乳酸について真剣に考える 2015/01/20 慈恵医大 ICU 勉強会阿部建彦

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乳酸について真剣に考える

2015/01/20

慈恵医大

ICU勉強会

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歴史

1780年　スウェーデンの化学者Karl Scheeleが発見

　　　　　　

“Lactate in sour milk”

1850年　ドイツの化学者Joseph Schererが敗血症で

　　　　　死亡した若い女性の血液から検出

1856年　Louis Pasteurが乳酸菌の分離に成功

1858年　 Carl Folwarcznyは生きているヒトの血液から

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化学式

CH₃C(=O)COOH C₆H₁₂O₆ グルコース CH₃CH(OH)COOH 乳酸ピルビン酸

(6)

グルコース乳酸ピルビン酸アセチルCoA TCAサイクル電子伝達系 36ATP H₂O+CO₂

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH PDH 2ADP 2ATP NAD+ NADH ATP ADP NADH NAD+ 解糖系 O2 2007/8/7 ICU勉強会「乳酸」参考

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産生／代謝

•  産生

　　　グルコースの代謝で産生される

　　　細胞質で行われるため、すべての細胞で可能

•  代謝

　　　

Cori cycle：糖新生の一種、乳酸からグルコースを産生

　　　　　　　　　肝臓や腎臓などで行われる

　　　酸化：ピルビン酸を経て

TCA cycleに入る（電子伝達系）

　　　　　　安静時は

50%、運動時は75-‐80%が酸化される

(8)

産生／代謝

•  産生

　　　

20mmol/kg/day (0.9-‐1.0mmol/kg/hr)

　　　体重

60kgだと、1日あたり 1200mmol 産生

•  代謝

　　　クリアランス：

800-‐1800ml/min

　　　　　

→ 全身の血液は3-‐4分で浄化される

　　　血中濃度

1-‐2mmol/Lだと、60-‐120mmol/hrで除去

Crit Care Med 1997, 25:58–62. Ciba Found Symp 1982, 87:214–234.

(9)

＜細胞質＞

＜ミトコンドリア＞

MCT ： MonoCarboxylate Transport proteins CD147：a type of mLOC

(mitochondrial Lactate Oxidadon Complex)

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②乳酸は良くない？

(11)

　「乳酸上昇は予後予測に使用されてきた

…」

1 964年　Broder and Weil

　鑑別不能のショック患者で乳酸

>4mmol/Lで予後不良

1983年　Vincent

　

17人のショック患者において、生存者は治療開始後の

　

1時間でLactate が10%減少

Science 1964;143(3613):1457-59

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ü 後ろ向き観察研究

ü アメリカの大学病院、2施設

ü 非外傷成人患者の院外心停止 → ROSC

ü 

148症例

ü 

Primary outcome：院内死亡率

Minerva Anestesiol 2011;77:1063-‐71

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R

OSC

Lactate <5 mmol/L → 39% Lactate 5-‐10 mmol/L → 67% Lactate >10 mmol/L → 92%

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ü 後ろ向きコホート研究

ü 年間

5万人が受診する大学病院の救急センター

ü 感染症の診断で入院した

18歳以上の成人

ü 2003/7/24-‐2004/3/24、1278人が対象

ü 28日の院内死亡率と3日以内の死亡

Serum Lactate as a Predictor of Mortality in Emergency Department

Pa?ents with Infec?on

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1278 ALL

105(8.2%)：Death during hospitalizadon

55(4.3%)：Death occurring in the ﬁrst 3 days

L

actate

0-‐2.5 mmol/L：877 → 43(4.9%)

2.5-‐4 mmol/L：267 → 24(9.0%)

> 4 mmol/L ： 134 → 38(28.4%)

Sepsis

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ü  後ろ向き観察研究 ü  4つのオーストラリアの大学病院 ü  5041人のICU入室患者 ü  入室後24時間の乳酸値の推移と死亡率（ICU/院内）の関係 ü  乳酸値 CriDcal Care 2011;15:R242

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(18)

乳酸値の上昇(LAC_TW24)は　　院内死亡率／ICU死亡率を上げる　　1.37 (1.29-‐1.45)／1.43 (1.35-‐1.52) 乳酸値の上昇(LAC_Δ24)は　　院内死亡率／ICU死亡率を上げる　　1.15 (1.10-‐1.20)／1.18 (1.13-‐1.24)

(19)

②乳酸は良くない？

〜まとめ〜

Ø  乳酸値が上昇するにつれて、死亡率は上昇する

(20)

③乳酸上昇の仕組み

(1) 嫌気性代謝の亢進、組織低酸素？

(2) 解糖系の亢進（好気性条件下）

(3) ミトコンドリア機能異常

(4) PDH機能不全

(5) アドレナリン刺激

(6) 薬剤性

(7) クリアランスの低下

(21)

乳酸上昇の仕組み

(1)

嫌気性代謝の亢進、組織低酸素？

(22)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH PDH 2ADP 2ATP NAD+ NADH ATP ADP NADH NAD+ 解糖系 O2 乳酸上昇の仕組み(1)

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＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

(24)

ü  コホート研究

ü  大学病院の Medical / Surgical の2つのICU ü  Sepdc / Non-‐sepdc の9人ずつ

ü  治療継続を希望していない患者 ü  観察期間は214分(60-‐335分)

ü  O2消費、O2供給、O2利用率、血清乳酸値を測定

Iden?ﬁca?on of the Cri?cal Oxygen Delivery for Anaerobic Metabolism in Cri?cally III Sep?c and Nonsep?c Humans

(25)

Sepsis

(26)

•  SepsisとNon-‐sepsisではO2代謝に差はなし

•  Cridcal O2 deliveryより下がると乳酸値も上昇する

•  Lactate上昇はCridcal O2 deliveryに影響を与えない

•  乳酸上昇は、組織低酸素と関係なく、他の要因が関与している

Iden?ﬁca?on of the Cri?cal Oxygen Delivery for Anaerobic Metabolism in Cri?cally III Sep?c and Nonsep?c Humans

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•  上腕二頭筋の酸素濃度を直接計測 •  敗血症（39）、限局性の感染症（16）、心原性ショック（15） •  敗血症群でPO2 50mmHgと高い状態であった。 •  血清乳酸値との相関はない •  敗血症で循環不全に陥る患者でも、筋内PO2は30mmHg以下にならない　（正常の筋内PO2は15-‐30mmHg）

Skeletal muscle par?al pressure of oxygen in pa?ents with sepsis.

(28)

組織低酸素が乳酸上昇の原因と考えるのは、やや強引な印象。。

(29)

乳酸上昇の仕組み

(2)

解糖系の亢進（好気性条件下）

 

(30)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

(31)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH _PDH 2ADP 2ATP NAD+ NADH ATP ADP NADH NAD+ 解糖系 O2 乳酸上昇の仕組み(2)

(32)

ü  酸化的リン酸化（TCA cycle＋電子伝達系）は酵素が脆弱のため、大量のATPが必要な場合は律速段階になってしまう。　　　→　電子伝達系は大量に作れるが遅い ü  解糖系により、迅速なエネルギー供給が可能 ü  乳酸からピルビン酸を経て、酸化的リン酸化に入ることも可能 ü  骨格筋では、乳酸を産生するとともに利用もする ü  大量のATPが必要な状態で行われる　　　　　：敗血症、癌細胞、過剰な運動など

(33)

ü  酸化的リン酸化（TCA cycle＋電子伝達系）は酵素が脆弱のため、大量のATPが必要な場合は律速段階になってしまう。　　　→　電子伝達系は大量に作れるが遅い ü  解糖系により、迅速なエネルギー供給が可能 ü  乳酸からピルビン酸を経て、酸化的リン酸化に入ることも可能 ü  骨格筋では、乳酸を産生するとともに利用もする ü  大量のATPが必要な状態で行われる　　　　　：敗血症、癌細胞、過剰な運動など

(34)

　＜乳酸をエネルギー源として利用する＞

　　　　　　　　乳酸シャトル

　　　・I

ntra-‐celler：

細胞質

−ミトコンドリア

　　　・I

nter-‐celler：

筋肉

−心臓、脳、肝臓、腎臓など

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乳酸シャトル

l 　糖新生

(36)

ü  心臓や脳で乳酸は酸化基質として利用

ü  ストレス時は心臓での

60%は乳酸を利用し、ピルビン酸

供給としてグルコースを上回る

ü  急性心不全において乳酸の投与で

COが上昇する

ü  外傷性脳損傷で乳酸の投与がグルタミン酸・

ICPを減少

させる

Med Sci Sports Exerc 1991;23:920–924.

CriDcal Care 2014, 18:R48

(37)

乳酸上昇の仕組み

(3)

ミトコンドリア機能異常

乳酸上昇の仕組み

(4)

(38)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH PDH 2ADP 2ATP NAD+ NADH ATP ADP NADH NAD+ 解糖系 O2 乳酸上昇の仕組み(3) ミトコンドリア

(39)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH PDH 2ADP 2ATP NAD+ NADH ATP ADP NADH NAD+ 解糖系 O2 乳酸上昇の仕組み(3) ミトコンドリア

(40)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

(41)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

(42)

＜敗血症において

…＞

ミトコンドリアの機能異常やPDH機能不全が示唆されているミトコンドリア •  ミトコンドリア内のATP濃度は、敗血症と正常では変化がない。 •  ミトコンドリア異常は実証できていない PDH機能不全 •  エンドトキシンによりPDH機能不全になるとされる •  敗血症ではむしろPDH活性が上がり、酸化反応が進む

現在のところ、明確な根拠はない

(43)

乳酸上昇の仕組み

(5)

アドレナリン刺激

(44)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

(45)

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH _PDH 2ADP 2ATP NAD+ NADH ATP ADP NADH NAD+ 解糖系 O2 乳酸上昇の仕組み(5)

(46)

・Na/K-‐ATPase pumpを活性化する・グリコーゲンの分解を促進する

(47)

乳酸上昇の仕組み

(6)

(48)

(49)

Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1127–1140 ・メトホルミン・プロポフォール・β2刺激吸入薬・リネゾリド・アドレナリン　　　は注意が必要

(50)

乳酸上昇の仕組み

(7)

(51)

クリアランス：

800-‐1800ml/min

　　　　　

→ 全身の血液は3-‐4分で浄化される

　血中濃度

1-‐2mmol/Lだと、60-‐120mmol/hrで除去

肝不全によるクリアランスの低下で乳酸上昇

　　・急性肝不全で著明

　　・肝硬変だと、予備能が低いの上昇しやすい

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③乳酸上昇の仕組み

〜まとめ〜

Ø  乳酸上昇：産生の増加

or/and 代謝の低下

Ø  好気性代謝でも嫌気性代謝でも、乳酸は上昇する

Ø  大量の

ATPを必要とするときに乳酸は産生され、乳

酸をエネルギー基質として利用する

(53)

④治療目標としての乳酸

(54)

ü  対象：17歳以上の重症敗血症患者 (150 vs. 150) 　　　　　低還流…>20ml/kg volume challenge しても sBP<90mmHg 　　　　　　もしくは　Lactate >36mg/dl (4mmol/L) ・ScvO2≧70% 　　ScvO₂＜70%かつHct＜30% → RBCを輸血　　ScvO2＜70%だがHct≧30% → dobutamineを滴定

・Lactate clearance≧10％ or Lactate≦18mg/dL(2mmol/L) 　 Lactate clearance＜10％かつHct＜30% → RBCを輸血

　 Lactate clearance＜10％だがHct≧30% → dobutamineを滴定

(55)

LacとScvO2では両群に差はなし

DOB/RBCの使用には両群で差はなし

(56)

ü  対象：2010 JAMAと同様

ü  LactateかScvO2のどちらか一方を指標とした203人

Prognos?c Value and Agreement of Achieving Lactate Clearance or Central Venous Oxygen Satura?on Goals During Early Sepsis

Resuscita?on　　　　　　Acad Emerg Med 2012;19(3):252-‐8

・ScvO2(+)LC(-‐) → 9 of 22 (41%)

・ScvO2(-‐)LC(+) → 2 of 25 (8%)

(57)

ü  対象：2010 JAMAと同様 ü  救急室での最初の6時間でLactate >2mmol/Lの患者187人 CHEST 2013;143(6):1548–53 ・Lactate normalizadon(<2mmol/L) ・Lactate clearance 50% 　　　→　予後予測因子として強い関連性が認められた　　　　　　（LC10%はScvO2と同等）

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ü  後ろ向きコホート研究

ü  サウジアラビアの大学病院のMedical/Surgical ICU

ü  10791(Total) → 4538(<24hr, Lactate) → 2157(0-‐2mmol/L) ü  Youden index

　　　Best cutoﬀ threshold between survivors and nonsurvivors ü  Primary outcome: hospital mortality

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術後患者　22.6% 敗血症　22.5%

ICU滞在日数　9.2±10.8日 ICU死亡率　14.1%

(60)

< Youden index >

(61)

ü  対象：入室時のLactate >3mmol/Lの18歳以上の患者

　　　　　　※肝不全(PT-‐INR>1.5、脳症)、肝切後、てんかんは除く

(62)

(63)

敗血症：約40% 術後患者：約45%

(64)

両群でLactate値に差はなし！

Lactate群の方が…

・開始8時間の輸液量

・血管拡張薬の使用

　　　　　　　　　が多い

hyperlactatemia does not suﬃciently reﬂect dssue hypoperfusion …our study underscored the funcdon of lactate as a warning signal.

(65)

ü  乳酸値は差がない　　→Lactate群の治療プロトコール自体にエビデンスがない ü  Lactate群の2時間ごとの強制的な介入が予後を改善 ü  Lactate群は血管拡張薬の使用が多い ü  血管拡張薬が組織循環を改善？　　→乳酸値は組織低還流のマーカーではない　　→血管拡張薬を投与する指標は？ ü  組織還流を血圧で評価？血管拡張薬の効果は不明 ü  そもそもEGDTを中心としたプロトコールでいいのか？ーEditorialsー •  乳酸モニタリングには目覚まし時計が必要！

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ü  外傷性出血性ショック、1L以上の出血が予想される36人 ü  三角筋にMicrodialysisを挿入　　　　→ 組織の乳酸・ピルビン酸・グリセロール・グルコース　　ヘモグロビン・血清乳酸・ScvO2を測定 ü  L/P (乳酸/ピルビン酸の比)とヘモグロビン・ScvO2の関係を比較 ü  血清乳酸値は産生/代謝を反映した値に対して、組織乳酸値は産生だけを反映している。

Anaerobic metabolism associated with trauma?c hemorrhagic shock

monitored by microdialysis of muscle ?ssue is dependent on the levels of hemoglobin and central venous oxygen satura?on

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ü  L/Pは… ・Hb変化の13時間前に上昇、輸血後7-‐10時間後に低下する・ScvO2低下の10-‐11時間前に上昇、10時間以上後に正常化する ü  Tissue L/Pは組織低還流の指標として有用 ü  敗血症ではL/Pは変化せず、虚血と非虚血の鑑別に使える SHOCK 2011;35(4):343-‐348

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Ø 潜在性ショックの可能性がある

Ø 原因検索（ショック、感染症、出血、薬剤、肝機能など）

Ø 高い乳酸に対して対応していると、死亡率は改善する

Ø 乳酸の治療ターゲットは

>2-‐4mmo/L

Ø 乳酸値は臨床経過と合わせて判断する

④治療目標としての乳酸

〜まとめ〜

(69)

乳酸について真剣に考える 2015/01/20 慈恵医大 ICU 勉強会 阿部建彦