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a
．表皮水疱症
epidermolysis bullosa
；EB
同義語：先天性表皮水疱症 （epidermolysis bullosa hereditaria）
●先天的に皮膚が脆弱で，わずかな外力で生後早期から，全身 とくに機械的刺激を受けやすい部位に水疱，びらん，潰瘍を 形成する（Nニコルスキーikolsky 現象）． ●裂れつ隙げきの形成部位により大きく単純型（表皮内水疱），接合部 型（表皮基底膜透明帯水疱），栄養障害型（表皮下水疱）の 3 型に大別される．臨床像や原因遺伝子などからさらに細分 される（表 14.1，図 14.1，14.2）． ●表皮基底膜を構成する分子をコードする遺伝子の変異によ って生じる． ●患者皮膚を採取し，蛍光抗体直接法で蛋白レベルでの異常を 調べるのが基本である．さらに必要があれば，電子顕微鏡で 裂隙の形成部位を調べ，最終的に遺伝子変異を同定する． ●対症療法が主となる．
水疱症
blistering disease
A．遺伝性水疱症（先天性水疱症） genetic blistering diseases
図 14.1 表皮水疱症（epidermolysis bullosa） 軽度の機械的刺激により全身に水疱やびらん・潰瘍 を 繰 り 返 す． 本 例 は 栄 養 障 害 型（ 中 等 症 汎 発 型 RDEB）である． 水疱および膿疱を多数生じる疾患を総称して，それぞれ水疱症および膿疱症と表現する．一般的に物理的皮膚障 害（熱傷や凍傷など）や感染（伝染性膿痂疹や単純疱疹など）によるものは狭義の水疱症・膿疱症には含まれない． 水疱症は先天性と後天性に大別される．前者の代表は表皮水疱症であり，表皮基底膜構成蛋白をコードする遺 伝子の変異により発症し，その部位で皮膚脆ぜい弱じゃく性が生じた結果，水疱を形成する．表皮水疱症の原因遺伝子が明 らかにされたことで，疾患の正確な診断，遺伝形式の把握，遺伝相談および出生前診断が可能となった．一方， 後者の代表は天疱瘡，水疱性類天疱瘡などの自己免疫性水疱症である．表皮構成蛋白に対する自己抗体が産生さ れ，皮膚脆弱性が生じて水疱を形成する．膿疱症は無菌性膿疱が多発する疾患群である．本章では，比較的頻度 の高い臨床的にも重要な水疱症および膿疱症について解説する．
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章 水疱症・膿疱症
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トノフィラメント（ケラチン 5/14） 基底細胞 基底膜 ヘミデスモソーム 透明帯 基底板 係留線維（Ⅶ型コラーゲン） Ⅰ/ Ⅲ 型コラーゲン トノフィラメント 異常 ヘミデスモソーム異常 係留線維異常 表皮内水疱（epidermolysis） 表皮基底膜透明帯水疱（junctiolysis） （dermolysis）表皮下水疱 単純型 表皮水疱症 表皮水疱症接合部型 栄養障害型表皮水疱症 図 14.2 表皮水疱症をきたす機序と裂隙の微細形成部位 表 14.1 表皮水疱症の主な病型 図 14.3 単純型表皮水疱症（限局型）（EBS, local ized） 手足に限局して水疱を形成する．長時間の歩行など により水疱が誘発される． 図 14.4 単純型表皮水疱症（中等症汎発型 EBS） （EBS, generalized intermediate）
全身に水疱を認める．臨床的重症度は重症汎発型 EBSと限局型 EBS の中間である．
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．単純型表皮水疱症
epidermolysis bullosa simplex；EBS
●生後〜乳幼児期から，物理的刺激を受けやすい手足などに水 疱を形成する．ほとんどが常染色体優性遺伝形式をとる． ●予後は一般的に良好で，成長とともに軽快． 症状・分類 生後まもなく，手，足，肘，膝などの機械的刺激を受けやす い部位，あるいは衣類の擦れるような部位に大小の水疱を形成 する．水疱が限局性の限局型，水疱が全身に生じる重症汎はん発ぱつ型 （Dダウリングowling-Mメアラeara 型），中等症汎発型はケラチン 5 ないし 14 遺 伝子の変異で発症し，常染色体優性遺伝形式をとる．表皮内水 疱であるため，瘢痕を形成せずに治癒する．夏季，温熱により 増悪傾向にある．成長とともに軽快し，予後は一般的に良好で ある． まれな特殊型として筋ジストロフィー合併型 EBS，幽門閉 鎖合併型 EBS があるが，いずれもプレクチン遺伝子の変異で 発症し，常染色体劣性遺伝形式をとる． ①限局型 EBS（EBS，localized） 水疱が手足に限局する軽症型．以前は Wウェーバーeber-Cockayne 型コケイン と称されていた（図 14.3）． ②中等症汎発型 EBS（EBS，generalized intermediate） Kケブネルöbner 型ともいう．手足以外にも水疱を形成する中等症の 病型（図 14.4）． ③ 重症汎発型 EBS（EBS，generalized severe） Dowling-Meara 型ともいう．水疱が環状に配列し全身に生 じる．粘膜びらんも生じ，とくに新生児期には全身に水疱が生 じ，死亡する症例もある（図 14.5）． ④外胚葉形成不全・皮膚脆弱性症候群 デスモソーム構成蛋白の一つであるプラコフィリン 1 の遺伝 子異常により生じる常染色体劣性遺伝性疾患．単純型表皮水疱 症の特殊型（suprabasal type）に分類されている．表皮の脆 弱性，手掌足底の有痛性の過角化病変，頭髪や爪の異常，発汗 異常などを示す． 病因 ケラチン 5/14 は，基底細胞の細胞骨格を形成する（図 1.16 参照）．このため EBS では基底細胞が変性し，基底層で裂隙や 水疱を形成する．ケラチン 5/14 遺伝子の変異の部位や種類， 図 14.5 単純型表皮水疱症（重症汎発型 EBS） （EBS, generalized severe）
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変異アミノ酸の種類によって重症度は変化する．すなわち，変 異したケラチン蛋白がもつ機能の程度が重症度を規定する．ま た，プレクチンはヘミデスモソームや筋細胞膜の構成分子であ り，この変異により単純型表皮水疱症ばかりではなく，筋ジス トロフィーや幽門閉鎖を併発する． 病理所見 基底細胞の細胞質内に裂隙が生じ表皮内水疱を呈する（図 14.6）．重症汎発型 EBS では変性したケラチン線維の凝集 （clumping）が電子顕微鏡で明瞭にみられる（図 14.7）．☆
☆
☆
図 14.6 単純型表皮水疱症の電子顕微鏡像 基底板を矢尻で示す．基底膜直上の基底細胞（☆印）の細胞質が崩壊し，水疱 が形成される． 図 14.7 単純型表皮水疱症（重症汎発型 EBS）でみられるケラチン線維 の凝集 ケラチン線維 の凝集塊 色素異常型単純型表皮水疱症（epidermolysis bullosa simplex with mottled pigmentation）
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治療 対症療法が主．機械的刺激，温暖を避ける．局所療法（水疱 内容除去，ワセリン外用，創傷被覆材など）．加齢とともに皮 膚症状は改善する．2
．接合部型表皮水疱症
junctional epidermolysis bullosa；JEB
●ヘミデスモソームを構成する分子（ラミニン 332 または 17 型コラーゲン）をコードする遺伝子変異により発症．全身に 水疱を形成する．水疱は表皮基底膜透明帯で生じる． ●常染色体劣性遺伝．生後 1 年以内にほぼ全例死亡する重症 汎発型 JEB と，生命予後良好な中等症汎発型 JEB に大別さ れる． ●特殊型である幽門閉鎖合併型は a6/b4インテグリン遺伝子 変異により発症．予後不良． ●対症療法が主．遺伝相談，出生前診断も行われる． 症状 重症汎発型 JEB（JEB，generalized severe）は生下時から 全身に水疱やびらん，潰瘍を形成し，治癒せずに次々と新生， 図 14.8 接合部型表皮水疱症（重症汎発型 JEB） （junctional epidermolysis bullosa, generalized
severe）
全身の難治性びらん，潰瘍．一度できたびらん，潰 瘍は治癒せず，徐々に潰瘍が広がっていく．
図 14.9 接合部型表皮水疱症（中等症汎発型 JEB）（JEB, generalized intermediate）
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拡大する．粘膜病変および歯牙，爪などの発育不良を伴う．ほ ぼ全例が感染症などで生後 1 年以内に死亡する（図 14.8）．以 前は Hヘルリッツerlitz 型と呼ばれていた． 中等症汎発型 JEB（JEB，generalized intermediate）は生命 予後はよく，生殖可能年齢に達しうる．頭部脱毛，掌しょうせき蹠角化， 爪の変形，歯エナメル質形成不全を伴う（図 14.9）．いずれも Nikolsky 現象陽性である．特殊型として，幽門閉鎖合併型が ある．全身の水疱に加え，先天性幽門閉鎖を合併する．生後ま もなく死に至る例が多い（図 14.10）． 病因 それぞれ原因遺伝子が同定されており，いずれもヘミデスモ ソームを構成し，表皮基底膜透明帯に存在する蛋白をコードす る（図 1.12，1.13 も参照）．重症汎発型 JEB はラミニン 332 の 完全欠損により生じ，生命予後のよい中等症汎発型 JEB はラ ミニン 332 の不完全欠損，あるいは 17 型コラーゲンの完全欠 損によって発症する．幽門閉鎖合併型は a6/b4インテグリン の遺伝子変異により発症する．これにより表皮基底膜透明帯で 皮膚脆弱性をきたし，水疱を形成する． 検査所見 蛍光抗体直接法により，ラミニン 332， 17 型コラーゲン，a6/ b4インテグリンなど，減弱ないし消失している基底膜蛋白を 同定することが最も重要である．光学顕微鏡では表皮下水疱と して観察される．電子顕微鏡では透明帯で剥離が認められる（図 14.2，14.11）． 図 14.10 接合部型表皮水疱症（幽門閉鎖合併型） 先天性皮膚欠損症様の皮膚の剥脱ならびに先天性幽 門閉鎖の合併．b4インテグリン遺伝子の変異を同定． 図 14.11 接合部型表皮水疱症の電子顕微鏡像 水疱（☆印）は基底板（黒の矢尻）と基底細胞細胞膜（紫の矢尻）の間である 透明帯に形成されている．☆
ラミニン 332 （laminin-332）14
治療 物理的刺激を避け，対症療法（補液，栄養管理，軟膏外用な ど）を行う．重症汎発型 JEB などの重症型には，出生前診断 も行われる．3
．栄養障害型表皮水疱症
dystrophic epidermolysis bullosa；DEB
●基底板と真皮を結合する係留線維を構成するⅦ型コラーゲ ン遺伝子変異により発症． ●全身に表皮下水疱を形成し，稗ひりゅうしゅ粒腫（21 章 p.417 参照）や 瘢痕を残す．Nikolsky 現象陽性． ●常染色体優性遺伝と劣性遺伝がある．劣性遺伝のほうが臨床 症状が重症で，指趾の融合や有ゆうきょく棘細胞癌を生じる例も多い． 病因・分類 表皮と真皮との接合において，最も重要な役割を果たしてい る係留線維（anchoring fibril，図 1.12，1.13 参照）を構成する Ⅶ型コラーゲン遺伝子の変異によって生じる．係留線維の消失， 形成不全により表皮下に裂隙が形成され水疱が生じる（図 14.2 参照）．常染色体優性遺伝〔優性栄養障害型表皮水疱症（domi-nant DEB；DDEB）〕と劣性遺伝〔劣性栄養障害型表皮水疱症 （recessive DEB；RDEB）〕があり，後者はさらに 2 型に大別 される． ①優性型 DEB（DDEB） 常染色体優性遺伝．出生時〜乳児期に発症．四肢伸側に多く の水疱を形成し，食道狭窄などをきたすものや体幹に白色丘疹 を形成するものがある．治癒後に瘢痕を残す（図 14.12）．爪 変形がある．加齢とともに改善する症例もある． ②中等症汎発型 RDEB（RDEB，generalized intermediate） Ⅶ型コラーゲンの減少を認めるが，完全欠損をきたす遺伝子 変異ではないため，臨床的重症度は多様である（図 14.13）． 重症汎発型 RDEB に比較して症状は軽く，指趾は融合しても 棍棒状になることはない．以前は非 Hallopeau-Sアロポー iemens 型と呼シーメンス ばれていた． ③重症汎発型 RDEB（RDEB，generalized severe） Ⅶ型コラーゲンの発現が完全に欠損している最重症型．以前 は Hallopeau-Siemens 型と呼ばれていた．生下時ないし生後ま もなくから，外力の有無にかかわらず水疱やびらんが四肢，体 幹に繰り返し出現し，治癒後，稗粒腫や瘢痕を残す．指趾は融 図 14.12 優性栄養障害型表皮水疱症（dominant
dystrophic epidermolysis bullosa）
a：外的刺激が加わる部位（膝）の水疱と瘢痕，b： 足趾爪の変形． a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp 図 14.13① 劣性栄養障害型表皮水疱症（中等症汎 発型 RDEB）（RDEB, generalized intermediate）
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図14.13② 劣性栄養障害型表皮水疱症（中等症汎発型RDEB）（RDEB, generalized inter
mediate）
瘢痕性水疱や痂皮，手指の融合を認めるが，その程度は重症汎発型 RDEB と比べて軽度である． Ⅶ型コラーゲンの発現は減弱しているものの，完全には消失していない．
図 14.14 劣性栄養障害型表皮水疱症（重症汎発型 RDEB）（RDEB, generalized severe）
生下時は水疱や潰瘍が比較的少ない（a）．成長とともに難治性の水疱（b，c）が形成される．全身の著明な水疱形成（d）．歯牙の形成不全（e）， 手指，足趾の融合（f，g，h）を認める． a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e aa f bb gg cc h dd ii ee jj ff kk gg ll hh mm ii nn jj oo kk pp ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp
14
合して棍棒状となる（図 14.14）．病変は爪，口腔粘膜，食道 粘膜などにも多くみられ，食道狭窄や嚥下困難が起こりやす い．加齢によっても症状は改善せず，青年期以降には瘢痕部に 悪性腫瘍（主に有棘細胞癌）が頻発する．重篤で若年期に死に 至ることもある． 検査所見 蛍光抗体直接法によりⅦ型コラーゲンの減弱，あるいは消失 の有無を検索することが最も重要である．光学顕微鏡的には表 皮下水疱であり，電子顕微鏡では係留線維が存在する基底板の 直下で解離が認められる（図 14.15，14.16）．係留線維の消失 や形成不全が特徴的である． 診断 臨床症状，蛍光抗体法所見，電子顕微鏡所見により診断． RDEB と DDEB の鑑別のために遺伝子変異の同定が必要な場 合もある．RDEB に対しては胎児皮膚生検や羊水穿刺，絨毛 生検による出生前診断も行われている． 治療 物理的刺激を避け，創傷被覆材などで局所療法を行う． RDEB に対しては補液，栄養管理を積極的に行う．有棘細胞 癌の早期発見のため，定期的に全身を診察する必要がある．重 症例では遺伝相談や出生前診断も行われる．近年はⅦ型コラー ゲン補充療法や造血幹細胞移植，間葉系幹細胞療法，培養表皮 図 14.15 劣性栄養障害型表皮水疱症の病理組織像 典型的な表皮下水疱を認めるが，真皮への炎症性細 胞浸潤は少ない． 図 14.16 劣性栄養障害型表皮水疱症の電子顕微鏡像 係留線維が消失しており，基底板（矢尻）直下での水疱の形成をみる．14
シート移植などの新しい治療法も試みられている．
b
． その他の遺伝性水疱症
other genetic blistering diseases
H
ヘイリーailey-H
ヘイリーailey
病
Hailey-Hailey disease同義語：家族性良性慢性天疱瘡（familial benign chronic
pem-phigus） ●腋窩など間かん擦さつ部位の紅斑上に小水疱が集しゅうぞく簇し，一見膿痂疹に 類似． ●常染色体優性遺伝であるが，30 〜 40 歳代で発症する． ●角 化 細 胞 内 Gゴルジolgi 装 置 の カ ル シ ウ ム ポ ン プ を 発 現 す る ATP2C1遺伝子の変異により発症． ●病理所見は表皮の 棘きょくゆう かい融 解 と絨毛形成．Dダリエーarier 病（15 章 p.279 参照）にやや類似． ●治療はステロイド外用など． 症状 遺伝性疾患であるが成人以降に発症しやすい．頸部や腋窩， 鼠径部，肛囲などの間擦部位に好発し，紅斑と小水疱が集簇し て出現する．水疱はまもなく破れてびらんになり，これに痂か皮ひ や膿疱，色素沈着，二次感染が加わって膿痂疹に類似した局面 を形成する（図 14.17）．瘙そう痒ようあり．色素沈着を残して瘢痕な く治癒するが反復する．夏季に悪化し冬季に軽快する．物理的 刺激，発汗，感染，紫外線などで増悪する． 病理所見 表皮の棘融解の結果，基底層直上に表皮内裂隙（lacunae） が形成され，その裂隙の空間に残された 1 層の基底細胞に覆わ れた真皮乳頭が突出し絨毛（villi）のようにみえる．Darier 病 でみられる異常角化細胞〔顆粒体（grains）〕もときにみられる．
図 14.17 Hailey-Hailey 病（HaileyHailey disease）
a，b：鼠径部の小水疱，びらん，膿痂疹，膿疱の形成． c，d：腋窩部．d はまれではあるが，このような水 疱を生じることがある． a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp a b c d e f h a b c d e f gg h ii jj kk ll mm nn oo pp Hailey-Hailey 病と haploinsufficiency
