊先生は保存期患者を対象として、「ビタミン D の投与と生命予後、特に心血管疾患（CVD）のリスク低下に関係する」という研究報告をされております。本日は、このお二人の先生をお招きし、「CKD に対するビタミン D の新たなる治療の展開」について話し合いたいと思います。渡邊透析患者さんの貧血治療に関して JET-Study

（Japan Erythropoietin Treatment Study for Target Hb and Survival）が進行中ですが、そのデータによると現在の我が国でビタミン D の使用率は 40 ％を切るぐらいしかありません（図 1）。どうして透析医療に携わっている医師たちがビタミン D をこれほどしか処方しないのかについては甚だ疑問です。庄司 1992 年当時は、全透析患者さんの 3 分の 2 で活性型ビタミン D が投与されていました。これは、私たちのコホート研究１）_{で、ある大阪の病院での} データに基づくものですが、おそらく、全国平均に

CKD におけるビタミン D 投与の

現状と問題点

司会渡邊有三先生春日井市民病院院長 ●はじめに ……… 1 ●CKD におけるビタミン D 投与の現状と問題点 ……… 1 ●ビタミン D と生命予後について（透析） ……… 3 ●ビタミン D と生命予後について（保存期） ……… 4 ●生命予後に対する機序について … 5 ●異所性石灰化について ……… 8 ●保存期におけるビタミン D 血中濃度と腎機能 ……… 8 ●まとめ ∼今後の方向性∼ ………10

C

ontents

はじめに

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近いものだったと思います。ところが、低 PTH に対するビタミン D 投与が血管石灰化を促進するのではないかという議論がにわかに高まってきた後、使用率が減っていき、今は、渡邊先生がおっしゃった 3 分の 1 ぐらいの方が投与されているのにとどまっています。渡邊 PTH が低い患者さんに対して、ビタミン D を使う、あるいは、炭酸カルシウムを使うことによる過剰治療が、血管の石灰化を促進するのではないかという懸念でした。ただし、臨床でエビデンスとして出ているのは、カルシウム製剤のみでしたよね。稲熊ビタミン D を使うことによる血管の石灰化については、PTH の高低に関わらず、おそらく、高カルシウム、高リンの状態にさらされていることが、影響していると思います。渡邊高用量のビタミン D の長期投与は、高カルシウム、高リン血症を引き起こしやすいですから、問題があるでしょうね。透析患者さんの生命予後と関連するという庄司先生のデータでは、ビタミン D は、確か低用量でしたね。庄司アルファカルシドールで 0.5 μg/日でした。渡邊高用量のビタミン D でなくても付加価値が出るというのは、非常に興味があるところです。 PTH が低い、カルシウムも正常、だからビタミン D は使わなくてもいいというのは、PTH の値だけに余りにも凝り固まっているという感じはあります。しかし血中濃度を考えると、少量では、正常域までは、決して上がっていないはずですが、どうでしょう。稲熊いつもその議論になると思うのですが、透析導入期に、患者さんの 1,25（OH）2D3濃度を見ますと、保存期に半年以上使っていた人と、使っていなかった人では、4pg/mL ぐらい違うのですね。ビタミン D の処方により、血中濃度を正常範囲内にもっていけるほどのものではないですが、全く予後に影響しないかというと、そうでもないと思います。庄司なるほど。例えば、貧血の治療の介入試験などの結果を見ましても、透析患者さんにとっての至適なヘモグロビン濃度は、臨床検査値での正常値と違うようですね。ですから、その 4pg/mL の違いが非常に臨床的に意義があるのではないでしょうか。渡邊ところで、実際、保存期では、どのくらいビタミン D を処方されていますか。稲熊私のところでは、3 割くらいでしょうか。渡邊実際、保存期において、PTH を測定している施設は少ないでしょうし、カルシウム・リンのバランスがくずれてきたらビタミン D を検討するという先生方も多いですから、全国的にはもっと少ないのでしょうね。稲熊そう思います。しかしながら、保存期において、すでにミネラル代謝異常、ビタミン D の欠乏が始まっているということが、最近話題になっています。問題は、いつの時点から使い始めるかです。渡邊ビタミン D が腎機能を落としてしまうという懸念もありますね。稲熊ステージ 4、5 に大量に使用したら、そのようなことも起こりうるでしょう。ですから、私どもの施設では、もう少し早くから慎重に少量を使用しています。そうすれば、あまりカルシウム・リンを動かさずに、生命予後を改善する可能性はあると思います。 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 降圧薬有（2,512例）鉄剤有（1,592例） ACE阻害薬（323例） Ca拮抗薬（1,495例） ARB（1,561例）利尿剤（1,379例） α遮断薬（351例） β遮断薬（365例）その他（162例）亜硝酸薬（298例）抗血小板薬（953例）抗不整脈薬（86例）静注（1,427例）経口（128例）両方（37例）ステロイド製剤（34例）（163例）経口血糖降下薬等糖尿病治療薬（352例）（1,230例）高脂血症治療薬（スタチン系）（405例）（1,488例）（278例） 10.39％ 48.10％ 80.82％ 50.23％ 44.37％ 11.29％ 11.63％ 5.21％ 2.77％ 4.12％ 1.19％ 1.09％ 5.24％ 11.33％ 9.59％ 30.66％ 51.22％ 45.91％ 39.58％ 13.03％ 47.88％ 8.94％活性型ビタミンD3 製剤炭酸カルシウム製剤塩酸セベラマーインスリン図 1 6 カ月時点の併用薬（エポジン注維持血液透析特定使用成績調査中間集計報告）

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渡邊腎臓が悪い＝腎臓で活性型ビタミン D ができないということが大きな問題ですから、やはり腎不全の患者さんには、ビタミン D は基本的に必要な薬剤だと思っております。ビタミン D を使う目的を、今までの PTH を下げる、血清カルシウムを上げるという作用から、PTH の高低に関わらず、また、血中濃度を正常域まで上げないくらいの低用量でも期待できる「生命予後改善」という点にパラダイムシフトして考えていこうということですね。渡邊それではまず、透析患者さんのビタミン D 使用と生命予後について、庄司先生からご紹介いただきたいと思います。庄司はじめに、私たちの 242 例の維持透析患者の平均 5 年にわたる観察的コホートのデータをお示しします1）_{。1992 年のベースラインで、アルファカル} シドールを使っている患者さんの方が、使ってない方よりも心血管系の死亡のリスクがおよそ半分ぐらい低いことがわかりました。また、米国の Teng らは、2005 年に 51,037 例、追跡期間 2 年の観察コホートにおいて、静注ビタミン D 製剤の使用群では非使用群に対する全死亡リスクが 25 ％低いと報告しています2）_。図 2は、日本透析医学会の 1998 年 12 月 31 現在のデータです。ビタミン D 投与群は、総死亡で 24 ％リスクが低いというものです3）_。渡邊日本透析医学会のデータにおいて、活性型ビタミン D が使われていない人というのは、どんな人が考えられますか。庄司活性型ビタミン D は、標準的には PTH やカルシウム管理のために投与されているケースが多いと思いますので、PTH が高くない、あるいはカルシウムが低くない方では投与されていない可能性があります。しかし、PTH やカルシウムで調整した解析をしてもなお、活性型ビタミン D 使用群で死亡リスクが低いと出ています。稲熊先ほど、ビタミン D の生命予後改善効果は、必ずしも大量投与でなくても、観察されているというお話がありましたが……。庄司私どものデータ以外にも、2006 年の Kalantar-Zadeh の報告4）_{があります。ビタミン D 静注の投与} 量と生命予後の関係を検討し、投与群（1 ∼ 15 μg/ week）では死亡率が低くなりますが、投与量が 15 μg/week 以上になると死亡低下のベネフィットが小さくなるという U 字型の関係がみられます。適量を使用すれば、30 ％くらい死亡率が低いのではないかというものです（図 3）。渡邊投与量と生命予後には用量依存性がないということですが、どういうことに由来すると思われますか。庄司高用量のビタミン D を使っている群というのは、2HPT のシビアな方だろうと思われ、それが影響していると思います。

ビタミン D と生命予後について

（透析）

ビタミンD製剤投与状況投与ありビタミンDパルス中投与なし 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.000 0.760＊＊ 0.789＊＊_{: p＜0.005} ＊＊_{: p＜0.0001} 対照相対危険度図 2 ビタミン D 投与と 1 年死亡のリスク年齢、性別、透析歴、糖尿病に対して調整（N=77,486）わが国の慢性透析療法の現況（1998 年 12 月 31 日現在）日本透析医学会、p.622-624 維持透析患者コホート（N=58,058）の2年生存 1 0 1∼4.99 5.00∼9.99 10.00∼14.99 ≧15.00 0.8 0.6

Administered paricalcitol dose（μg/week）

Received paricalcitol

All-cause death hazard ratio

Time-dependent model with repeated measures unadjusted

case-mix case-mix and MICS

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渡邊 PTH が抑制できないほど高く、高用量のビタミン D を使わなければならないということは、多分、高カルシウム、高リンの状態に陥っているのかなと思います。やはりそのような患者さんは予後が悪いのでしょう。つまり、透析の患者さんには、シビアな 2HPT に陥る前に、生命予後を改善することを期待して、少量のビタミン D を早期から投与する意義があるということですね。ところで、この生命予後改善効果に薬剤間の違いというのは、あるのでしょうか。庄司あると思います。ミネラル作用が強くなく、多面的な作用が期待できる薬剤なら、生命予後とか心保護作用などに差がでてくる可能性があると思います。渡邊続いては、保存期におけるビタミン D の使用と生命予後について稲熊先生からご紹介いただきたいと思います。稲熊まず未投与の方のみを対象とした観察研究において、血中 1,25（OH）2D3が正常下限である 20 pg/mL 未満の群で有意に生命予後が悪いことが示されました5）_（_{図 4}_{）。次に 665 例を対象に、活性型ビ} タミン D を半年以上使用の有無で群分けし生命予後をみたものですが、全死亡、CVD 関連死の両方で、有意な差がありました（図 5）6）_{。活性型ビタミ} ン D の使用に関しては主治医の意向で、中身を見ますと PTH の高い症例がほとんどです。ですから 2HPT を意識した活性型ビタミン D の投与と考えてください。庄司年齢・糖尿病などで、補正するとどうですか。稲熊残念ながら、ベースラインに年齢などに差があって、2HPT は、非糖尿病、若年者に多いものですから、そのような要因で補正すると、有意差は出てきません。渡邊イベントについての影響をみたようなデータはお持ちですか。稲熊保存期の患者さん（665 例）で CVD イベント発生を、長い人で 10 年ぐらい、短い人では 6 カ月

ビタミン D と生命予後について

（保存期）

CVDイベントあり N=179 p=0.0032 0 5 10 15 20 25 30 35 40 （pg/mL） CVDイベントなし N=486 図 6 CVD イベントとビタミン D レベル時間（月） CVD death p=0.0205 1,25D＜20 N=364 1,25D≧20 N=301 累積生存率 0 0 1 .2 .4 .6 .8 20 40 60 80 100 120 140 160 180 時間（月） CVD event p＜0.0001 1,25D＜20 N=364 1,25D≧20 N=301 累積イベントフリー率 0 0 1 .2 .4 .6 .8 20 40 60 80 100 120 140 160 180 図 7 1,25（OH）2D3レベルと CVD years All-cause mortality p=0.0059 Vit D使用なし N=558 Vit D使用あり N=107 0 5 10 15 Survival （％） 0 1 .2 .4 .6 .8 years CVD-related mortality p=0.0064 Vit D使用なし N=558 Vit D使用あり N=107 0 5 10 15 Survival （％） 0 1 .2 .4 .6 .8 図 5 全経過中の予後（全死亡、CVD 関連死） 1 .8 .6 .4 .2 0 0 2 p=0.0017 1,25D＜20 1,25D≧20 4 6 Follow-up（years） Cumulative survival （％） 8 10 12 14 図 4 1,25（OH）2D3レベルと予後

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ぐらい観察していますが、CVD イベントを起こした患者さんのビタミン D の血中レベルを見ると有意に低いのです（図 6）。エンドポイントを CVD の死亡とすると、もっと差が出てきます。1,25（OH）2D3 の血中濃度 20pg/mL 未満と 20pg/mL 以上で分けると、20pg/mL 以上の群で生存率、イベントが発生しない率が有意に高いという結果です（図 7）。庄司保存期ですので、例えば腎機能や糖尿病の合併など、背景が違いますよね。稲熊年齢、性別、糖尿病の有無、RAS 抑制薬の使用状況、PTH、eGFR で補正しても有意差がみられます。したがって、やはりビタミン D と生命予後は関連が深いと思います。また、ビタミン D 投与患者は、非投与患者と比較して、CVD イベントも有意に低い結果でした。これは保存期症例だけでみても同様の結果でした（図 8）。渡邊保存期からビタミン D を適切に補充するほうがよさそうですね。渡邊稲熊先生のお話から、保存期の段階からビタミン D 濃度の低下が始まっており、その濃度の違いによって CVD の発生リスクも変わってくるし、 CVD の死亡も変わってくるということで、庄司先生がお話された透析患者さんの生命予後と同じように、ビタミン D は、また、保存期の患者さんの生命予後に大きく影響していることがわかってきました。ビタミン D のミネラル代謝以外への作用が関係しているのでしょうか。庄司ビタミン D 受容体は、古典的には骨ミネラル代謝に関係するということで、骨、小腸、副甲状腺、腎臓といった主要ターゲット組織にあると理解されていました。しかし、最近では、それ以外にもレセプターの存在は知られており、心臓、動脈、免疫系、内分泌臓器、肝臓、脳、その他あらゆるところにあると言ってもいいような、流行りの言葉でいうとユビキタスな分布を示していることがわかっています7）_（図 9）。つまり、ビタミン D には、ミネラル作用以外にも多面的な作用があると考えられるわけです。渡邊その中でも、最近もっとも注目されているのが、レニン分泌抑制作用の発見ですよね。庄司 2002 年に Li らは、ビタミン D 受容体をノックアウトすると、レニンの発現が、mRNA レベルでも蛋白レベルでもふえることを示しています8）_（_図10_）_。稲熊逆にいえば、ビタミン D はレニンの分泌を抑制しレニン-アンジオテンシン（RA）系を負に調節していると言えるデータですね。庄司そのとおりです。また、ビタミン D 受容体ノックアウト動物では、心肥大が認められていますので、ビタミン D は RA 系調節を介して心肥大から保護しているといえます9）_{。1α水酸化酵素をノッ} クアウトすることでも、類似の現象が起こることを Levin らは報告しています10）_{。透析患者さんでは} 1α水酸化酵素の活性低下がみられますので、示唆に富むデータに思われます。ビタミンDは全身に作用している古典的標的臓器ミネラル代謝での役割小腸 ■ 腎臓 ■ 副甲状腺 ■ 骨 ■ 非古典的標的臓器心臓 ■ 動脈 ■ 免疫系 ■ 内分泌臓器 ■ 肝臓 ■ 脳 ■ その他 ■ 図 9 ビタミン D 受容体の広い組織分布

生命予後に対する機序について

Coburn J and Frazao J. Calcium in Internal Medicine

（Springer）, 2002 years CVD event p=0.0003 Vit D使用なし N=558 Vit D使用あり N=107 0 5 10 15 Event free （％） 0 1 .2 .4 .6 .8 years Pre-dialysis CVD event p=0.0142 Vit D使用なし N=558 Vit D使用あり N=107 0 5 10 15 Event free （％） 0 1 .2 .4 .6 .8 図 8 ビタミン D 使用と CVD イベント

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稲熊 RA 系の阻害作用について、ビタミン D と他の薬剤では、作用点の違いはあるのですか。庄司図 11は RA 系のカスケードです。RA 系の阻害において、ACE 阻害薬、ARB、レニン阻害薬、アルドステロン拮抗薬も使われるようになりましたが、抑えるところが少しずつ違います。ビタミン D は上流でレニンを抑えるということで、活性型ビタミン D がレニンを抑制すると、その下流の RA 系の抑制、全部にかかわってきます。心臓を守る、腎臓を守る、生命予後を改善する、酸化ストレスにもかかわってくるはずです。そのように上流で活性型ビタミン D が働いているのであれば、生命予後にメリットのあるということを十分説明できると思います。渡邊動脈硬化を抑制する可能性はいかがですか。庄司マクロファージのスカベンジャー受容体の発現を 1,25（OH）2D3の添加によって生理的濃度で抑制することが培養実験で認められています11）_。平滑筋細胞については、高濃度のビタミン D は平滑筋細胞の増殖をふやすという報告12）_があるのに対して、EGF による平滑筋細胞増殖促進をビタミン D が低濃度で抑制する13）_{という報告もありま} す。内皮細胞についても、リポポリサッカライドによる内皮細胞炎症性反応を抑制するという報告14）もあります。また、血中ビタミン D 濃度と血管内皮機能をみたフランスのパリの London 先生から有名な報告15）_{があります。25（OH）D、1,25（OH）} 2D3のどちらにおいても、ビタミン D の欠乏が内皮機能の障害と関連しているというデータです。また彼らは、動脈壁の硬化との関連を PWV と血中濃度でみており、血中ビタミン濃度が低いほど血管はかたいと報告しています。稲熊免疫能を改善するというデータもありましたね。庄司哲雄先生大阪市立大学大学院医学研究科代謝内分泌病態内科学講師アンジオテンシノーゲンレニン JG細胞 ACE アンジオテンシン I アンジオテンシン II アルドステロンミネラルコルチコイド受容体アンジオテンシン II 受容体アルド拮抗薬レニン阻害薬 ARB 活性型VD ACE-I 図 11 レニン-アンジオテンシン系の阻害図 10 VDR-KO におけるレニン発現変化ビタミン D はレニン分泌抑制し RA 系を負に調節

Li YC, et al. J Clin Invest 110: 229-38, 2002

a ＋/＋ b Renin 36B4 Angio-tensinogen 36B4 −/− e ＋/＋ −/− c 0 1 2 3 4 5 6 ＋/＋ −/− Renin mRNA ＊ d 0 100 200 300 400 500 600 ＋/＋ −/− Ang II（pg/mL）＊

VDR-KO により VitD 作用を抑制すると、（a）Renin mRNA 発現増加、（b）定量的比較、（c）免疫染色、（d）

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庄司私が臨床研究の指導を受けた田畑先生のデータによると、透析患者さんに 1α（OH）D3を 0.5μg/ day で 4 週間投与するとリンパ球の増殖が認められています16）_（_{図 12}_）_{。さらに、同じ現象を別の指標で} あるインターロイキン 2 産生増強作用でみており、いずれも免疫能の改善を認めています17）_（_{図 13}_）_。渡邊ビタミン D 投与と炎症マーカー関係をみたものはありましたでしょうか。庄司透析患者さん以外のデータですが、バングラデシュの一般住民で 25（OH）D の血中濃度が低下している人を対象に 1 年間の補充を試みたところ、 CRP、MMP-9、MMP-2、TIMP いずれも低下しました18）_。稲熊 MMP-9 は動脈硬化巣のプラークの破裂にかかわる酵素ですね。庄司ビタミン D が欠乏すると、免疫応答が十分できず、抗原除去が障害されます。あるいは感染が持続、慢性化する。慢性炎症は動脈硬化促進のキーワードと理解されておりますので、不十分な免疫応答が動脈硬化を進めることもあり得ると思われるわけです。渡邊免疫・炎症・動脈硬化がそれぞれ関わっており、それにビタミン D が改善に影響を及ぼすということですね。庄司ここでひとつ面白いデータを紹介します。テロメアという、細胞分裂のたびに短縮する染色体の終末部分があります。テロメア長は、酸化ストレス・炎症と相関するという報告19）_{や、心血管病や} 自己免疫疾患ではこのテロメア長が短縮しているという報告があります20）_。図 14は 2,160 名の双子女性を対象として、血中 25（OH）D とリンパ球テロメア長の関係を見たもので、ビタミン D 濃度低値は、CRP とは独立してテロメア長短縮と関連していることがわかりました21）_。稲熊ビタミン D と寿命の関係を示す非常に興味深い報告ですね。渡邊ビタミン D には、我々が昔から知っている骨代謝関連だけではなくて、RA 系、免疫・炎症系、内分泌系についての多面的な作用があるということが、生命予後改善の機序の 1 つとして考えられるということがわかりました。 P for trend=0.001 6.9 6.95 7 7.05 7.15 7.1

Multiply Adjusted Leukocyte Telomere Length

（kb）

双子女性（N=2,160）

High CRP Low CRP High CRP Low CRP High CRP

ビタミンD濃度低値は、CRPとは独立してテロメア長短縮と関連 Highest 25（OH）D Tertile Middle 25（OH）D Tertile Lowest 25（OH）D Tertile Low CRP 図 14 血中 25（OH）D とリンパ球テロメア長図 13 透析患者における経口 1α（OH）D3のインターロイキン 2 産生増強作用 0

IL-2 production, U/5×10

5 Before 10 20 30 40 50 60 After 活性型ビタミン D は免疫能を改善する Tabata T, Nishizawa Y, et al. Nephron 50: 295-8, 1988

Richards JB, et al. Am J Clin Nutr 86: 1420-5, 2007

刺激指数 100 200 健常透析 −D ＋D 300 PHA刺激 ConA刺激健常透析 −D ＋D PWM刺激健常透析 −D ＋D 図 12 透析患者における経口 1α（OH）D3のリンパ球増殖作用経口 1α（OH）D3，0.5μg/日，4 週間投与

Tabata T, Nishizawa Y, et al. J Clin Endocrinol Metab 63: 1218-21, 1986

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渡邊次に、ビタミン D の懸案事項である石灰化についてお二人にお話をいただきたいと思います。庄司ビタミン D は石灰化を促進するのではないかという懸念は以前からありました。理由は、ビタミン D は腸管からのカルシウム吸収を促進する、しかし PTH を抑制して、骨回転を抑制するので、体内に入ってきたカルシウムは軟部組織を石灰化させるのではないかということで、ひと昔前にはかなり議論されていたようです。しかし、透析患者（N=242）における我々の検討1）では、ビタミン D（アルファカルシドール）使用の有無で頸動脈石灰化に差がありませんでした。稲熊庄司先生の頸動脈石灰化のデータは、カルシウム・リンのコントロールがきっちりされていれば石灰化を促進しないというデータかなと思いました。庄司予後についてはエントリーから先の時間でみているのですが、血管石灰化についてはエントリー時の 2 群比較です。ですからそれ以前のビタミン D 投与との関係という形で推察しているデータです。稲熊先生がおっしゃるように、石灰化に関してはビタミン D を使うかどうかではなくて、やはりカルシウム・リンの管理が重要だと思います。高カルシウム血症を介してビタミン D は石灰化を促進するかもしれませんが、単独で促進するという証拠は見当たらないと思います。通常用量のビタミン D が血管を石灰化させるという文献もなかなかありません。小児透析領域では、高濃度のビタミン D も低濃度のビタミン D も石灰化や頸動脈の肥厚と関係しているという臨床データを、最近 Shroff らは報告しています22）_（_{図 15}_{）。ここにも U 字型の関係が見ら} れます。渡邊やはり適量というのがありそうですね。稲熊先生、保存期では冠動脈石灰化と、ビタミン D の投与の有無でみたデータはあるのですか。稲熊異所性石灰化に関して血中ビタミン D レベルと冠動脈の石灰化が逆相関するというデータ23）もあり、異所性石灰化という点からも逆に、少量の補充という意義はあるのかもしれません（図 16）。稲熊腎臓内科医が保存期の患者さんを診る場合に、一般的にはビタミン D の血中濃度をあまり意識していないと思います。CKD ステージ 3、4 ですと、ビタミン D 血中濃度は平均で正常下限の 20pg/mL を超えているのですが、ステージ 5 になると、ガクンと落ちます（図 17）。ビタミン D 濃度が正常下限以下の患者さんの割合は、ステージ 3、4 の段階では 1/3 ぐらいの方が既にビタミン D 血中レベルが下がっているということです。ステージ 5 になりますと、7 割以上の方が正常下限以下です。これはビタミン D 製剤を内服してない人たちのデー 0 2 4 6 8 20 0 40 60 1,25 Vitamin D（pg/mL） In （coronary calcium） 80 N=153 p=0.024 correlation=−0.18 100

異所性石灰化について

頸動脈IMT A 40 50 0.3

Carotid Intima Media Thickness

（mm） 0.4 0.5 0.6 0.7 100 150 200 1,25（OH）2D（pmol/L） 150 B 150 石灰化スコア小児透析患者（N=61） 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 40 50

Iog Calcification Score＋1

100 150 200 1,25（OH）2D（pmol/L）図 15 血中ビタミン D レベルと血管病変

保存期における

ビタミンＤ血中濃度と腎機能

活性型ビタミン D は、欠乏も過剰も血管病変と関連

Shroff R, et al. J Am Soc Nephrol 19: 1239-46, 2008 Watson KE, et al. Circulation 96: 1755-60, 1997

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タですから、思った以上に早い段階から濃度が落ちているということが観察されています。渡邊保存期の患者さんではステージ 3、4 の時点から貧血が著明になる方が見られますね。稲熊先生のデータでも、ステージ 3、4 からビタミン D が落ちてきている人がいますが、何か背景因子の違いは考えられますか。稲熊尿蛋白の多いケース、血清アルブミンの低いケースは有意にビタミン D のレベルが低いですね。ただし、尿蛋白で補正しても予後に関して有意差は残ります。糖尿病で補正しても出るので、その辺の考え方は、難しいものがあります。庄司尿蛋白のある方で血中 25（OH）D が低いのは結合蛋白の問題だと説明できますが、1,25（OH）2D3 でみても低いというのは、非常に驚きですね。渡邊やはり 1αの活性化酵素が落ちているのですかね。稲熊先生は、1,25（OH）2D3のデータを出されましたが、25（OH）D のデータはお持ちですか。稲熊一部はあります。理論的には 25（OH）D は腎機能障害が起こっても下がらないはずですが、GFR とはよく相関するので、その理由に関してはまだわかっていません。ただし、食事から入ってくる分が影響しているのではないかと思います。 N の数が少ないのですが、データをお示しします（図 18）。食習慣をインタビュー形式で聞くという方法ですが、当院の管理栄養士が聞き取って、それを専用ソフト（『栄養君』）に打ち込むと、ビタミン D の経口摂取量がわかるというものです。渡邊その結果は蛋白制限と絡んでいますか。稲熊そうかと思ったのですが、蛋白摂取量と摂取ビタミン D は相関しないので、ビタミン D の豊富な食品をとっているかどうかが問題だと思います。経口ビタミン D の摂取量と、25（OH）D の濃度が弱いながらも相関があるので、GFR が落ちてきたときに 25（OH）D が落ちるのは食事療法の問題だけではなく、食欲の問題など、いろいろなものが絡んできていると思われますが、しかしこういう食事とは関係ないという報告も最近出ていますので、この辺はよくわからないと思います。渡邊腎機能の維持・改善ということでは、いかがですか。

稲熊最近、IgA 腎症で ARB や ACE 阻害薬に抵抗

したような症例に、ビタミン D を上乗せすると蛋白尿が半減したというデータが出ました24）_{。それは、} ARB や ACE を使ってレニンの活性が逆に上がって稲熊大城先生名古屋第二赤十字病院腎臓内科・血液浄化療法部長摂取ビタミンD量（μg/day） 25ヒドロキシビタミンD濃度（ng/mL） 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 R=0.339，p=0.046 10 12 14 16 図 18 食事頻度調査からみたビタミン D 摂取量と 25 ヒドロキシビタミン D レベル stage 3 （N=43） stage 4 （N=240） stage 5 （N=314） 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1,25（OH）2D3濃度 stage 3 （N=43） stage 4 （N=240） stage 5 （N=314） 0 10 20 30 40 50 60 70 80 ビタミンD濃度が正常下限以下の場合図 17 各 CKD ステージとビタミン D 濃度（pg/mL）（％）

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いるところにビタミン D が入るので、アルドステロンのブレークスルーとか、またさらにビタミン D が抑制に働いて、蛋白尿が減っているという解釈だと思います。そういう使われ方も今後、保存期においてはありうると考えています。渡邊ビタミン D は、どのあたりから使用すべきですか。ステージ 4 より前ですか。稲熊そうですね。ステージ 3 ぐらいの段階からビタミン D を使うのであれば、腎機能がまだそれなりに保持されているので、ビタミン D を投与したことによってカルシウム･リンが余り動くことはないでしょうし、多少、尿中のカルシウム排泄がふえるかもしれませんが、おそらく腎機能に影響を与えないのではないかと思います。生命予後改善の可能性もありますし、早い段階からビタミン D を投与すればいいと思いますね。庄司透析直前にビタミン D を始めると、なぜクレアチニンの上昇が起こるのでしょう。稲熊尿細管のクレアチニンの分泌に関連があるかもしれません。GFR が落ちてくれば落ちてくるほど、尿細管からのクレアチニンの分泌の度合いがふえてくるので、それをブロックしてしまい、見かけ上、上がっているのではないかと思います。それがステージ 5 に近くなればなるほど、そちらに依存する部分が大きくなるので、より顕著に見られるのではないかと思っています。庄司透析直前に使用するとリンも上昇しますか。稲熊可能性はあります。リンが動き出すと使いづらいですね。リンが正常の上限をいっているような患者さんには、そこで積極的には使えないので、ですからもっと前から使っていきたいのです。渡邊どういうふうに使うか、どれだけの量を使うかが問題ですね。また何をメルクマールとして見ていくかというのが難しいですよね。ステロイド使用中は、骨対策としてビタミン D をずっと飲んでいるのですが、腎機能は余り悪くはならないのです。確かに GFR が 20 とか 30mL/min 台から少量を使った場合には問題が少ないかもしれません。シメチジンを使っても血清クレアチニン値が上がると言いますから、何らかの薬物代謝が尿細管でのトランスポートに影響している可能性は否定できないということです。稲熊そうですが、それはあくまでも推測ですよね。本当に GFR を落としている可能性もあるので、やはり漫然と使っていかないことが大事です。保存期にビタミン D を使用する場合は、きちんとモニタリングをして、上がってきたときにやめることです。やめればまた戻るケースが多いと思います。庄司ビタミン D が RA 系を抑制するのなら、ARB のように GFR を短期的には低下させるけれども、長期的には腎保護に作用するという可能性もありますね。渡邊保存期にビタミン D を使用する場合は、ステージ 3 ぐらいから少量をカルシウム・リンをモニターしながら、慎重に！ということですね。庄司現状では、ビタミン D と生命予後についての介入試験がなく、すべて観察コホートに基づくデータなので、使えば予後がよくなるとは言い切れないと思います。渡邊そういう背景を意識して、ぜひとも前向きの介入試験をすべきであるということですね。今後の展開としては、庄司先生が行っている大規模臨床試験で、透析患者における活性型ビタミン D の心血管イベント抑制効果を検討する J-DAVID（図 19）がありますが、その結果が非常に待たれるところです。庄司 J-DAVID の目標症例数は 972 例、追跡期間

まとめ

∼今後の方向性∼

図 19 J-DAVID 目的：活性型ビタミン D 製剤の使用の有無により、透析患者における心血管イベント発症リスクに差があるかどうかを検証する。方法：前向き無作為化オープンラベルエンドポイント盲検化並行群間比較試験（PROBE 法）介入：経口アルファカルシドール vs. 非投与目標症例数：972 例（各群 486 例ずつ）追跡期間：48 カ月 UMIN 試験 ID ： UMIN000001194 Japan Dialysis Active Vitamin D Research Group

透析患者における活性型ビタミン D の心血管イベント抑制効果

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48 カ月というものです。全国の約 100 施設にお願いして、現在、症例の登録を進めているところです。渡邊保存期はいかがでしょう。稲熊 Shoben らの観察研究25）_{では、活性型ビタミ} ン D 投与群で生命予後がよかったという結果でした（図 20）。しかし、保存期における介入試験は、腎機能が動く分だけ難しいですね。庄司ビタミン D と保存期の腎臓ということですと、糖尿病性腎症では、組織のレニン活性が高まっているので、レニン分泌抑制作用のあるビタミン D を投与する試験は興味深いですね。ARB 投与によりレニンが代償的に高まっている状況にビタミン D を上乗せすると、それを打ち消して、蛋白尿もさらに減らすという動物実験がすでにあります。ラットに、ストレプトゾトシンで DM 腎症をつくって、ロサルタンで抑え、そこにビタミン D を併用して、もっと抑えるというデータです26）_。稲熊糖尿病は 1 つキーになるかなと思います。渡邊糖尿病の患者は 25（OH）D も 1,25（OH）2D3もかなり落ちている可能性がありますからね。渡邊本日は庄司先生、稲熊先生からビタミン D の夢のあるお話を聞くことができました。ビタミン D は、アルファロール発売から 30 年近くがたとうとしておりますが、RA 系の抑制、免疫系や内分泌系に対する効果など、まだまだ未知の部分を多く残した非常に興味深い薬剤であることが再確認できました。オキサロールなどのアナログの開発によってビタミン D はますます進化していき、ビタミン D の欠乏状態である CKD の患者さんにとっては生命予後改善というパラダイムで使用する必要性を感じました。今後も庄司先生、稲熊先生からたくさんの研究結果が出てくることを楽しみにしております。それによって CKD 患者さんへ多くの恩恵がもたらされればと思います。本日はありがとうございました。文献

1）Shoji T, et al: Nephrol Dial Transplant 19: 179-84, 2004 2）Teng M, et al: J Am Soc Nephrol 16: 1115-25, 2005 3）日本透析医学会：わが国の慢性透析療法の現況

（1998 年 12 月 31 日現在）

4）Kalantar-Zadeh K, et al: Kidney Int 70: 771-80, 2006 5）Inaguma D, et al: Clin Exp Nephrol 12: 126-31, 2008 6）Sugiura S, Inaguma D, et al: Clin Exp Nephrol 14:

43-50, 2010

7）Coburn J, Frazao J: Calcium in Internal Medicine. Springer, 2002

8）Li YC, et al: J Clin Invest 110: 229-38, 2002

9）Xiang W, et al: Am J Physiol Endocrinol Metab 288: E125-32, 2005

10）Levin A, et al: Kidney Int 68: 1973-81, 2005 11）Suematsu Y, et al: J Cell Physiol 165: 547-55, 1995 12）Mohtai M, et al: Atherosclerosis 63: 193-202, 1987 13）Carthy EP et al: Hypertension 13: 954-9, 1989 14）Equils O, et al: Clin Exp Immunol 143: 58-64, 2006 15）London GM, et al: J Am Soc Nephrol 18: 613-20, 2007 16）Tabata T, et al: J Clin Endocrinol Metab 63: 1218-21,

1986

17）Tabata T, et al: Nephron 50: 295-8, 1988 18）Timms PM, et al: QJM 95: 787-96, 2002 19）Epel ES, et al: PNAS USA 101: 17312-5, 2004 他 20）Benetos A, et al: Hypertension 37: 381-5, 2001 他 21）Richards JB, et al: Am J Clin Nutr 86: 1420-5, 2007 22）Shroff R, et al: J Am Soc Nephrol 19: 1239-46, 2008 23）Watson KE, et al: Circulation 96: 1755-60, 1997 24）Szeto CC, et al: Am J Kidney Dis 51: 724-31, 2008 25）Shoben AB, et al: J Am Soc Nephrol 19: 1613-9, 2008 26）Zhang Z, et al: Proc Natl Acad Sci USA 41: 15896-901,

2008 Death No. at risk Control Calcitriol989 429 536 305 323 185 115 42 198 79 Time（years） Cumulative Incidence 0.2 0.4 0.6 0.8 0.0 0 1 2 3 4 Control Calcitriol No. at risk Control Calcitriol989 429 485 280 254 144 76 22 147 51 Death or Dialysis Time（years） Cumulative Incidence 0.2 0.4 0.6 0.8 0.0 0 1 2 3 4 Control Calcitriol 図 20 活性型ビタミン D 治療と死亡リスク

Shoben AB, et al. JASN 19: 1613-9, 2008

CKD stage 3-4 でカルシトリオールを投与開始した 1,418 例（1.9 年追跡）での解析