日本造血細胞移植学会雑誌 第 7 巻 第 1 号 9
緒言
慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）に 対する同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）は 1970 年代半ばより Seattle
のグループにより始められ1，治癒をもたらす治療として，
ドナーを有する適応患者に対して積極的に行われていた。 しかし，2001 年 5 月に米国でチロシンキナーゼ阻害薬 （tyrosine kinase inhibitor，TKI）が承認され，その有効性と 安全性により allo-HSCT は治療の第一選択ではなくなっ た2。CML に対する本邦での allo-HSCT の件数は 2000 年の
298件をピークに減少し，2003 年には 100 件と半数以下に
なった3。現在 allo-HSCT は TKI の投与で十分な効果が得ら
れない場合に考慮される治療手段となった。2013 年に European LeukemiaNet（ELN）から提唱された治療指針で は，①急性転化期（blast phase，BP）に移行した時，もし くは BP で発症した場合，②移行期（accelerated phase，AP） に 移 行 し た 時， も し く は AP で 発 症 し TKI で optimal responseが得られない場合，③慢性期（chronic phase，CP） で 2nd line の治療に failure または不耐容の場合，④T315I 変
異を検出した場合に allo-HSCT が推奨されている4。 TKI が登場する前の CML-BP 移行例は allo-HSCT を施行 しても予後不良であったが，現在は TKI の使用により良好 な奏効が得られた場合，allo-HSCT の治療成績が改善する ことが示唆されている5,6。本研究は当科で施行された TKI 時代の CML に対する allo-HSCT の成績を後方視的に解析 した。
方法
対象 2002 年 2 月から 2014 年 9 月の間に，当科で allo-HSCT を 施行した CML 患者を対象とした。本研究は倫理委員会の 承認を得て，研究実施の情報を公開して行った。 CML の病期と治療効果判定移植時病期の CP，AP，BP は ELN criteria に従った。CP1 は第 1CP の患者と定義した。CP2 は進行期 CML（AP/BP） で，血液学的奏効（hematologic response，HR）または細胞 遺伝学的奏効（cytogenetic response，CyR）が得られて CP と な っ た 患 者 と し た。HR，CyR， 分 子 遺 伝 学 的 奏 効 （molecular response，MR）などの効果判定は ELN criteria に
研究報告
チロシンキナーゼ阻害薬時代の慢性骨髄性白血病に対する同種造血幹細胞移植
の治療成績
川島雅晴1，矢野真吾1，齋藤 健1，横山洋紀1，町島智人1，島田 貴1，矢萩裕一1，小笠原洋治1，杉山勝紀1，髙原 忍1， 南 次郎1，神山祐太郎1，勝部敦史1，鈴木一史1，土橋史明2，薄井紀子2，相羽惠介1 1東京慈恵会医科大学附属病院腫瘍・血液内科 2東京慈恵会医科大学附属第三病院腫瘍・血液内科 チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）時代に同種造血幹細胞移植を受けた 14 例の慢性骨髄性白血病（CML）患者の治療 成績を解析した。年齢の中央値は 42 歳（20-66 歳），移植時病期は第 1 慢性期（CP1）が 3 例，第 2 慢性期（CP2） が 8 例，移行期（AP）／急性転化期（BP）が 3 例で，2 例に血縁骨髄，1 例に血縁末梢血幹細胞，4 例に非血縁骨髄， 7 例に臍帯血を移植した。移植後の 3 年全生存率（OS）は 71% で，病期別の 3 年 OS は CP1 67%，CP2 75%，AP／ BP 67%（P＝0.925）であった。また BP で発症した 6 例は TKI の投与により全例 CP2 が得られ，3 年 OS は 83% で あった。TKI の登場により，BP で発症した患者の移植成績が改善される可能性が示唆された。（日本造血細胞移植学 会誌 7（1）: 9—16，2018．）Submitted Feburuary 14, 2017; Accepted July 30, 2017; Published online, January 15, 2018.（Handling Editor: Naoyuki Uchida, Toranomon Hospital）
Key words: chronic myeloid leukemia, tyrosine kinase inhibitor, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
Correspondence: Shingo Yano, Division of Clinical Oncology and Hematology, Department of Internal Medicine, Jikei University School of Medicine, 3-19-18, Nishishimbashi, Minato-ku, Tokyo, 105-8471, Japan. E-mail: yano@jikei.ac.jp
dx.doi.org/10.7889/hct-17-002 © The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.
59 Journal of Hematopoietic Cell Transplantation Vol. 3 No. 2
Submitted November 22,2013：Accepted February 13,2014
Key words: Human herpesvirus 6, pleurisy, unrelated cord blood transplantation
Correspondence: Tadakazu Kondo, M. D., Ph. D. Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Shogoin-Kawara-cho 54, Sakyo-ku, Kyoto, 606―8507, Japan. Email: tadakazu@kuhp.kyoto-u.ac.jp.
dx.doi.org/10.7889/hct. 3.59 © The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.
Introduction
Human herpesvirus 6 (HHV6) is a member of the β herpesvirus subfamily.1 Primary HHV6 infection is
recognized as a cause of exanthema subitum and acute febrile illness. More than 90% of the general population has been infected with HHV6, mostly during early childhood.2
After primary infection, HHV6 remains latent in the host. Occasionally, it may be reactivated later in life under immunosuppressive conditions, including post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).3 HHV6
replication occurs in approximately half of allogeneic HSCT recipients and may cause fever, skin rash, interstitial pneumonia, and encephalitis.4,5 To date, however,
HHV6-associated pleurisy has not been recognized as a complication of HSCT. In this report, we describe an adult HSCT recipient who developed HHV6-associated pleurisy after an unrelated cord blood transplantation (CBT).
Case report
The subject of this report is a 45-year-old man diagnosed as having B-acute lymphoblastic leukemia with the E2A-PBX1 fusion gene. He achieved complete remission after multi-agent chemotherapy and received an unrelated CBT from a two HLA loci mismatched donor. The patient tested positive for antibodies (IgG) against HHV6 before conditioning for the CBT. The conditioning regimen consisted of total body irradiation (12 Gy) and high-dose cyclophosphamide (60 mg/ kg/day for 2 days). The number of infused nucleated cells in the cord blood was 2.1 × 107/kg body weight. Prophylaxis for
graft-versus-host disease (GVHD) consisted of a combination of tacrolimus (0.02 mg/kg/day) and mycophenolate mofetil (30 mg/kg/day). Prophylaxis for herpesvirus infection consisted of oral aciclovir (1,000 mg/day). Grade II acute GVHD of the skin developed on day 12 post-transplantation, and prednisolone (0.5 mg/kg/day) was administered. GVHD responded promptly, and prednisolone was discontinued by
Pleurisy as a novel clinical manifestation associated with human
herpesvirus 6 after unrelated cord blood transplantation
Hiroshi Arima, Tadakazu Kondo, Nozomi Takahashi, Toshiyuki Kitano, Norimitsu Kadowaki, Akifumi Takaori-Kondo
Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University
We report the case of a 45-year-old male patient who developed human herpesvirus 6 (HHV6)-associated pleurisy after an unrelated cord blood transplantation (CBT) for acute lymphoblastic leukemia. A large amount of pleural effusion accompanied by interstitial pneumonitis was noted on the right side on day 37 post-transplantation. A real-time quantitative PCR (RQ-PCR) assay revealed that the HHV6 viral load was substantially higher in the pleural effusion than in the peripheral blood plasma at the onset of pleurisy, with 2.2 × 102 and 7.9 × 103 copies of HHV6 DNA/mL in the peripheral blood plasma and the supernatant of the pleural effusion, respectively. Moreover, HHV6 DNA was still detected in the pleural effusion after antiviral therapy. Therefore, the pleural cavity may have been the primary site of HHV6 replication in the present case. To our knowledge, the present study is the first detailed report of adult associated pleurisy after CBT. HHV6-associated pleurisy should be considered a potential complication when pleural effusion of unknown cause is encountered after CBT, even in the absence of HHV6 DNA in the peripheral blood. (Journal of Hematopoietic Cell Transplantation 3(2): 59-63, 2014.)
従った4。
分子遺伝学的大奏効（major MR，MMR）の判定は高感 度定量 PCR（polymerase chain reaction）法で測定した国際
標準値が用いられる4。本邦では 2015 年 4 月まで高感度定 量 PCR 法 は 保 険 適 用 が 認 め ら れ て お ら ず，TMA （transcription-mediated amplification）を利用した高感度 Amp-CML法が行われていた。Amp-CML 法で 50 コピー未 満なら約 95% の症例が MMR を達成できたとする報告7が あるため，本検討では Amp-CML 法で 50 コピー未満であれ ば MMR が得られていると定義した。 Major BCR-ABL1 融合遺伝子変異解析 2009 年度以降 TKI に抵抗性で点突然変異が疑われた症 例は，SRL 社に依頼しダイレクトシークエンス法を用いて 遺伝子変異を解析した（Table 1）。 移植前処置 8 mg/kg を超える経口ブスルファン（busulfan，BU），6.4 mg/kg を超える静注 BU，8 Gy 以上の全身放射線照射（total body irradiation，TBI）は骨髄破壊的前処置（myeloablative
conditioning，MAC），それ以外は治療強度を減弱した前処 置（reduced-intensity conditioning，RIC）と定義した8。55 歳 未満の患者で移植時に臓器障害がなく CP1 の患者には原則 静注 BU 12.8 mg/kg（もしくは経口 BU 16 mg/kg）＋シクロ ホスファミド（cyclophosphamide，CY）120 mg/kg，または CY 120 mg/kg＋TBI 12 Gy を用いた。移植時 CP2，AP/BP の場合，症例 3 は CP1 であったが 20 歳と若年であったこ とを考慮して（Table 2），当院で前処置の強化を目的とした 際に施行する静注BU 6.4 mg/kg（もしくは経口BU 8 mg/kg） ＋CY 120 mg/kg＋TBI 10 Gy の MAC を行った。移植時に臓 器障害がある患者にはフルダラビン（fludarabine，FLU）150 mg/m2＋静注 BU 6.4 mg/kg（もしくは経口 BU 8 mg/kg）＋
TBI 10 Gyを施行した。55 歳以上の症例は FLU 150 mg/m2
＋静注BU 6.4 mg/kg（もしくは経口BU 8 mg/kg）＋TBI 2 Gy の RIC を用いた。2004 年度までは，自覚症状を伴う脾腫が ある患者には脾照射を併用した。
GVHD 予防
Graft-versus-host disease（GVHD）予防は，血縁者間移植 ではシクロスポリン＋短期メトトレキサート（short-term methotrexate，sMTX）（10 mg/m2 day＋1，7 mg/m2 day＋3，
＋6）を，非血縁者間移植ではタクロリムス（tacrolimus，Tac） ＋sMTX（10 mg/m2 day＋1，7 mg/m2 day＋3，＋6，＋11）
を，臍帯血移植（cord blood transplantation，CBT）では Tac＋ sMTX（15 mg/m2 day＋1，10 mg/m2 day＋3，＋6）を用い た。Tac＋ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil，MMF）を 1 例に使用した。 生着と GVHD の定義 好中球の生着日は好中球数が 3 日連続で 500/μL を超え た最初の日，血小板の生着日は 7 日間無輸血で血小板数が 2万/μL を超えた日と定義した。急性 GVHD の分類は Consensus Conferenceで提唱された基準9，慢性 GVHD の分
類は National Institutes of Health（NIH）の基準10に則った。 治療関連毒性 造血幹細胞移植後の前処置関連毒性は CTCAE version 4.0により評価した。 統計解析 統計解析は EZR を用い11，P＜0.05 を統計学的に有意と 判定した。生存曲線はKaplan-Meier法を用いて作成し，log-rank検定で解析した。累積再発（cumulative incidence of relapse，CIR）は無再発死亡（non-relapse mortality，NRM） を，NRM は CIR をそれぞれ競合リスクとし，曲線は Gray 検定で解析した。全生存期間（overall survival，OS）は移植 日から，死亡もしくは最終観察日までの期間とした。移植 後再発は細胞遺伝学的完全奏効（complete CyR，CCyR）の 消失，血液学的完全奏効の消失，CML の AP または BP へ の進行として，CIR を算出した。
結果
患者背景 14 例の CML（男性 11 例，女性 3 例）に対して allo-HSCT を施行した。その内訳は，ⅰ）BP 11 例（BP 発症 6 例，CP からの移行 5 例），ⅱ）十分な治療効果を得られずイマチニ ブ（imatinib，IM）に不耐容の CP1 2 例，ⅲ）T315I 変異を 有する CP1 1 例であった。移植時の年齢の中央値は 42 歳 （20-66 歳），観察期間の中央値は 4.7 年（0.2-13.8 年）だっ た。移植時病期は CP 11 例（CP1：3 例，CP2：8 例），AP/ BP 3例であった。 BP 発症の 6 例のうち 3 例（症例 2，11，14）が IM 単独， 3例（症例 6，7，8）が IM と化学療法で治療を行った（Table 1）。骨髄系急性転化期（myeloid BP，MBP）は急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia，AML）に，リンパ系急性 転化期（lymphoid BP，LBP）は急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）に準じた化学療法を施行し た。6 例中 4 例（症例 7，8，11，14）は治療効果が不十分 のため IM をダサチニブ（dasatinib，DAS）へ切り替え，変 更後は全例で CP2 が得られた。CP2 の奏効の内訳は細胞遺 伝学的部分奏効 2 例，CCyR 2 例，MMR 2 例だった（Table
Table 1．患者背景① 症例 年齢 性別 移植年 診断から移 植まで （年） 移植前ま での病期 移植時 の病期 移植前の治療 （BP 前） 移植前の治療 （BP 後） 移植前 TKI 投与量（mg／日）と投与期間（月） BCR—ABL1 の 点突然変異と種類 1 52 男 2002 7.2 CP1→MBP→CP2 IFN→IM BHAC／ETP／VDS IM400（5） 未測定 2 29 男 2002 0.3 MBP→CP2 ― IM IM800（2） 未測定 3 20 男 2004 1 CP1→CP1 IM ― IM200（11） 未測定 4 54 男 2004 5 CP1→MBP IM AraC／ETP／VDS IM400（14） 未測定 5 36 男 2005 1.1 CP1→CP1 IM ― IM200（10） 未測定 6 33 男 2007 0.6 LBP→CP2 ― IM＋ （CY／DNR／VCR／PSL→MTX／AraC） IM600（6.5） 未測定 7 58 男 2009 0.4 MBP→CP2 ― IM＋DNR／AraC→DAS IM600（3.5）→DAS100（1） なし 8 66 女 2010 0.4 LBP→CP2 ― IM＋DNR／CY／PSL→DAS IM600（3）→DAS140（1.5） E255K 9 32 男 2011 2 CP1→MBP→CP2 IM→DAS DNR／AraC IM400（5）→DAS100（4） T315I 10 54 男 2011 0.7 CP1→MBP→AP IM→DAS DNR／AraC IM300（4）→DAS50（1） T315I 11 54 男 2011 0.4 LBP→CP2 ― IM→DAS IM600（0.5）→DAS100（3） 未測定 12 43 男 2011 0.9 CP1→LBP→AP IM DAS→VCR／PSL IM400（5）→DAS140（4） T315I，F317I 13 37 女 2012 0.9 CP1→CP1 DAS→NIL ― DAS50（3）→NIL400（2.5） T315I 14 41 女 2012 0.3 LBP→CP2 ― IM→DAS→NIL IM600 （0.5） →DAS140 （0.5） →NIL600 （2） 未測定 CP， 慢性期; AP， 移行期; MBP， 骨髄系急性転化期; LBP， リンパ系急性転化期; IFN， インターフェロン; IM， イマチニブ; DAS， ダサチニブ; NIL， ニロチニブ; BHAC， エノシタビン; ETP， エ トポシド; VDS，ビンブラスチン; AraC，シタラビン; CY，シクロホスファミド; DNR，ダウノルビシン; VCR，ビ ンクリスチン; PSL，プレドニゾロン; MTX，メトトレキサート． Table 2．患者背景② 症例 移植時病期 移植前処置 ドナーソース HLA 抗原一致度 GVHD 予防法 生着不全 急性 GVHD 慢性 GVHD SOS 生存期間（年） 死因 1 CP2（PCyR） BU／CY／TBI （10） uBMT 6／6 適合 Tac＋sMTX ― Ⅱ 重症 ― 0.5 GVHD 2 CP2（CCyR） BU／CY／TBI （10） ＋SRT （4.5） rPBSCT 6／6 適合 CsA＋sMTX ― Ⅰ ― ― 13.8 ― 3 CP1（No CyR） BU／CY／TBI （10） uBMT 5／6 適合 Tac＋sMTX ― Ⅰ 軽症 ― 12.0 ― 4 BP BU／CY／TBI （10）＋SRT （3） CBT 4／6 適合 Tac＋sMTX ― ― ― ― 12.3 ― 5 CP1（No CyR） BU／CY rBMT 6／6 適合 CsA＋sMTX ― ― ― ＋ 0.2 SOS 6 CP2（MMR） BU／CY／TBI （10） uBMT 6／6 適合 Tac＋sMTX ― Ⅲ ― ― 9.1 ― 7 CP2（CCyR） FLU／BU／TBI （2） CBT 4／6 適合 Tac＋sMTX ＋ ― ― ― 7.9 ― 8 CP2（PCyR） FLU／BU／TBI （2） uBMT 6／6 適合 Tac＋sMTX ― ― ― ― 0.4 再発 9 CP2（MMR） BU／CY／TBI （10） CBT 4／6 適合 Tac＋sMTX ＋ ― 軽症（再移植後） ― 6.2 ― 10 AP FLU／BU／TBI （10） CBT 5／6 適合 Tac＋MMF ― ― ― ― 0.8 再発 11 CP2（PCyR） BU／CY／TBI （10） rBMT 6／6 適合 CsA＋sMTX ― Ⅰ ― ― 5.1 ― 12 AP BU／CY／TBI （10） CBT 4／6 適合 Tac＋sMTX ― Ⅰ ― ― 4.0 再発 13 CP1（No CyR） CY／TBI （12） CBT 4／6 適合 Tac＋sMTX ― ― ― ― 4.2 ― 14 CP2（MMR） BU／CY／TBI （10） CBT 5／6 適合 Tac＋MMF ＋ ― ― ― 4.2 ― GVHD， 移植片対宿主病; SOS， 類洞閉塞症候群; PCyR， 細胞遺伝学的部分奏効; CCyR， 細胞遺伝学的完全奏効; MMR， 分子遺伝学的大奏効; BU， ブスルファン; CY， シクロホスファミド; TBI， 全身放射線照射; SRT，脾照射; FLU，フルダラビン; uBMT，非血縁者骨髄移植; rPBSCT，血縁者末梢血幹細胞移植; CBT，臍帯血移植; rBMT，血縁者骨髄移植; Tac，タクロリムス; sMTX，短 期メトトレキサート; CsA，シクロスポリン; MMF，ミコフェノール酸モフェチル．
2）。BP 発症例の初回 TKI 開始日から移植日までの期間の 中央値は 135 日（82-208 日）であった。 CP から BP へ移行した 5 例のうち，3 例（症例 1，4，12） は IM 投与中に BP へ移行した。2 例（症例 9，10）は IM で 十分な奏効が得られず DAS へ変更した後 BP となった。全 例で TKI に耐性となったため，化学療法を施行した。2 例 （症例 1，9）に CP2 を得たが，3 例（症例 4，10，12）は CP2が得られず AP/BP で allo-HSCT を実施した。3 例（症 例 9，10，12）に対して Major BCR-ABL1 融合遺伝子変異解 析を行い，3 例とも T315I 変異を認めた。 前処置は 12 例に MAC，2 例に RIC を行った。幹細胞ソー スは血縁者骨髄 2 例，血縁者末梢血幹細胞 1 例，非血縁者 骨髄 4 例，臍帯血 7 例であった。 生着 好中球の生着は 14 例中 11 例に，血小板の生着は 14 例中 10例に得られた。生着不全（graft failure，GF）は 3 例に認 め，幹細胞ソースは，全て臍帯血であった。GF を来した 3 例の移植時病期は CP2 で，移植前に化学療法を受けていた のは 2 例，TKI のみ投与されたのは 1 例であった。GF 3 例 に対して再移植を実施し，3 例とも生着して現在も無病生 存している。再移植の前処置は FLU 150 mg/m2＋メルファ ラン（melphalan，MEL）80 mg/m2＋TBI 2 Gy で行い，GVHD 予防は Tac＋MMF を用いた（Table 2，3）。 移植成績 14 例中 9 例が生存し，生存例に対しては Amp-CML 法ま たは高感度 PCR 法を用いて移植後最初の 1 年は 1 か月に 1 回，その後は 3 か月に 1 回微小残存病変のモニタリングを 行い，MMR の維持を確認した。3 年 OS 71%，3 年無増悪 生存期間（progression-free survival，PFS）64%，3 年 CIR
23%，3 年 NRM 15% であった。移植時病期別（CP1，CP2， AP/BP）ではそれぞれ 3 年 OS が 67%，75%，67%（P＝ 0.925），3 年 PFS が 67%，75%，33%（P＝0.524），3 年 CIR が 0%，13%，67%（P＝0.143），3 年 NRM が 33%，13%， 0%（P＝0.499）だった。特記すべきこととして，BP 発症 の 6 例は全例で移植時 CP2 を達成して 3 年 OS 83%，3 年 PFS 83%，3 年 CIR 17%，3 年 NRM 0% と良好な成績であっ た（Figure 1，2）。 移植後再発例への TKI 投与 移植後に再発を来した 2 例（症例 8，12）に対して TKI の再投与を実施した。症例 8 は移植後 day 37 に中枢神経再 発の診断となり，髄注と DAS 20 mg/日を併用したが，骨髄 再発のため day 141 に死亡した。症例 12 は移植後 day 418 に，Amp-CML 法で MMR が消失したため，DAS 20 mg/日 を開始した。その後 MMR が得られて DAS を継続したが， day 838に BP 再発を来した。再度 allo-HSCT を施行したが， 奏効は一時的にしか得られず day 1466 に原病のため死亡し た。移植後再発に対してドナーリンパ球輸注を行った症例 はなかった。 合併症 前処置関連毒性は，Grade 1-2の口腔粘膜障害3例（21%）， 下痢 11 例（79%），Grade 3 の口腔粘膜障害 11 例（79%）， 下痢 3 例（21%）であった。急性 GVHD は GradeⅡ以上 2 例（14%），GradeⅢの消化管 GVHD 1 例（7%）に認めた。 慢性 GVHD は 3 例（21%，ただし症例 9 は再移植後に出現） に発症し，1 例は閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans， BO）と診断した。移植後合併症による死亡は 2 例（14%） で，内訳は BO 1 例（7%），類洞閉塞症候群 1 例（7%）で あった（Table 2）。
考察
TKI の登場以後 CML に対する治療戦略は一変し，allo-Table 3．患者背景（臍帯血移植症例） 症例 移植前 処置 強度 有核細胞数 （107／kg） CD34 陽性 細胞数 （105／kg） HLA 抗原 一致度 （GVH 方向） HLA 抗原 一致度 （HVG 方向） 好中球生着 （500／μL 以上） までの日数 網状赤血球生着 （1% 以上） までの日数 血小板生着 （2 万／μL 以上） までの日数 初回移植から 再移植までの 日数 4 MAC 1.47 0.79 4／6 適合 4／6 適合 20 35 48 なし 7 RIC 2.83 0.75 4／6 適合 4／6 適合 なし なし なし 91 9 MAC 1.59 0.32 4／6 適合 4／6 適合 なし なし なし 49 10 MAC 2.35 0.73 4／6 適合 4／6 適合 34 74 なし なし 12 MAC 2.30 0.90 4／6 適合 4／6 適合 28 35 56 なし 13 MAC 2.38 0.42 4／6 適合 4／6 適合 34 34 48 なし 14 MAC 2.20 0.62 5／6 適合 6／6 適合 なし なし なし 77 MAC，骨髄破壊的前処置; RIC，治療強度を減弱した前処置．HSCTの件数は著しく減少した。しかし，BP 症例は TKI の 効果が一時的であるため TKI のみで長期生存は得られ ず12,13，可能な限り allo-HSCT を考慮する。TKI 未使用の BP に対して，TKI と allo-HSCT を組み合わせて治療した 38 例 と，TKI 単剤で治療した 45 例を後方視的に比較した報告5 では，4 年 OS は前者が 46.7%，後者が 9.7% と，allo-HSCT に より長期生存が得られる可能性があることを示唆している。 今回の解析では，BP で発症した 6 例は TKI により全例 CP2を達成し，allo-HSCT 後の 3 年 OS，PFS が 83% と良好 な成績であった。特に CCyR 以上の奏効が得られた 4 例と も長期生存が得られた。移植時 CP2 を達成した症例の予後 は良好であるため，CP2 で積極的に同種移植療法を考慮す るべきとの既報14を支持する結果であった。 HLA 一致の血縁者ドナーや非血縁者ドナーがいない場 合は，臍帯血が代替えソースとして候補となる。CML に対 する CBT は，血縁者骨髄移植，血縁者末梢血幹細胞移植， 非血縁者骨髄移植と比べて OS や PFS が遜色なかったとの 報告15,16があり妥当性が示唆されている。今回我々の解析 でも CBT を実施した 7 例は，3 年 OS が 86% と高い生存率 が得られた。 TKI で BP から CP2 が得られた際，CP2 の状態で allo-HSCTを行うことが望ましい。IM に耐性または不耐容の BPに DAS を投与した場合の PFS の中央値は MBP，LBP で 各々 6.7 か月，3 か月12，ニロチニブを投与した場合の PFS の中央値は MBP，LBP で各々 10.8 か月，3.2 か月13と報告 されている。また LBP に対して，IM（27 例）または DAS （15 例）に Hyper-CVAD/MA（CY，ビンクリスチン，ドキ ソルビシン，デキサメタゾン/MTX，シタラビン）療法を 併用しても，allo-HSCT を施行しなければ PFS の中央値は 7か月6であった。このように CP2 期間は，TKI 単剤でも TKIと化学療法を組み合わせても半年から 1 年未満と予想 される。今回初発時 BP 6 例は初回 TKI 開始日から移植日 Figure 2．（a）移植時病期別累積再発率．（b）移植時病期別無再発死亡率． a b a b Figure 1．（a）移植時病期別全生存期間．（b）移植時病期別無増悪生存期間．
までの中央値が 135 日（82-208 日）であり，TKI 内服が始 まってから 4-5 か月以内なら CP2 を維持したまま allo-HSCTを実施できた。 一方 CBT は GF が懸念される。Table 3 に示した通り症 例 4，9 以外は有核細胞数 2×107/kg 以上を確保し，ドナー 特異的抗体がない臍帯血を選択したにも関わらず，7 例中 3例（43%）で GF を来した。RIC は GF を来す要因の一つ の可能性があるが17，今回は MAC の症例でも GF が 2 例に 認められた。本研究の対象期間に当院で前処置に MAC を 使用し，初回 CBT を行った症例は計 24 例（AML 10 例， ALL 6例，CML 6 例，骨髄異形成症候群 1 例，末梢性 T 細 胞リンパ腫 1 例）であった。CML では GF を 6 例中 2 例 （33%）で認めた一方，他疾患では 18 例中 1 例のみ（6%） と，CML で GF が多かった。本研究で GF を来した 3 例の 化学療法施行回数は，症例 9 では 2 コース，症例 7 が 1 コー スのみで，症例 14 は行っていなかった。移植前に化学療法 の施行回数が少ない場合はレシピエントの免疫能が残存し て，移植片拒絶を生じる頻度が高くなる可能性が示唆され た。CBT は GF を来す頻度が 8-20%18,19と報告されている が，CML でより起こりやすいかもしれず，CBT を行う場 合は GF の可能性に留意しなければならない。 CML に対する RIC の成績は，移植時 CP1，CP2 でそれぞ れ 3 年 OS が 69%，57% と報告されており20，CP で治療強 度の減弱を要する場合妥当な選択肢と考える。本検討では CP 2例（症例 7，8）で RIC を施行し，症例 7 が長期生存 をしている。症例 8 は再発により死亡したが，RIC でも CP で移植を行えば長期生存が得られる可能性が示唆された。 再発が危惧される高リスク症例は，予防的に移植後に TKIを投与して早期再発を減らす試みがされており21，有 用かもしれない。しかし，TKI の開始時期や至適な投与量 については十分なエビデンスがないため，本検討では TKI を移植後再発予防として用いなかった。 単施設における TKI 登場以降の CML 14 例に対する allo-HSCTの治療成績を報告した。TKI の使用により，特に BP 発症例は CP2 で移植ができるようになったため，予後が改 善することが示唆された。しかし，TKI で得られる CP2 の 期間は一時的で TKI 抵抗性となり BP 移行する場合は予後 が厳しいことから，CP2 を維持したままでの allo-HSCT 実 施が重要である。前述の通り BP 発症例の TKI 開始から移 植までの期間 4-5 か月は一つの目安になる可能性があり， その間にドナーが見つからない場合は，CBT も考慮するこ とは妥当と考える。またTKIの投与しか受けていないCML に対して CBT を行う場合は，GF を来す頻度が高くなる可 能性があることに，留意する必要がある。 著者役割 川島雅晴はデータ解析および論文執筆を行い，矢野真吾，齋 藤 健，横山洋紀，町島智人，島田 貴，矢萩裕一，小笠原洋 治，杉山勝紀，髙原 忍，南 次郎，神山祐太郎，勝部敦史， 鈴木一史，土橋史明，薄井紀子，相羽惠介が内容に関する助言 を行った。 利益相反の開示 本論文において，開示すべき利益相反は下記の通り。 薄井紀子；報酬額（シミック：ポナチニブ治験，メディカル モニター），講演料（アステラス：治験―効果安全性評価委員）。 川島，矢野，齋藤，横山，町島，島田，矢萩，小笠原，杉山， 髙原，南，神山，勝部，鈴木，土橋，相羽は開示すべき利益相 反はなし。
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Clinical outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic
myeloid leukemia in the tyrosine kinase inhibitor era
Masaharu Kawashima1, Shingo Yano1, Takeshi Saito1, Hiroki Yokoyama1, Tomohito Machishima1, Takaki Shimada1, Yuichi
Yahagi1, Yoji Ogasawara1, Katsuki Sugiyama1, Shinobu Takahara1, Jiro Minami1, Yutaro Kamiyama1, Atsushi Katsube1, Kazuhito
Suzuki1, Nobuaki Dobashi2, Noriko Usui2, Keisuke Aiba1
1Division of Clinical Oncology and Hematology, Department of Internal Medicine, Jikei University School of Medicine 2Division of Clinical Oncology and Hematology, Department of Internal Medicine, Jikei University Daisan Hospital
Abstract
We retrospectively analyzed the outcomes of 14 patients with chronic myeloid leukemia（CML）who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the tyrosine kinase inhibitor（TKI）era. The median age of the patients was 42 years（range, 20-66 years）. Disease status at transplantation was as follows: first chronic phase（CP1; n ＝3）, second chronic phase（CP2; n＝8）, and accelerated phase／blast phase（AP／BP; n＝3）. Sources of stem cells were as follows: related bone marrow（BM; n＝2）, related peripheral blood stem cells（n＝1）, unrelated BM（n＝4）, and cord blood（n＝7）. The 3-year overall survival（OS）rate was 71%. According to the disease status at the time of transplantation, the 3-year OS rate was 67% in CP1, 75% in CP2, and 67% in AP／BP（P＝0.925）. The six patients newly diagnosed with BP CML achieved CP2, and the 3-year OS rate was 83%. In the TKI era, patients newly diagnosed with BP CML are expected to demonstrate improved prognosis.（Journal of Hematopoietic Cell Transplantation 7（1）: 9—16, 2018.）
