医師主導治験 急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いたランダム化 プラセボ対照 二重盲検並行群間比較試験第 III 相試験 千葉大学大学院医学研究院整形外科 千葉大学医学部附属病院臨床試験部 1

急性脊髄損傷患者に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いた

ランダム化、プラセボ対照、二重盲検並行群間比較試験

第

III相試験

千葉大学大学院医学研究院整形外科

千葉大学医学部附属病院 臨床試験部

医師主導治験 1

調達法 国内企業より無償提供 製造元または供給元の名称 協和発酵キリン（株） 品質 GMP 規格 品名：グラン®_シリンジ 成分・含量：1バイアル中フィルグラスチム を300μg含有 添加物：ポリゾルベート50 D-マンニトール

顆粒球コロニー刺激因子

(Granulocyte Colony-Stimulating Factor: G-CSF)

一般名：フィルグラスチム

造血系細胞の成長因子の1つ 本邦では血液内科の領域で日常的に臨床使用されている（グラン®_） 好中球減少症 末梢血幹細胞移植ドナーに対して造血幹細胞の末梢血への動員 2

薬事承認申請までのロードマップ（治験）

・ 試験名：急性期脊髄損傷患者の麻痺改善を目 的とする顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）神経 保護療法 ・ 試験デザイン： 2群ランダム化・二重盲検・プラセボ対照試験 ・ 期間：平成26年承認日～ 平成28年3月31日 ・ 被験者数：88例（治療群44例・対照群44例） ・ 主要評価項目：投与後3ヵ月時の運動麻痺回 復(ASIA 運動 score 獲得点数） ・ 副次評価項目：運動・感覚麻痺の回復、神経学 的障害高位、MRI画像、血中バイオマーカー、日 常生活動作評価、生活の質評価、有害事象 医師主導治験 薬 事 承 認 申 請 治験薬または治験機器：顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF; 製品名：グランⓇ_） 対象疾患：急性脊髄損傷 当該治験における 選択基準：受傷後48時間以内の頚髄損傷、重度不全麻痺例 (AIS B・C)、16-85歳 除外基準：受傷後48時間時点で麻痺が回復（AIS D/E）したもの、 白血病の既往、過去5年の悪性疾患既往、治療中の心筋梗塞・脳梗 塞、脾腫、妊婦など 予想される有害事象：腰背部痛・骨痛、ショック、間質性肺炎、急 性呼吸窮迫症候群、芽球の増加、脾破裂など 欧米での現状 薬事承認：米国（無） 欧州（無） ガイドライン記載：（無） 進行中の臨床試験（無） ・ ・ phase 1/2a 試験名：急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いた神経保 護療法 ・ 試験デザイン：単群オープンラベル・用量漸増試験 ・ 期間：平成21年～平成22年 ・ 被験者数：16例（G-CSF 5μg/kg/d 5例、 G-CSF 10μg/kg/d 11例） ・ 結果の概要：重篤な有害事象なし 早期phase2b 試験名：急性脊髄損傷に対する顆粒球コロニー刺激因子を用いた神経保護 療法 ・ 試験デザイン：２群（施設ごとに治療群分け）非ランダム化・非盲検化前向 き比較対象試験 ・ 期間：平成22年～平成23年 ・ 被験者数：G-CSF19例・コントロール26例 ・ 結果の概要：投与後3か月のＡＳＩＡ運動スコア獲得点数がG-CSF群で有 意に高かった 臨床研究 Phase 1/2aおよび早期2b 3

１）効能・効果 急性脊髄損傷患者における運動機能に関する予後の改善 ２）試験デザイン 前向き・ランダム化・プラセボ対照・二重盲検試験，第Ⅲ相臨床試験 ３）被検薬 フィルグラスチム（KRN8601） 運動麻痺の推移：投与後3ヵ月時の運動麻痺の推移 ASIA運動scoreの変化量を用いて評価する

3か月ASIA 運動スコア変化量 = 3ヵ月ASIA 運動スコア ‐投与前ASIA 運動スコア

注：ASIA：American Spinal Injury Association

試験方法

４） 主要評価項目

５）副次的評価項目 【有効性】 ①運動麻痺の推移：投与後6ヶ月・12ヶ月時の運動麻痺の推移 (ASIA運動score変化量) ②感覚麻痺の推移：投与後3ヶ月・6 ヶ月・12ヶ月時の感覚麻痺の推移 (ASIA痛覚score変化量） ③麻痺による機能障害の程度：投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月時 AIS ④レスポンダーの割合：投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月時AIS conversion

⑤神経学的損傷高位（neurological level of injury:NLI): 投与後3ヶ月・6ヶ月・ 12ヶ月 ⑥Spinal Cord Independence Measure（SCIM)：投与後3ヶ月、6ヶ月・12ヶ月 ⑦EQ-5D：投与後3ヶ月・6ヶ月・12ヶ月

【安全性】

有害事象（副作用）

６）投与方法 【実薬群】 顆粒球コロニー刺激因子（フィルグラスチム[グラン®_]）400μg/m2_{/day＊×5日} 間点滴静注（生理食塩水100mlに溶解、末梢静脈から15分間で点滴静注） 【対照(プラセボ)群】 識別不能なプラセボを生理食塩水100 mlに溶解し上記同様に投与（末梢静 脈から15分間で点滴静注×5日間） 投与期間中臨床検査値・自覚症状に応じて投与量を調整 白血球増多・血小板減少・骨痛・嘔吐など ７）目標被験者数（症例数） 88例（各群44例） これまでに施行した自主臨床試験の結果をもとに設定 ８）観察期間 投与開始後1年間 ９）治験期間 平成27年5月1日～平成30年4月30日 症例登録期間 平成27年5月1日～平成29年4月30日 7

症例の選択基準

①受傷後48時間以内の頚髄損傷患者 (AIS B/C) ②受傷後48時間（±6時間）時に神経症状を評価しAIS B/Cの患者 （投与は受傷後48時間〜） ③損傷脊髄レベル：C4〜C7 ④年齢：16歳-85歳 ⑤本治験の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患 者本人の自由意思による文書同意が得られた患者（ただし書字困難 な患者においては代筆可とし、未成年者に関しては患者本人および 代諾者の同意も得る） ⑥1年間（ 3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月）の通院が可能な患者 8

症例の除外基準

①受傷後48時間（±6時間）時の神経症状評価にて重症度がAIS D/Eに回復したと判定され た患者 ②本剤の成分に過敏症の患者 ③白血病など造血系悪性疾患の既往をもつ患者 ④悪性疾患を治療中の患者 ⑤心筋梗塞・狭心症の治療を受けている患者 ⑥血栓・塞栓症の既往をもつ患者 ⑦脾腫のある患者 ⑧意識障害を有する患者 ⑨妊娠中、妊娠可能性、妊娠希望、授乳中である女性 ⑩神経症状評価に影響を及ぼしうる神経・筋骨格系疾患等を併発している患者 ⑪同意取得前にG-CSF・メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム の投与を受けた患者 ⑫治験期間中に急激な悪化が予測される患者 ⑬重篤な合併症を有する患者 ⑭合併症等によりリハビリテーションを早期（受傷後2週間以内）に開始できない患者 ⑮ほかの臨床試験・臨床研究に参加している患者 ⑯その他、治験責任（分担）医師が被験者として不適当と判断した患者 9