●特集「血液浄化器の進歩」
血液浄化器のこれまでとこれから
早稲田大学名誉教授酒井 清孝
Kiyotaka SAKAI ■ 著者連絡先 E-mail. [email protected]1. まえがき
人工臓器のパイオニアとして，人工臓器とともに人生を 歩んだKolff WJが，2009年2月11日に97歳で惜しまれて 亡くなった。Kolff WJ（図1）は，オランダ貴族Kolff家の出 身であったが，1950年に米国に移り，1955年に米国市民 権を得ている。第二次世界大戦中にオランダで回転ドラム 型透析器（血液浄化器）を研究開発し，1945年に世界で初 めて腎不全患者の治療に成功した。 Kolf f WJの先駆的研究によって，血液浄化器は技術的に も臨床的にも最も成功した人工臓器（生体機能代行装置） となった。生体腎の濾過・再吸収・分泌とは異なる分離メ カニズムである透析で，現在では慢性腎不全患者を最長45 年（日本の統計）も延命させることに成功している。ここ に到るまで，血液浄化器には数々の改良が加えられ，現在 の装置にまで進化した。拡散（透析）の原理が発見された のは約160年前，血液浄化の概念が提案されたのは約100 年前，腎不全患者の救命・延命に初めて成功したのは約70 年前のことである。 医療経済，生命倫理など，文系側の視点から血液透析療 法の歴史をまとめたのが有吉玲子1)である。 医療側の視点から，血液浄化器を用いた腎不全治療の歴 史をまとめた世界および本邦における総説は多い2)∼12)。 ここに挙げたのはその一部に過ぎない。血液浄化器の歴史 を明快にまとめたのが白井洸である13)。 理工側の視点から，血液浄化器と血液浄化膜の歴史をま とめた総説は多くない14)∼17)。 血液浄化器を透析患者に用いたときの臨床症状（結果） は，その血液浄化器のメカニズム・構造とその操作条件 （原因）に強く依存する。原因があっての結果であること から，臨床での問題解決とともに，それに基づいた血液浄 化器とその操作法の設計にさらなる医工学的改良が必要で ある。2. 血液浄化の概念
ジョンズ・ホプキンス大学医学部薬理学科のAbel JJ（図 2），Rowntree LG, Turner BBは，1913年5月6日にワシン トンD.C.で開催された米国内科学会で，人工腎臓の基本原 理である体外循環によるvividiffusion（生体拡散）の概念 （血液浄化の概念）を提案した18)∼20)。図3はAbel JJの実 験ノートの一部である7)。さらに，プラスマフェレーシス の概念についても提案している21)。 彼らはウサギを用いた実験を1912年に開始した。これ は創造的な研究であった。この時に用いられたのが透析膜 による拡散（透析）であり，この拡散原理（物理化学的法則） は，スコットランドの化学者Graham T（図4）によって 1854年に発見された。浸透圧についての講義録の中に，こ の拡散の原理（グラハムの法則）が実験装置（図5）ととも に記述されている22),23)。拡散現象を定量化したフィック の法則が世に出たのは，翌年の1855年のことである24)。 「体外循環している動物血液からの拡散性物質の除去」 と題するAbel JJらの論文18)∼20)に記載されている血液浄 化器（図6，7）は，コロジオンチューブ16本の管状血液浄 化膜（内径8 mm；膜厚50∼200μm；管長20 cm）をガラ ス製外筒（内径8.5 cm；管長36 cm）に収めたウサギ用の血 液浄化器である。体外循環血液の流れは，血液浄化器内で 2往復して，再び動物に戻るように設計されている。した がって，コロジオンチューブ本数は4の倍数になる。ウサ ギ用は16本（0.08 m2），イヌ用は32本（0.32 m2），仔ウシと図1 Willem J Kolff（人工
臓器のパイオニア）5)
McBride PT : Genesis of the a r t i f i c i a l k i d n e y. B a x t e r Healthcare Co., Deerfield, 1987 より許可を得て転載。
図2 John J Abel（血液浄化
の概念を提案）5)
McBride PT: Genesis of the artificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deer field, 1987より許可を得て転 載。
図3 Abelのvividiffusionに関
する実験ノート（1912年 12月9日 ）「Dialysis of living blood exp.」7)
Ing TS, Rahman MA, Kjellstrand CM: Dialysis: histor y, development and promise. World Scientific, Singapore, 2012より許可を得て転載。
図4 Thomas Graham7)
I n g T S , R a h m a n M A , Kjellstrand CM: Dialysis: histor y, development and promise. World Scientific, Singapore, 2012より許可を得 て転載。 図5 Grahamの拡散実験装置 （日本透析医学会50回記念展示資料を撮影， 2005） 図6 Abel-Rowntree-Turner 透析器（血液浄化器）7)
Ing TS, Rahman MA, Kjellstrand CM: Dialysis: histor y, development and promise. World Scientific, Singapore, 2012よ り許可を得て転載。 図7 Abelらのvividiffusion（生体拡 散）装置（血液浄化器） （日本透析医学会50回記念展示資料を撮影， 2005） ヤギ用は92本（1.63 m2）のチューブを用いていた。透析液 には生理食塩水を用い，流動のないバッチ透析であっため， 1時間ごとに交換した。抗凝固薬としてヒルから採取した 毒性の強いヒルジンを用いた。 血液流路であるチューブ内径が8 mmと大きかったこと から，溶質除去の律速段階はチューブ内を流れる血液流路 側にあり，このため溶質除去速度は非常に小さかった。論 文には多くの動物（ウサギ，イヌ，仔ウシ，ヤギ）を用いた 実験結果が記載されているが，その中でサリチル酸ナトリ ウム除去率が最大24.35％のデータ（310 K，7時間）は22.5 kgのイヌからであった。 このように除去量が大きくない最大の理由は，血液流路 厚み（8 mm）が大きすぎることにあった。コロジオン膜の 物質移動抵抗は大きかったが，律速段階は血液流路側に あったため，コロジオン膜の物質移動抵抗は支配的ではな かった。さらに透析液がガラス製外筒内に充填され，流動 のないバッチ透析が行われていたため，物質移動抵抗がさ らに大きくなったことは止むを得ない。除去効率が小さい ことの原因が大きい血液流路厚みにあるとAbel JJらは気 付いたのか，その後の仔ウシとヤギの実験では，血液流路 厚み6 mmのコロジオンチューブ（内径6 mm）を作ってい る。しかしこの程度（25％）の内径減少では，溶質除去が促 進されることはなかった。 ではどうすれば良かったか？ 血液流路厚みをさらに小 さくすべきであった。ひと桁小さい血液流路厚みを達成で きれば，血液浄化器の性能向上が図られたであろう。その ときには，溶質除去の律速段階が，血液境膜ではなく，血 液浄化膜あるいは透析液境膜に移って，血液浄化器の性能 を向上させるための方策が変わっていたであろう。しかし， 残念ながら当時の周辺技術ではそれは不可能であった。
以上のことから，血液浄化膜設計のみならず，膜を充填 したデバイス（血液浄化器）設計が重要であることが理解 されるであろう。 透析膜としてコロジオン膜を用いると，アルブミン漏出 量が大きかった。この原因として，コロジオン膜の孔径が 大きかったと考えられるが，もしかしたらピンホールが多 数存在していたからかも知れない。 論文には，下記のような医工学的に高く評価できる研究 成果が記載されている。 ①膜厚が溶質除去に影響しない（透析膜が律速段階でな いため。チューブ壁の厚みは，チューブ長中央部で50∼ 100μm，チューブ長端部で200μmであった）。 ②できるだけ小さい容器に大きな膜面積を確保したい （小型化が目標であった）。 ③ガラス製外筒内にチューブをできるだけ均等に配置 し，チューブ間に透析液の淀みが生じないようにしたい。 そのために，チューブ間の距離をチューブ径に等しくする か，あるいはやや狭くすると性能が良くなる〔透析器（血液 浄化器）内で透析液の分配を均等にする〕。 ④大面積の透析器（血液浄化器）が血中溶質を除去する のに有利である〔溶質が膜透過する入口（膜表面）は，大き い方が溶質除去に有利である〕。 ⑤生体に必要な血中溶質を除去しないように，適正透析 液組成を選定すべきである（溶質除去のメカニズムは濃度 差を推進力とする透析であるため）。 ⑥血液を均等に流すために，血液が2往復するように透 析器（血液浄化器）を設計した〔血液流入口の数を減らし て，チャンネリング（偏流）の起こる可能性を減らした〕。 血液浄化器製作の過程で医と工の連携があったら，研究 開発が進展したかもしれない。前述の如く，ひとつの技術 を完成させるためには，周辺技術の援護が不可欠であり， 当時はそれがあまり行われていなかった。従って飛躍的進 展は不可能であったと思われる。連携が行われていれば， 多くのヒントが得られたに違いない。 Abel JJらの研究ではサリチル酸ナトリウムの十分な溶 質除去を達成できなかったが，動物の体内から膜を用いて 血中溶質を直接的に除去することができたことには大きな 意義があった。すなわち，膜を用いる血液浄化が可能になっ たことは素晴らしい研究成果である。そしてこの血液浄化 法は，ヒトの治療の可能性を示唆している。当時の周辺技 術が未成熟であったために，このアイデアはすぐには医療 技術にまで進展しなかったが，創造的な発想であったこと には違いない。細かい点に違いがあるにせよ，黎明期にお ける血液浄化器の形状が，現在広く用いられている中空糸 型透析器（血液浄化器）のそれに酷似していることは驚き である。
3. 回転ドラム型透析器と使い捨てコイル型透析器
1） 回転ドラム型透析器（血液浄化器） その後，血液浄化の概念をヒトの治療に適用しようとす る努力が続いた。1920年にLove GRは腸管漿膜を用いた vividiffusionを行っている25)。1923年にはNecheles H（図 8）が動物の腹膜を用いた血液浄化器を開発しているが，そ れをするならば，人体内の腹膜を直接的に利用した透析治 療が有効であると考えて，腹膜透析の概念を提案してい る26)。これは正に腹腔内透析器（血液浄化器）である。ド イツの内科医Ganter G（図9）が開発した腹膜透析と同時期 である27)。 ヒトの透析治療を行ったのは，1925年のHaas G〔文献6， p. 61，Fig. 7.1（a）（b）を参照〕をもって嚆矢とする。少量の 血液を腎不全患者から採取し，その血液をコロジオン膜と ヒルジンを用いて透析し，浄化された血液を患者に戻すと いう間歇的手法であった。残念ながら腎不全患者を救命す るには至らなかった28)。Haas Gが用いた透析器（血液浄 化器）を図10に示す。1927年にはヘパリンを用いて透析 を行っている29)。臨床を成功させるためには，理工学的 視点からの改良が必要であることにHaas Gはすでに気付 いていた。 1938年にThalhimer W〔文献7，p. 64を参照〕は，透析膜 としてセロファンチューブ（幅2 cm，長さ30 cm），抗凝固 薬として精製されたヘパリンを用いた透析治療を行った が，臨床的には成功しなかった30)。「未だ実験段階なので， ヒトに対して透析治療を行わないようにして欲しい」と論 文で警告している。 これで臨床応用の準備は整ったが，ヒトに使うための血 液浄化器製作に壁が立ちはだかった。この問題を解決した のがKolff WJである31)。ヒトに初めて透析治療を試みた Haas Gと同じように，Kolff WJも当初は幼稚な血液浄化器 を間歇的に操作していた。このときにKolff WJが用いたの は，図11に示すような血液浄化器であった。腎不全患者の 血液25mlを充填した長さ45 cmのセロファンチューブを 木の板に固定し，これを生理食塩水中で上下させて透析を 行うという，極めて幼稚な方法であった。 1943年にオランダの小さな町カンペンで，ヒトの治療に 使う目的で図12のような回転ドラム型透析器（血液浄化 器）を開発・製作して腎不全患者の治療に着手し，1945年 に腎不全患者の救命に成功している。これは臨床17例目 であった。Abel JJが血液浄化の概念を提案してから約30図8 Heinrich Necheles
（動物の腹膜を透析 膜として利用）5)
McBride PT : Genesis of the a r t i f i c i a l k i d n e y. B a x t e r Healthcare Co., Deerfield, 1987 より許可を得て転載。 図10 Georg Haasが用いた透析器（血液 浄化器） （日本透析医学会50回記念展示資料を撮影，2005） 図13 Hendrik ThJ Berk （engineer）2)
Riprinted from Replacement of Renal Function by Dialysis, 2nd ed, 1983, p.13, Hemo-dialysis: A Historical Review, Drukker W, Fig.14, with kind per mission from Springer Science and Business Media. 年後の臨床応用成功であった32),33)。 回転ドラム型透析器（血液浄化器）の最初の操作は間歇 操作であったが，その後連続操作に変更している。回転ド ラムは縦型であった。血液を落下させることがその理由で あったが，その後エンジニアであるBerk HThJ（図13）の提 案31)で，ドラムを横置きにして回転させることで，血液ポ ンプなしでも血液を送ることができるように工夫された。 装置設計でエンジニアの知恵を借りようとした点で，Kolff WJには先見の明があった。 回転ドラム型透析器（血液浄化器）開発の当初は，戦時中 でもあったため，入手困難なセロファンの代替品としてセ ルロースアセテートのソーセージ被膜を透析膜として用い た。幅2.5 cm，長さ30∼40 m，膜面積2.4 m2のチューブ状 膜をアルミニウムスラット（アルミニウム不足になってか ら木スラットに変更）に巻き，透析液（生理食塩水）を貯留 した約100 lの槽にその円筒の一部を沈めた。この円筒を 回転させることによって，チューブ内を流れる患者の血液 と透析液の間で6時間透析を行い，尿毒素と過剰の水を除 去した。尿素クリアランスは140∼170 ml/minであった。 血液流路厚みの正確な値は不明である。血液浄化器内の プライミングボリュームと膜面積が分かれば，平均血液流 路厚みを算出することができるが，前者が不明であるため に算出できない。膜面積が2.4 m2であったとすると，平均 血液流路厚みが1 mmのとき血液のプライミングボリュー ムは1.2 l，2 mmのとき2.4 lになる。このことから考えて， 平均血液流路厚みは約1 mmであったと思われる。この値 は大きく，溶質除去の律速段階は血液境膜にあった。 図11 初期のKolff透析器（血液浄化器）2)
Riprinted from Replacement of Renal Function by Dialysis, 2nd ed, 1983, p.13, Hemodialysis: A Historical Review, Drukker W, Fig.13, with kind permission from Springer Science and Business Media.
図12 Kolffらの回転ドラム型透析器（血液浄化
器）
（日本透析医学会50回記念展示資料を撮影，2005）
図9 Georg Ganter6)
McBride PT: Genesis of the ar tificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得て転載。
図14 Kolff-Brigham回転ドラム型透析器
（ 血 液 浄 化 器 ）とEdward Olson （engineer）5)
McBride PT: Genesis of the artificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得て転載。
図15 朝鮮戦争時の野戦病院におけるKolff-Brigham回
転ドラム型透析器（血液浄化器）5)
McBride PT: Genesis of the artificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得て転載。 第二次世界大戦後にボストンで，オランダから持参した 設計図に基づいて，エンジニアOlson Eの助けを借りて改 良したのがKolff-Bringham回転ドラム型透析器（血液浄化 器）（図14，15）である。医療従事者6人がかりで10時間 かけて，腎不全患者を治療した。壮大な実験的治療であっ た。 挫滅症候群（crush syndrome）により兵士が亡くなるの を何とかしたいと考えたのは，Haas Gが最初であった。彼 は，1914年の第一次世界大戦に軍医として参加して遭遇し た尿毒症で死んでいく多くの若い兵士に対して，透析治療 の必要性を強く感じた。さらに1950年に勃発した朝鮮戦 争で，Kolff-Bringham回転ドラム型透析器（血液浄化器）が 傷兵の挫滅症候群治癒に有効であったことが，1955年に Teschan PE（図16）によって報告された34)。これを契機と して，血液浄化器が生体機能代行装置として世界から脚光 を浴びることになった。 2） コイル型透析器（血液浄化器） Kolff-Brigham回転ドラム型透析器（血液浄化器）の成績 が良くなってきても，多くの腎不全患者の治療に手間暇か かる大型の装置を用いることはできない。このためKolff WJらは使い捨ての小型血液浄化器の必要性を強く感じた。 1947年にはAlwall N（図17）がコイル型透析器（血液浄化 器）（図18）のアイデアを提案している35)。 1950年に米国オハイオ州クリーブランドクリニックに 移ったKolff WJは，Watschinger Bとともに，多くの腎不全 患者に使える使い捨て小型透析器（コルフツインコイル型 透析器）（血液浄化器）を開発した36)∼39)。これによって 多くの腎不全患者の命が助けられるようになった。図19 に示すコルフツインコイル型透析器（血液浄化器）が1956 年に米国のTravenol社（現Baxter社）から量産開始された。 セロファンチューブ（幅15 cm，長さ約4 m）を樹脂製網の 上に置き，これをコイル状に巻いて樹脂製円筒に収める。 図16 Paul E Teschan5)
McBride PT: Genesis of the a r t i f i c i a l k i d n e y. B a x t e r Healthcare Co., Deerfield, 1987 より許可を得て転載。
図17 Nils Alwall5)
M c B r i d e P T : G e n e s i s o f t h e artificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得 て転載。
図18 Alwall コイル型縦ドラム
透析器（血液浄化器）7)
Ing TS, Rahman MA, Kjellstrand CM: Dialysis: histor y, development and promise. World Scientific, Singapore, 2012より許可を得て転載。
図19 コルフツインコイル型
透析器（小型使い捨て 血液浄化器）7)
McBride PT: Genesis of the artificial kidney. Baxter Healthcar e Co., Deerfield, 1987より許可を得て転載。
透析患者の血液は円筒中心部に位置するチューブコネク ターから約200 ml/minの流量でセロファンチューブ内に 流入し，チューブ内を流れる間に血液が浄化され，円筒壁 部に設置されたチューブコネクターから流出する。このツ インコイル型透析器（血液浄化器）はキャニスター（透析液 容量約6 l）内に設置される。キャニスター内を循環する透 析液は，樹脂製網の隙間を血液と十字流で下方より上方に 流れ，その流量は10∼50 l/minであった。ツインコイル 型透析器（血液浄化器）に新しく供給される透析液の流量 は約500 ml/minであった。血液流路が2つあるのは，セロ ファンチューブ内を流れる血液のチャンネリング（偏流） を抑えたかったためと思われる。 この血液浄化器は，製造コストが安く，平膜を使えると いう利点があった。一方で，血液側流路抵抗が大きいため に除水効率には優れていたが，濾過（除水）を制御しにく く，血液側圧力が大きくなるため網と直接的に接触してい ない部分の膜が透析液側に膨らむ（コンプライアンス）と いう欠点があった。これによる血液流路拡大によって，溶 質除去速度は低下した。血液の出口に異物が詰まるなどし て血液圧力が大きくなると，透析膜の破損事故が起こった。 また，キャニスターからの異臭が避けられず，重炭酸ソー ダ透析液の使用は困難であった。コルフツインコイル型透 析器（血液浄化器）を動かすための初期のタンク式透析器 （1961年）を図20に示す。現在ではコルフツインコイル型 透析器および改良されたコイル型透析器（血液浄化器）は 用いられていない。コルフツインコイル型透析器（血液浄 化器）の当時の販売案内状を図21に示す。当時は相当に高 価であったことが分かる。 この血液浄化器の溶質除去性能は低かった。その理由は， 血液流れにチャンネリング（偏流）が起こりやすく，またコ ンプライアンスが起こり，平均血液流路厚みが約1 mmと 大きかったためである。製品のばらつきもあった。ここで も血液浄化器設計の重要性は明白である。 ASAIO（米国人工内臓学会）で血液浄化器に関する研究 成果を発表した最初の日本人は，1957年の青山繁人（ク リーブランドクリニック留学中）であった40)。翌年には中 元覚（米国滞在中），翌々年には東京大学第2外科の木本誠 二，稲生綱政，石井淳一が発表している。
4. スタンダードキール型透析器と使い捨て積層型
透析器
1） スタンダードキール型透析器（血液浄化器） Skeggs（図22）−Leonards（図23）透析器（血液浄化器） のアイデア41),42)に基づいて，1960年にノルウェーのKiil F （図24）が図25のスタンダードキール型透析器（血液浄化 器）を開発した43)。セロファンの平膜を用いた，長さ100 図21 コルフツインコイル型透析 器（血液浄化器）の販売案内 状（Baxter Laboratories）5)McBride PT: Genesis of the artificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より 許可を得て転載。
図22 Leonard T Skeggs
（engineer）5)
M c B r i d e P T : G e n e s i s o f t h e artificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得 て転載。
図23 Jack R Leonards（third from left）5)
McBride PT: Genesis of the artificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得て転載。
図20 Travenol タンク式透
析装置（1961年） （日本透析医学会50回記念展示資
cm，幅40 cmの大きな透析器（血液浄化器）であった。透 析液の流れを制御するために，溝が彫られた樹脂製の支持 板3枚で2枚組の平膜を2ヶ所で挟み，血液は2枚の平膜間 を流れた。多彩な溝が彫られた樹脂製支持板と平膜の間で チャンネリング（偏流）が起こらないように，透析液は血液 と向流で流れた。血液流路は2層で1.6 m2の膜面積を確保 していた。膜面積を増やしたいときには層の数を増やした。 平膜が使え，血液貯留量と血液側流路抵抗が小さく，患者 に合わせて層の数を調節でき，血液ポンプ不要というのが 謳い文句であった。血液流路厚みは必然的に大きくなる。 溶質除去性能は，血液流量が200 ml/minで尿素クリアラ ンスが165 ml/minであった。また血液プライミングボ リュームは700 mlであったことから，平均血液流路厚みは 約1 mmと算出される。血液の流れにチャンネリング（偏 流）が起こり，血液流路厚みを均一に維持できないこと， また平均血液流路厚みが約1 mmのため溶質除去における 律速段階が血液境膜にあったことなどが，性能を低下させ る要因であった。治療ごとに装置組立と滅菌操作が必要で， 透析治療の準備に相当の時間と労力を必要としたために， 多くの患者の治療を行うことは事実上不可能であった。 1960年にもう1つ血液浄化分野で大きな出来事があっ た。Scribner BH（図26）とQuinton W〔文献6，p. 189，Fig. 4.2（b）を参照〕らによる外シャントの発明である44)。こ れによって，「血管の切れ目が命の切れ目」と言われ，急性 腎不全患者だけに治療対象が限られていた時代から，慢性 腎不全患者にも反復・継続して透析治療を行うことが可能 になった。しかし，外シャントは皮膚の上に設置されてい るため，事故が起こりやすかった。1962年にCimino JE（図 27）らは内シャントのアイデアを提案している45)。1966 年にBrescia MJ〔文献6，p. 193，Fig. 14.6（a）を参照〕らは 皮膚の下に設置できるテフロン製内シャントを考案し46)， 現在に至っている。内科医のScribner BHは，外シャント の他に，中分子仮説の提案，透析液集中供給装置，および 小型の携帯型透析器（血液浄化器）の考案，といった発明家 でもあった。 2） 積層型（サンドイッチ型）透析器（血液浄化器） （図 28） 小型で使い捨ての積層型（サンドイッチ型）透析器47),48) が1972年にスウェーデンのGambro社からPAN（AN-69） 膜を用いて上市された49),50)。また1966年にMembrana社 から製造開始された再生セルロース膜Cuprophan（平膜） が最初に使われたのは，この積層型透析器（血液浄化器）で あった5)。スタンダードキール型透析器（血液浄化器）と 比較して，多層にすることによって，小型化と高性能化が 達成された。しかし血液と透析液の流れを制御しにくく， 透析効率が不安定で，血液ポンプが必要であった。さらに 樹脂板を多く用いるので，大きくて重いなどの欠点が開発 当初には指摘されていた。 図25 スタンダードキール型透析器 （血液浄化器） （日本透析医学会50回記念展示資料を撮影， 2005） 図24 Fredrik Kiil 6)
McBride PT: Genesis of the ar tificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得て転載。
図26 Belding Scribner（‘Scrib’）
McBride PT: Genesis of the ar tificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得て転載。
図27 James E Cimino
McBride PT: Genesis of the ar tificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deer field, 1987より許可を得て転載。
図28 AN-69（PAN透析膜）を用いた積層型透析器（小型使い捨
て血液浄化器）1967年6)
A history of the treatment of renal failure by dialysis by J. Stewart Cameron (2002) Figure 12.9（a）from p. 170 by permission of Oxford University Press.
5. 中空糸型透析器と中空糸透析膜
1） 中空糸型透析器（血液浄化器）1971年に米国のCordis-Dow社は，使い捨ての中空糸型 透析器C-DAK（Cordis Dow Artificial Kidney）（図29）を世 界で初めて世に出した。1964年にDow Chemical社のエン ジニアStewart RD（図30）らがこのアイデアを提案し た51),52)。1967年にはエンジニアであるLipps Bらがこの C-DAKをASAIO Meetingで発表している53)。前述のごと く，Abel JJらのvividiffusion artificial kidneyに構造がよく 似ていることは興味深い。 脱酢酸セルロースを素材とする非常に細い中空糸（内径 200μm，膜厚30μm）を透析膜として用いていることから， 次のような利点が生まれた。必要な膜面積を小さな装置内 に収めることが可能となり（小型化），また血液のプライミ ングボリュームを減少させることができ（低体外循環血液 量），さらに血液流路が200μm （0.2 mm）と狭いために血 液境膜が律速段階でなくなり，溶質除去性能に優れている （高性能化）。以上の点から，透析膜を中空糸化したことは 画期的な技術的進歩であった。現在では，透析膜（血液浄 化膜）のほとんどが中空糸であり，それを組み込んだ中空 糸型透析器（血液浄化器）が臨床で使われていることから も，このことはうなずける。 この透析器（血液浄化器）も血液と透析液は向流で操作 された。1913年のvividiffusionと異なるのは，内径200μm， 膜厚30μmの中空糸（capillar y）を13,500本束ねることに よって，膜面積1.36 m2の小型透析器を作った点である。 内径と膜厚がいずれも非常に小さくなった。周辺技術が成 熟しないと，ここまで上手く行かなかったであろう。 血液は中空糸の内側を流れ，透析液は中空糸と外筒の間 を血液と向流で流れる（人工肺では，血液は中空糸の外側 を流れる）。そして中空糸の壁が透析膜として機能する。 透析効率の低下を惹起する透析液のチャンネリング（偏 流）を避けるために，中空糸を縮れさせたり，中空糸束を スペーサで巻いたり，中空糸の周りにフィンを付けるなど， 透析液偏流防止策がこれまで講じられてきた。多管式熱交 換器のように，邪魔板を設置することができないための苦 肉の策である。血液と透析液にチャンネリング（偏流）が 全く起こらなければ，膜面積を小さくでき，透析器がさら に小型になる可能性がある。また透析器の性能を最大限に 引き出すために，理論的には，透析液流量は血液流量より 大幅に大きくなければならない。 中空糸はどの程度まで細くすべきか？中空糸内からの気 泡除去を容易にするために中空糸内径を大きくしたり，血 液境膜の物質移動抵抗を減らすために内径を小さくした歴 史がある。図31に示すように，分子量の小さい溶質の透析 除去には，中空糸内径が100μmのところにピークがある。 それよりも細くなると，透析除去性能は急激に低下する。 これは中空糸内における血液の滞留時間が短くなるためで ある。それよりも太くなると，透析除去性能は緩やかに低 下する。これは血液流路厚みが大きくなって，血液境膜の 物質移動抵抗が大きくなるためである。また内径を大きく すると血液のプライミングボリュームが直線的に大きくな り，内径を小さくすると血液流れの流路抵抗が大きくなっ て，圧力損失が指数関数的に増加する54)。これらの総合 的な観点から，透析器（血液浄化器）に使われる中空糸内径 は約200μmに収束している。因みに毛細血管の平均内径 は10μmである。 2） 血液浄化用透析膜（平膜と中空糸膜） 血液浄化器と血液浄化用透析膜の発展の歴史を血液浄化 図31 中空糸内径によるクリアランス，血液側圧力損 失，血液プライミングボリュームの変化54) 図29 中空糸型透析器（小型使い捨て血 液浄化器）C-DAK（Cordis-Dow社） （日本透析医学会50回記念展示資料を撮影，2005） 図30 Richard Stewart （engineer）6)
McBride PT: Genesis of the ar tificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deer field, 1987より許可を得て転載。
膜の販売年で表示して図32に示す。1966年に再生セル ロースCuprophan中空糸膜がMembrana社で製造開始さ れている。Cordis-Dow社とほぼ同時期である。 透析膜（血液浄化膜）の種類と特徴を表1に示す。血液浄 化膜の素材には，天然高分子由来の再生セルロースと酢酸 セルロース，および合成高分子由来のポリスルホンなどが あり，多種多様である。代表的なセルローストリアセテー ト膜とポリスルホン膜の走査型電子顕微鏡画像を図33に 示す。これを見ると，両膜の構造の違いがよく分かる。 均質膜は，分離に寄与する中空糸壁の構造が厚み方向に 変化しない。すなわち膜全体が分離に寄与する。しかし均 質膜といわれていた酢酸セルロース膜も，詳細に膜構造を 観察すると，非対称性が存在することが明らかになっ た55)。再生セルロース膜も似たような非対称構造の膜が 作られていた56)。膜工学では，透析膜は均質膜とされて きたが，ここに楔を打ち込んだのがドイツのFresenius社 である。1983年に緻密層と支持層を持つ，血液浄化用ポリ スルホン膜が開発された。しばらくは臨床使用されなかっ たが，最近ではこの非対称膜が分子量の大きい尿毒素を除 去する血液透析治療に広く用いられている。旭化成メディ カル，東レ，日機装，ニプロ，川澄化学工業，Fresenius社 で作られたポリスルホン系合成高分子膜が全透析膜の 75％以上になっている。均質膜ではなく，濾過膜の構造と 同じ非対称膜を透析治療に用いることは非常識であった が，結果的には大成功であった。非常識が常識に変わった 技術革新のよい例である。 図32 血液浄化器と血液浄化用透析膜の開発の歴史（血液浄化 膜の販売年で表示） 表1 透析膜（血液浄化膜）の種類と特徴（東レ菅谷博之博士提供） 図33 走査型電子顕微鏡画像（CTA & PSf）
図34 透析膜（血液浄化膜）素材のシェア（2010年末） 再生セルロース膜では，尿毒素が透析膜に空いている細 孔の中を拡散で透過するが，細孔は膜の中で真っ直ぐでは なく，曲がりくねっている。尿毒素の大きさの約5,000倍 の孔長の中を尿毒素の分子は透過する。この距離を小さく できれば，すなわち薄膜化できれば，尿毒素を透析で速や かに除去することが可能となる。 性能のよい血液浄化膜が開発されても，臨床で十分な成 績が得られるとは限らない。血液浄化膜を組み込んだ血液 浄化器の設計が至適でないと，十分な性能を発揮できない。 そのため，血液浄化器設計には十分な配慮が必要である。 十分な臨床成績が得られなかったとしても，血液浄化膜の 性能が良くなかったから，と性急に判断してはならない。 血液浄化膜の生体適合性は，これまで長期にわたって指 摘され，研究が続けられてきたが，血栓形成という初歩的 問題ですら，相変わらず臨床の現場で起こっている。この 血栓形成の問題は，血液浄化膜設計の問題だけではなく， それを組み込んだ血液浄化器の設計も無関係ではない。血 液浄化膜と血液浄化器を切り離して考えてはならない。生 体適合性は，難しく，扱いにくい課題である。血液透析治 療が連続治療ではなく，間歇的治療であることが救いに なっている。長期にわたる治療で，後になって腎不全患者 に何らかの問題が起こってくるような非生体適合性は，可 及的速やかに解決しなければならない。大量に使われてい るポリスルホン膜には，孔形成と親水化のためにポリビ ニールピロリドン（PVP）が配合されている。配合されて いれば十分かというと，必ずしもそうではない。湿潤膜内 表面におけるPVP粒子分布の均一性57),58)とPVPの溶出59) がこれからの大きな課題である。定期的に治療を受ける透 析患者のために，生体適合性を早急に満足なものにしなけ ればならない。
6. 透析（拡散）による血液浄化器の技術的変遷
血液浄化器開発の歴史を眺めてみると，高性能化，小型 化，操作の簡易化を目指して改良が進められてきた。血液 浄化器の性能が劣っていた時代，尿毒素の除去には血液境 膜の抵抗が大きく，透析膜（血液浄化膜）は血液と透析液を 直接接触させないためだけの役目であった。Abel JJらの 血液浄化器の血液流路厚みは約8 mm（改良して約6 mm）， 回転ドラム型透析器（血液浄化器），コルフツインコイル型 およびコイル型透析器（血液浄化器），スタンダードキール 型透析器（血液浄化器），積層型透析器（血液浄化器）の平 均血液流路厚みは約1 mmであった。溶質除去に対してい ずれも血液境膜が律速段階で，透析性能の大きな改善は難 しかった。ところが中空糸型透析器（血液浄化器）の血液 流路厚みが約0.2 mm（200μm）にまで小さくなると，尿素 などの分子量の小さい尿毒素でも膜抵抗が大きくなってき た。分子量に関係なく膜抵抗が大きくなったことから，膜 素材が再生セルロースだけであった時代から，膜の素材， 物理構造，物理化学的特性の多様化の時代に突入した。 1965年にScribner BHによる中分子仮説の提案60)，1971 年にケミカルエンジニアBabb ALらによる面積・時間仮説 の提案61)があり，さらに1971年にCordis-Dow社から中空 糸型透析器（血液浄化器）が上市されたことによって，透析 膜（血液浄化膜）の改良に意味がなかった状況が一変した。 1972年以降，図32に示すように，新しい素材の透析膜（血 液浄化膜）が次々と開発された。その多くが合成高分子膜 であるが，中には植物性高分子（セルロース）由来の透析膜 （ 血 液 浄 化 膜 ）〔cellulose diacetate（CDA），cellulose triacetate（CTA）膜〕も世に出た。 図34に透析膜素材のシェアを示す。2010年末の統計で あるが，ポリスルホン系透析膜（血液浄化膜）が4分の3に 達している。短期間での劇的なシェアの伸びであるが，こ の4分の3が限界なのではなかろうか。7. 血液濾過，血液透析濾過，on-line 血液透析濾過，
血漿分離，血液吸着，腹膜透析
1947年にAlwall Nは，透析と濾過を組み合わせた高い圧 力にも耐える改良型血液浄化器を開発した。透析膜（血液 浄化膜）としてセロファンを用いた35)。 図35に示すように，透析は低分子量物質の除去に優れ， 濾過は中・高分子量物質の除去に優れている。拡散で大き な分子量の尿毒素を除去することが難しければ，濾過に よって，あるいは拡散に濾過を付加することによって，大 きな分子量の尿毒素を除去する。この効果を期待したのが， 血液濾過と血液透析濾過（あるいは血液濾過透析）である。 濾過を強くして大きな分子量の溶質の除去速度を大きくすると，この対象溶質にプール性がある場合（例えばアル ブミンなどに結合している尿毒素，細胞内で生成する尿毒 素など）には，除去性能（除去量）が低下する。兎と亀の例 えにあるように，拡散と濾過の差が小さくなる。このこと から分かることは，溶質除去において，過剰ではなくて， 適度な濾過で操作すべきであるということである。血液濾 過と血液透析濾過の血液浄化器には，濾過性能の大きい血 液浄化膜（分子量の大きい尿毒素を除去する性能に優れた ハイパフォーマンスメンブレン）が用いられている。 拡散操作に比較して，濾過操作では膜のファウリングが 起こりやすい。治療中にファウリングが起こると，濾過性 能が低下するし，クリアランスも減少する。このために， ファウリングが起こりにくい膜の開発と，濾過操作の工夫 が必要である。 1967年のHenderson LW〔文献6，p. 240，Fig. 17.4（c） を参照〕による前希釈血液濾過62)にしても，1976年の Quellhorst E〔文献6，p. 240，Fig. 17.4（c）を参照〕による後 希釈血液濾過63)にしても，コストがかさむこと，操作が煩 雑なこと，流量制御装置と十分に浄化された補充液が必要 であることなどの問題はあるが，大きな分子量の尿毒素の 除去に優れていることを利点として提案された。最近では 十分に浄化された透析液を，血液透析での透析液の役目と 同時に，血液濾過での補充液にも使えるようにしたのが on-line血液透析濾過で，すでに臨床使用されている。 ハイフラックス透析膜（血液浄化膜）の濾過係数は大き く，適度の膜間圧力差で大量の溶液が移動する。中空糸の 内径と長さと本数，透析器外筒の内径と長さの適度な組み 合わせで，内部濾過を制御することができる64)。ハイフ ラックス透析膜（血液浄化膜）を用いた血液浄化器で，大き い分子量の尿毒素を積極的に除去しようとしたのが， Ronco65)ほかの先駆的研究である。 On-line血液透析濾過と内部濾過の場合には，清浄化され た透析液の使用が不可欠である。汚れた透析液が腎不全患 者の体内に入ることは許されない。患者の体内に直接入ら なくても，血液側の膜表面近傍に捕捉された外因性毒素 （エンドトキシン）は患者血液に反応する66)。透析液の清 浄化が不十分な透析施設でon-line血液透析濾過と内部濾 過を行なってはならない。 プラスマフェレーシスの概念が提案されてから，2014年 は100周年の節目の年である67)∼69)。遠心分離，膜濾過お よび吸着の原理を用いて，現在では多くの疾患の治療にア フェレーシスが用いられている。 濾過における濾過膜・濾過器（血液浄化器）の性能指標 は，ふるい係数と濾過流量である。ふるい係数と濾過流量 は膜外の現象に支配される70)。血液濾過では，膜を透過 しないで膜面に堆積するタンパク質のゲル層で濾過流量が 決まる。血漿分離では，膜を透過しない血球成分の濃度分 極層で濾過流量が決まる。このように濾過の場合には，膜 外の現象が支配的である。膜濾過を促進するためには，す なわち濾過流量を大きくするためには，血液浄化膜の改良 ばかりではなく，血流の膜面における壁ずり速度を大きく すると効果的である。具体的には，血液流量を大きくする， 血液流路厚みを小さくする，さらに血流に回転を与えて多 くの細かい渦群を発生させることなどである。 吸着で尿毒素を選択的に除去する治療が行われている。 例えばリクセルカラムを用いて，低分子量タンパク質であ るβ2-ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン を 除 去 す る こ と が で き る。 Polymethyl methacrylate（PMMA）膜は世界的に長期にわ たって透析治療に使われている合成高分子透析膜（血液浄 化膜）であるが，特に分子量の大きい血中溶質を拡散と濾 過だけでなく，吸着でも除去することができる。生体適合 性を有する化学物質で被膜した活性炭を用いて，血中の尿 毒素を除去する試みが行われた71)。アフィニティー吸着 のようなシャープな特異的分離が広がってくれば，血液浄 化に有望な治療法となる。 1923年にドイツの内科医Ganter G（図9）が開発した腹 膜透析27)はMaxwell MHらの研究72)に引き継がれ，その 後，Moncrief JWとエンジニアであるPopovich RP（図36） が持続的外来腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD）として確立している73)。 医療分野で濾過膜（血液浄化膜）を用いたときの濾過現 象を限外濾過（ultrafiltration）といっている。タンパク質の 混合物から一部のタンパク質を分離するために用いる膜が 限外濾過膜であり，その操作が限外濾過である。従って透 析での除水，腎不全患者から尿毒素を血液濾過，血液透析 濾過，内部濾過，on-line血液透析濾過で除去するために用 図35 溶質分子量に対する治療法によるクリアランスの変化17)
図36 Jack Moncrief（left）と Robert Popovich（right）6)
McBride PT: Genesis of the artificial kidney. Baxter Healthcare Co., Deerfield, 1987より許可を得て転載。 いる膜を限外濾過膜といったり，その操作を限外濾過とい うことは正しくない。さらに血液浄化膜の透水性を限外濾 過といい，その透水性能の指標を限外濾過係数とか，限外 濾過率と定義することはよろしくない。では何といえば良 いか。ただ単に濾過といえば問題ない。濾過，濾過膜，濾 過係数，濾過率が正しい用語である。Alwall Nは限外濾過 （ultrafiltration）の用語を使っていない35)。Kolff WJらは濾 過（filtration）の用語を用いている74)。しかし Skeggs LT らをはじめとして，Kill F，Henderson LW ら，Quellhorst Eらほかは，限外濾過（ultrafiltration）の用語を用いてい る43),62),63),75)。いつの間にか用語を間違えて使い始めた ようである。英語論文でも，限外濾過（ultrafiltration）の用 語が誤用されている。
8. 血液浄化器のこれから
米国Aethlon Medical社から製品化されたHemopurifier （図37）はviral pathogens除去に有望な製品である76)。大 災害時用（救急用，テロ対策用）の血液浄化器開発が急がれ るが，操作の簡略化とともに，携帯に便利な小型化達成に， 腎糸球体構造を模倣したい。 透析と濾過の違いがあるにせよ，血液浄化器のお手本と 目標は腎糸球体である。腎糸球体と中空糸型透析器（血液 浄化器）を比較すると，キャピラリーの太さがひと桁違う。 ひと桁細くなると，膜面積が同じならば，キャピラリーを 充填する容器の体積がひと桁小さくなる。容器の大きさを 同じにすると，キャピラリーをひと桁細くすることで，膜 面積をひと桁大きくすることができる。さらに腎糸球体で は，キャピラリーが細くて短い。短くなることで，血液流 れの圧力損失を大幅に減少させることができる。 Ronco Cら が新生児用濾過器（血液浄化器）を開発し，臨 床 応 用 し た と 報 告 し て い る77)。 小 型 のCARPEDIEM （cardio-renal pediatric dialysis emergency machine）を用いたCAVH（continuous arteriovenous haemofiltration）であ る。アミコン社製ポリスルホン中空糸濾過膜（短い糸で， 内径1.1 mm，膜面積0.005∼0.245 m2）を充填したミニ濾 過器で，TMP（膜間圧力）20∼70 mmHg，QB（血流量）40 ∼50 ml/min，PV（血液充填量）27∼42 ml，UF（限外濾過） 3∼4 ml/minの性能を示している。これを大災害時用血液 浄化器として大人に利用することを考えてもよいのではな いか。 現在の透析膜（血液浄化膜）に欠けている優れた生体適 合性とシャープな選択分離性の改善は急がなければならな い。
9. まとめ
人工腎臓（血液浄化器）は臨床的にも技術的にも最も成 功した人工臓器（生体機能代行装置）である。生体腎と異 なるメカニズムの透析で，慢性腎不全患者を最長45年（日 本の統計）も延命させることに成功している。ここに到る まで，拡散（透析）の原理が発見されてから約160年，血液 浄化の概念が提案されてから約100年，腎不全患者の救 命・延命に透析の原理を用いて成功してから約70年が経 過している。未だ課題が山積しているが，腎不全をはじめ とする他の適応疾患患者のために，可及的速やかに解決し ていかなければならない。 本稿の著者には規定されたCOIはない。図37 Aethlon Medical 社のHemopurifier（血液浄化器）
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