ઃ．はじめに
COX-2
阻害薬は，非ステロイド抗炎症薬（nonste-roidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）に分類され
る消炎・鎮痛薬である．NSAIDs の主たる作用機序は，
シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase：COX）を阻
害することである
1)．COX には COX-1 と COX-2 の 2
種のアイソザイムが存在し，それぞれ発現調節が異な
る
2)．そのため，炎症性刺激で発現が誘導され炎症の
病態形成に強く関与すると考えられる COX-2 を選択
的に阻害する NSAIDs が，理論上，有害反応の少ない
NSAIDs であるとされ，1990 年代後半から盛んに開発
が進められてきた．本稿ではそれら COX-2 阻害薬に
ついて，市販後に評価された安全性と，その結果をう
けて市場より撤退したいくつかの化合物についてまと
める．
．COX-2 阻害薬の開発
COX-2 阻害薬は COX-2 の分子構造を元に設計さ
れ，COX-2 をより選択的に阻害する作用を持つとされ
る．COX-2 分子は COX-1 分子に比較して柔軟なルー
フ構造を持ち，阻害薬の入り込む開口部が広い
3)（Fig.
1）．COX-2 阻害薬は従来の NSAIDs に比べその立体
構造が大きく，COX-2 には容易に結合しうるが，開口
部の狭い COX-1 とは結合しにくい．また，COX-2 の
活性中心と立体的に近接しているサイドポケットと呼
ばれる部分に対し，COX-2 阻害薬のスルホンアミド基
が強く結合することで，基質であるアラキドン酸と
COX-2 の結合がより確実に阻害されると考えられて
いる．世界で最初に開発が成功した COX-2 阻害薬は
米国 Searl 社（現 Pfizer 社）の celecoxib であり，次い
で米国 Merck 社の rofecoxib が開発された．これら
〒 143-8541 東京都大田区大森西 6-11-1Natsuko KUSUNOKI
Shinichi KAWAI
Division of Rheumatology, Toho University Omori Medical Center 6-11-1 Omori-nishi, Ota-ku, Tokyo 143-8541, Japan
Two isozymes ofcyclooxygenase（COX), COX-1 and COX-2 were discovered in 1991. Based upon the molecular composition ofCOX-1 and COX-2, selective COX-2 inhibitors such as celecoxib and rofecoxib were synthesized. The incidence ofsevere gastrointestinal events in patients treated with selective COX-2 inhibitors has been proven to be lower than in patients treated with conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs). However, there were small differences in renal complications between the two groups. In contrast, an increased incidence ofcardiovascular diseases, such as myocardial infarction and cardiac failure after administration ofselective COX-2 inhibitors may occur in patients with risk factors for atherosclerotic or thrombotic complications. Rofecoxib was withdrawn from the world market due to collected reports ofthe cardiovascular complications, while celecoxib remained because oflower concern. In addition, the population-based nested case-control analysis for the risk of myocardial infarction suggested increased cardiovascular diseases by use ofall NSAIDs. Further basic and clinical studies need to be investigated in the future. Key words：NSAIDs, rofecoxib, celecoxib, gastrointestinal event, cardiovascular event
ઇ．COX-2 阻害薬
東邦大学医療センター大森病院膠原病科
楠
夏 子
川 合 眞 一
市販後に分かる薬の安全性と最近の撤退薬
特集／
はいずれも 1999 年に米国で上市され，その後世界中
で承認されていったが，わが国では 2007 年になって
celecoxib が承認された．この間にも valdecoxib
（Pfizer 社），parecoxib（Pfizer 社），etoricoxib（Merck
社），lumiracoxib（Novartis 社）などのいわゆるコキ
シブ系化合物が相次いで開発されていった（Fig. 2）．
なお，COX-2 の発見以前に動物実験などで消化管障害
の少ない NSAIDs として開発された薬物として
eto-dolac や meloxicam があるが，in vitro の研究ではこ
れらの化合物も COX-1 に比べて COX-2 に対する選択
性が高いことが知られている
4)．
અ．有 効 性
すでに述べたように，COX-2 阻害薬の作用機序は
COX 阻害である．そのため，抗炎症薬としての有効
性は従来の NSAIDs と比べて大きな差はない．関節
リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）や変形性関節症
（osteoarthritis：OA）患者を対象とした種々の比較試
験において，従来の NSAIDs と同等の有効性が認めら
れている．RA 患者に対する海外の臨床試験では，
／
／
celecoxib 400 mg／day は diclofenac 150 mg／day と同
等の効果を示しており
5)，欧米における別の臨床試験
／
では，naproxen 1,000 mg／day に比べ celecoxib 400
／
mg／day が有意に有効症例数を増加させることが示さ
れている
6)．わが国における celecoxib 開発時の臨床
試験では，国内で最も頻繁に処方されている
loxopro-fen との比較試験が行われ，RA および OA 患者に対
し，celecoxib が loxoprofen と同等の有効性を示すこ
とが明らかにされている
7,8)．他の化合物についても，
従来の NSAIDs と同等もしくはそれ以上の有効性が
示されていた
9〜11)．
આ．有害反応
ઃ) 消化管障害
COX-2 阻害薬開発の目的であった消化管障害合併
率の低下については，予測されたことではあるが，従
来の NSAIDs に比較し有意に低下させることが示さ
れている．短期的な有害反応を内視鏡で観察した臨床
試験では，いずれの COX-2 阻害薬も従来の NSAIDs
と比べると胃粘膜障害が少ないことが報告されてい
る
2,12)．ほぼ同時期に報告された celecoxib と
rofecox-ib の大規模臨床試験はそれぞれ，CLASS 試験
13)，
VIGOR 試験
14)と呼ばれ，共に 8,000 例以上の症例を
対象とした無作為化比較試験であった．CLASS 試験
では celecoxib は対照の ibuprofen または diclofenac
に比較し，消化管の明らかな潰瘍・穿孔・出血といっ
た重症消化管障害の発症を約半分に減らしたが，有意
差はなかった．VIGOR 試験では，rofecoxib が
nap-roxen に対し重症消化管障害合併が有意に少ないこと
を証明した．なお，CLASS 試験では患者の 20％に心
筋梗塞予防のための低用量 aspirin が処方されてお
り，aspirin 非併用例では VIGOR 試験と同等の重症消
化管障害合併率の低下が認められた．この点では
COX-2 阻害薬は従来の NSAIDs に比較して有害反応
の少ない安全な治療薬であるという認識が順調に定着
しつつあったと言える．
) 心血管障害
Rofecoxib の有用性を示すはずの VIGOR 試験にお
いて，心筋梗塞合併率が naproxen に比較し有意に高
いという結果も同時に示された．VIGOR 試験後の分
析によると，血栓性心血管障害合併における
rofecox-ib の naproxen に 対 す る相 対 危 険 度 は 2.38（p＜
0.001）であった
15)（Fig. 3）．心筋梗塞予防に低用量
aspirin が用いられているように，NSAIDs は一般に
COX-1 を阻害することで血小板凝集能を低下させる．
そのため，この報告がなされた当初 Merck 社は，
naproxen による心筋梗塞予防効果のために，見かけ
1994 1995 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 日本で承認 日本で承認 日本で承認 Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Meloxicam Etodolac Lumiracoxib 撤退 撤退 撤退 撤退 Fig. 2 COX-2 阻害薬開発の歴史 Tyr 385 Tyr 385Arg 120 Iso 523 Arg 120 Val 523 サイドポケット 活性中心 活性中心 広い COX−2 COX−1 狭い Fig. 1 COX の構造の違い
上，rofecoxib 投与群で心筋梗塞合併率が高いと主張
していた．しかしその後も，rofecoxib の低用量と高
用量での比較で，高用量群でのみ心筋梗塞合併率が多
かったとする報告があり
16)，rofecoxib には虚血性心疾
患合併を促す作用があることが示唆されていた．さら
に 2004 年になり，大腸ポリープの再発予防効果を検
証する長期臨床試験である APPROVe 試験
17)におい
て，rofecoxib がプラセボに比較し有意に心筋梗塞合
併例が多いことが明らかにされ，ついに rofecoxib の
市場からの撤退が決定された．
この撤退の直接の契機となったプラセボとの比較試
験の前にも，rofecoxib 投与患者で心血管系障害が多
いとする臨床試験が複数集積していたことから，販売
を続けた Merck 社と，それを黙認していた米国食品
医薬品局（FDA）に対する批判が相次いだ．その根拠
となる論文は Jüni らによる累積メタアナリシスの検
討である
18)（Fig. 4）．年次を追って臨床試験の患者を
累積すると，2000 年以降は対照群に比べて rofecoxib
の心筋梗塞合併リスクが有意に高く，その後累積を続
けてもその傾向が解消することはなかった．
COX-2 阻害薬は，従来の NSAIDs に認められる血
小板の COX-1 阻害作用が弱いことから，トロンボキ
サン A
2を介した血小板凝集作用を抑制せず，また，動
脈硬化病変部位の血管内皮細胞では COX-2 阻害によ
り，抗血栓性に働くプロスタサイクリン（PGI
2）産生
を抑制する．その結果，COX-2 阻害薬は一般に血栓形
成を促進すると考えられる．そうなると，rofecoxib
でみられた心血管障害は COX-2 阻害薬に共通して認
められる「クラス効果」ではないかと想定される．
Rofecoxib を含めた COX-2 阻害薬の，プラセボまたは
従来の NSAIDs を対照とした臨床試験における心血
管障害発症リスクを Table にまとめた．一言で心血
管障害といっても，それぞれの研究によって注目して
いる合併症・症状はさまざまであり，ひとつの報告の
中でも合併症・症状の組合せによって発症リスクは異
なる．そのため，Table にはそれぞれの報告での合併
症・症状と，その発症リスクを示した．
12 531 514 10 1,067 1,073 8 2,806 2,798 6 Months of follow-up Cumulative inciddence, % 3,177 3,172 4 3,405 3,395 2 3,643 3,647 0 4,047 4,029 No. at risk Rofecoxib Naproxen 相対危険度（95%信頼区間）＝2.38（1.39∼4.99），p ＜0.001 Rofecoxib Naproxen 2.0 0 1.5 1.0 0.5 Fig. 3 VIGOR 試験における心血管系有害事象の累積 発現率（文献 15 より引用)Favours rofecoxib Favours control 1
Relative risk（95%Cl）of myocardial infarction
0.1 10 Combined: 2.24 （95% Cl 1.24∼4.02） 1997 523 1 0.916 1998 615 2 0.736 1,399 5 0.828 2,208 6 0.996 2,983 8 0.649 3,324 9 0.866 1999 4,017 12 0.879 5,059 13 0.881 2000 5,193 16 0.855 13,269 40 0.070 14,247 44 0.034 15,156 46 0.025 20,742 52 0.010 2001 20,742 58 0.007 20,742 63 0.007 21,432 64 0.007 Year Patients Events p
Fig. 4 累積メタアナリシスによる rofecoxib の心筋梗塞合併リスク （文献 18 より引用)
Celecoxib の大腸腺腫予防試験（APC 試験）では，
celecoxib 群でプラセボ群に比較して心血管系の有害
反応が用量依存性に増加していることが示された
19)．
しかし一方で，celecoxib の大腸腺腫予防効果を検証
するもう 1 つの試験である PreSAP 試験
20)と，アルツ
ハイマー病での有効性をみる ADAPT 試験
21)では，プ
ラセボ群との間に有意な心血管系有害事象発症率の違
いが認められなかった．すなわち，rofecoxib にみら
心血管障害発症リスク （95％信頼区間） ＊●はその報告で心血管障害として観察した合併症・症状．MI：myocardial infarction, D：death from cardiovascular causes, S：stroke, UA：unstable angina, T：thrombus, CHF：congestive heart failure, TIA：transient ischemic attack, RCA：resuscitated cardiac arrest, PE：pulmonary embolism.
CHF 合併症・症状＊ PE Farkouh et al.23) Cannon et al.24) 著者 試験名 対象 登録患者 S 投与 期間 1 年 1.5 年 投与群 ● TARGET OA 患者 TIA RCA UA T MI D ADAPT ADAPT Research Group21) 33,302 例 ● ● ● ● ● MEDAL およびRA OA 患者 18,325 例 Lumiracoxib ／ 400 mg／day （n＝9,156) Naproxen ／ 1,000 mg／day （n＝4,754) Etoricoxib ／ 60 or 90 mg／day （n＝16,819) Diclofenac ／ 150 mg／day （n＝16,483) 大腸 ポリープ 切除患者 Arber et al.20) アルツハ イマーの 高リスク 患者 約 2 年 ● ● ● ● 2,528例 Celecoxib ／ 400 mg／day （n＝717) Naproxen ／ 440 mg／day （n＝713) Placebo （n＝1,070) PreSAP 10 日 CABG 後 疼痛 ― Nussmeier et al.22) Celecoxib ／ 400 mg／day （n＝933) Placebo （n＝628) ● ● ● ● 約 3 年 1,561例 ● 大腸 ポリープ 切除患者 APC Solomon et al.19) ● ● ● ● ● ● 1,636例 Parecoxib＋ Valdecoxib （n＝544) Placebo＋ Valdecoxib （n＝544) Placebo （n＝548) 約 3 年 ● ● 3 年 大腸 ポリープ 切除患者 APPROVe Bresalier et al.17) Celecoxib ／ 400 mg／day （n＝685) Celecoxib ／ 800 mg／day （n＝671) Placebo （n＝679) ● ● ● 2,035例 ● ● 1 年 RA 患者 VIGOR 後解析 Mukherjee et al.15) ● ● ● ● ● 2,586例 Rofecoxib ／ 25 mg／day （n＝1,287) Placebo （n＝1,299) ● Lumiracoxib ／ 400 mg／day （n＝9,156) Ibuprofen ／ 2,400 mg／day （n＝4,415) 8,076 例 ● ● ● ● Rofecoxib ／ 50 mg／day （n＝4,047) Naproxen ／ 1,000 mg／day （n＝4,029)
れた集積性は認められず，celecoxib が市場に留まる
理由となった．
Celecoxib の一応の結論にも関わらず，その後開発
されたいくつかのコキシブ系 NSAIDs でも心血管系
有害反応報告が続いたことは，こうした有害反応がコ
キシブ系 NSAIDs 全体の「クラス効果」であるという
懸念を増すことになった．すなわち，冠動脈バイパス
移植（coronary-artery bypass grafting：CABG）後疼
痛に対する parecoxib 投与と，それに続く valdecoxib
投与によって，心血管系有害反応の発症リスクがプラ
セボ群よりも有意に増加することが報告されたからで
ある
22)．Parecoxib は valdecoxib の静脈注射用のプロ
ドラッグであるが，こうした CABG 後の問題点に加
え，これらの薬物は共に重篤な皮膚反応を示すことが
報告され，2005 年に市場から撤退した．
અ) その他の有害反応
Lumiracoxib については，関節炎患者を対象とし，
心筋梗塞をエンドポイントとする臨床試験において，
従来の NSAIDs と比較しても発症を増加させないこ
とが報告されていたが
23)，重篤な肝毒性が報告され
2007 年に撤退している．
EU 圏では承認され使用されている etoricoxib につ
いては，RA または OA 患者における心血管障害発症
が，diclofenac 群とで同程度であることが示されてい
るが
24)，FDA は更なる安全性の証明と有用性を示す
ことを求めており，いまだ米国で承認されていない．
NSAIDs は一般的に，腎臓でのプロスタグランジン
産生抑制作用により，腎血流量低下や糸球体濾過率低
下などの腎障害をもたらすことが示唆されている．腎
障害および不整脈発症についてのメタアナリシスで
は，rofecoxib がリスクを増加させることは示された
が，他の COX-2 阻害薬（celecoxib，valdecoxib，
parecoxib，etoricoxib，または lumiracoxib）では認め
られなかったことも示されている
25)．これらの報告
は，rofecoxib による腎や心血管系有害反応が，COX-2
阻害薬の「クラス効果」ではないことを示唆している
よ う だ が，FDA は，COX の 選 択 性 に 関 わ ら ず
NSAIDs 全般に血管系有害反応が多いとする観察研
究
26)な ど を 受 け，低 用 量 aspirin を 除 く す べ て の
NSAIDs について心血管障害の危険性を添付文書に提
示するよう指示している．
ઇ．リスク-ベネフィットバランス
NSAIDs の歴史は古く，その鎮痛・消炎効果は医療
関係者のみならず患者の間にも深く浸透していると考
えられる．これまで NSAIDs が広く使用されていた
からこそ，COX-2 阻害薬に対する期待は大きく，それ
ゆえ rofecoxib 撤退の事実が世界に与えた衝撃は決し
て小さくはなかった．安全性についての重要な臨床
データが，限られた形でしか示されなかったことが招
いた不信感は重く受け止めるべきであろう．事実を冷
静に解析し適切に発信していくということは，長期的
な視野に立てば，メーカー，医療従事者および患者の
すべてにとって有益なものとなるはずである．
心血管性有害反応という新たなリスクが示唆された
後も，NSAIDs の臨床での有用性は期待されている．
たとえば RA における近年の NSAIDs の位置づけは，
抗リウマチ薬を中心とした治療戦略における補助的薬
物であるが，生物学的製剤を含めた抗リウマチ薬のみ
では痛みをコントロールできない患者も少なくない．
COX-2 阻害薬は，消化性潰瘍の既往のある高リスク患
者に対し，その再発をある程度減らす効果が認められ
る
27)ばかりか，プロトンポンプインヒビターとの併用
により，かなりの予防効果が得られることが示されて
いる
28)．その一方で，COX-2 阻害薬承認のころより，
カナダにおける高齢者の NSAIDs 処方箋量が 41％増
加し，それに伴い入院に至る消化管出血も 10％増加し
たとの報告がある
29)．安全だから安易に使うという傾
向を戒める成績である．
本稿にまとめた近年のさまざまなエビデンスを考慮
すると，COX-2 阻害薬を含むいずれの NSAIDs も，ま
ず適応があるか否かを十分考えることが大切である．
また，適応がある例でリスク-ベネフィットバランス
を良好にするには，必要最少量を可能なかぎり短期間
で使用するという原則を常に意識すべきである．
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