あれば放射線ヨード131Iを用いた放射線ヨード内用療法お よびTSH抑制療法を実施する。再発した場合，手術と放 射線外照射療法を行うこともあるが，再発を認める患者の ２/３は腫瘍がヨードを細胞内に輸送し保持する能力を有 しているので131I内用療法が有用である。131Iを取り込む腫 瘍で腫瘍量が少ない若年患者の場合131I内用療法後の10年 生存率は90％に達する。しかし，131Iの取り込みが低下し たり，取り込まなくなったDTCを有する場合の10年生存 率は10％以下である［１, ２］。 131I抵抗性の甲状腺癌に対する単剤または併用化学療法 は，臨床効果がほとんどなく，毒性を伴う。過去にドキソ ルビシン単剤やパクリタキセルとゲムシタビンの併用，ド キソルビシンとシスプラチンとの併用をした報告があるが， 毒性が強く臨床効果もほとんどなかった（表
1
［３～９］。） そのため欧州臨床腫瘍学会（ESMO）では「化学療法が 有効であるという結果がないため131I難治性の進行DTCの 治療には適応とならず，チロシンキナーゼ阻害剤による臨 はじめに 甲状腺癌はすべての癌の１％に相当する稀な癌腫である が，全世界において内分泌癌の中では最も頻度が高く，新 たに発症する内分泌癌全体の91.2％を占める。 診断の時点における甲状腺癌の予後は概ね良好であり， 10年生存率は85％である。最初の診断時に遠隔転移がみら れるのは５％未満である。遠隔転移の場所は肺（50％）， 骨（25％），肺と骨の両部位（20％），他部位（５％）である。 遠隔転移を有するときの10年生存率は25～42％である［１］。 現在，分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid cancer以 下DTC）に対する初期治療は外科手術で，その後可能で 別冊請求先：〒277-8577 千葉県柏市柏の葉６-５-１ 国立がん研究センター東病院頭頸部内科 山崎知子 E-mail address：[email protected]特別寄稿
甲状腺癌に対する分子標的薬の最近の知見
国立がん研究センター東病院頭頸部内科*，伊藤病院**
山崎 知子*
田原 信*
高見 博**
The current review and management in multikinase inhibitors of thyroid cancer
Division of Head & Neck Medical Oncology, National Cancer Center Hospital East*, Ito Hospital** Tomoko Yamazaki*, Makoto Tahara* and Hiroshi Takami**
近年，各癌腫にて分子標的治療の開発は目覚ましく，多くの分子標的治療薬が臨床に登場している。 甲状腺癌においても近年分子標的薬の開発がとても目覚ましい。2013年ASCO（American Society of Clinical Oncology）にて放射性ヨード治療抵抗性の局所進行または転移を有する分化型甲状腺癌（Differ-entiated thyroid cancer以下DTC）に対してもSorafenibがプラセボとの比較にて統計学的有意に無増悪 生存期間（PFS）で延長を示した。そのほかLenvatinib，Vandetanibに対する臨床試験が進行中である。 甲状腺髄様癌（MTC）に対してVandetanibがプラセボとの比較にて統計学的有意に無増悪生存期間 （PFS）を延長することが示され，欧米（FDA，EMA）ではすでに承認されている。
従来の細胞障害性抗癌剤ではみられない副作用も観察されるため，副作用発現情報や対応方法の知識 が重要である。
Key words： 分子標的薬（multikinase inhibitor），ソラフェニブ（sorafenib），レンバチニブ（lenvatinib），
バンデタニブ（vandetanib），DECISION trial（DECISION trial） 内分泌甲状腺外会誌 31（1）：48-54，2014
床試験に患者を登録すべきであるというガイドラインを発 行した［10］。
甲状腺癌の分子異常
腫瘍の増殖・転移には血管新生が重要であり，血管内皮 増殖細胞（Vascular Endothelial Growth Factor：VEGF）， 線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor receptor： FGFR），血小板由来増殖因子（Platelet-Derived Growth Factor：PDGF）が作用している。 甲状腺分化癌は血流が豊富な癌腫で，甲状腺の正常組織 よりVEGFの発現が増加しているのでVEGFRを阻害する 血管新生阻害薬の効果が期待されている。 BRAFはMAPK経路においてRASの直下の標的分子で あり，BRAF遺伝子産物は，がん遺伝子産物であるRASの 下流分子としてRAS/RAF/MARK/ERK pathwayのシグ ナル伝達に関わることが明らかにされている。BRAFの活 性化変異がメラノーマをはじめ多くの癌組織でみられるこ とが報告され，他癌種にて新薬の開発が進んでいる。 BRAFの変異を有する癌腫としては，メラノーマ50％，甲 状腺乳頭癌46％，甲状腺未分化癌24％，卵巣癌34％，胆管 癌11％，大腸癌10％，非小細胞肺癌２％である［11，12］。 甲状腺腫瘍でも各々の文献によって差はあるが，乳頭癌 を中心に高頻度にBRAF変異を認める（約46％）［13］。ま た転移・再発甲状腺癌において80％の症例でBRAFの変異 を伴い，甲状腺外の進展，被膜外浸潤，リンパ節転移があ るという予後不良因子を示す［14］。そして甲状腺乳頭癌の 80％においてMAP経路の活性化を認め，RET/PTC再構 成（13～43％）やRAS変異（０～21％）やBRAF点変異（44 ％）も認める［15～17］（図
1
）。RASの結合に関係なく， BRAFシグナルの活性化を誘導する点突然変異が甲状腺乳 頭癌の35～70％で報告されており，甲状腺癌における RAS/RAF/MAPK経路の役割は重要であることを示す。 また大腸癌，転移性メラノーマにてBRAFの変異が予後 不良因子であることが言われている。上記より甲状腺をは じめ各癌腫の治療における標的分子としてBRAFが注目さ れている［18，19］。 これらより，近年甲状腺癌を対象としてRAS/RAF/ MARK経路，VEGFRなどを標的に阻害するチロシンキナ ーゼ阻害剤の開発が盛んであり（表2
），良好な抗腫瘍効 果を示している（表3
）［20～35］。RAI
抵抗性分化型甲状腺癌に対する分子標的薬1
）Sorafenib
Sorafenibは細胞増殖や血管新生に関わる複数のキナー ゼを標的とする経口の抗悪性腫瘍剤／キナーゼ阻害剤であ る。2004 年に Sorafenib は野生型 BRAF，V600E 変異型 BRAF，VEGFR-2（ 血 管 内 皮 細 胞 増 殖 因 子 受 容 体 ）， PDGFR-β（血小板由来増殖因子受容体），およびPDG-FR-3，c-KIT，RETを阻害することが示された［36］。す なわちSorafenibはRAFキナーゼを阻害することで腫瘍増 殖シグナル伝達系に対して阻害し，VEGFRを阻害するこ とで腫瘍血管新生を阻害する２つの役割がある。 2008年１月に根治切除不能または転移性の腎細胞癌， 2009年５月に切除不能な肝細胞癌に対する適応が承認され ている。 表1 . 分化型甲状腺癌に対する抗癌剤の有効性 レジメン N 効果 Doxorubicin［３］ 30 >50%縮小：11pt Doxorubicin±CDDP［４］ 84* Combination : RR 31%（５/16） Doxorubicin alone : RR 16%（３/19） Epirubicin＋CBDCA［５］ 9 RR 11%（１/９） Epirubicin＋CBDCA［６］ 16# RR 37%（CR：１pt, PR：５pt） Paclitaxel＋Gemcitabine［７］ 9 RR ０% Thalidomide［８］ 28# RR 18% Lenalidomide［９］ 18# RR 39%*Randomized trial（未分化がん39例を含む）, # phase Ⅱ trial, CR：complete response, PR：partial response, RR：response rate
図 1 . MAPK and PI3K-AKT-MTOR pathways（文献17 より）
①
100369
試験 非盲検第Ⅱ相臨床試験で，主要評価項目は131I治療抵抗 性の転移性甲状腺癌患者における奏効率である。 Simonデザインで２つのコホートに割り当て，A群（腫 瘍解析群）とB群（探索的評価群）に割り当てた。A群に はRAI治療抵抗性の化学療法歴のない甲状腺乳頭癌（19 例），B群には化学療法歴を有する被験者（11例），または 乳頭癌以外のサブタイプの甲状腺癌を有する被験者計37例 の被験者を登録した。化学療法歴のない甲状腺乳頭癌患者 の72％にクリニカルベネフィット（部分奏効もしくは安定） が認められ，無増悪生存期間（progression-free survival： PFS）の中央値は16カ月であった［21］。 ②DECISION
試験 2013年のASCOにて，131I抵抗性の局所進行または転移 を有する甲状腺分化癌を対象にSorafenibとプラセボとの 無作為化比較第Ⅲ相試験（DECISION試験）の結果が発表 された［34］。 RAI抵抗性で化学療法・分子標的薬の前治療歴のない局 所進行または転移を有する分化型甲状腺癌を対象に行われ た。417名が登録され，Sorafenib 400mgを１日２回投与さ れる群（207例）とプラセボ群（210例）に無作為割り付け された。プラセボ群は病状悪化後に実薬へのクロスオーバ ーが許容された。 主要評価項目はPFS，副次評価項目は全生存期間（Over-表2 . 甲状腺癌において開発中の分子標的薬 薬剤のターゲット薬剤 VEGFR BRAF PDGER KIT RET EGFR Other
Sorafenib ± ± ± ± ± FLT-3 Vandetanib ± ± ± Sunitinib ± ± ± FLT-3 Axitinib ± ± ± Motesanib ± ± ± Pazopanib ± ± ±
Cabozantinib ± ± Cmet : Tie2FLT-3・
Lenvatinib ± ± ± ±
VEGFR：Vascular Endothelial Growth Factor Receptor PDGFR：Platelet-derived growth factor receptors EGFR：Epidermal Growth Factor Receptor FLT-3：FMS-like tyrosine kinase 3
Reference Year Phase Drug n RR（%） SD（%） PFS（month）
Abramson［20］ 2008 Ⅱ Sorafenib 30 23 53 19.7 Kloos［21］ 2009 Ⅱ Sorafenib 41 15 56 15 Hoftijzer［22］ 2011 Ⅱ Sorafenib 31 25 34 12 Chen［23］ 2011 Ⅱ （200mg）Sorafenib 9 33 44 9.6 Cohen［24］ 2008 Ⅱ Axitinib （PTC30/60） 45 30 38 18.1 Sherman［25］ 2008 Ⅱ Motesanib 93 14 67 10
Carr［26］ 2010 Ⅱ Sunitinib 35 13 68 12.8（time to progression）
Bible［27］ 2010 Ⅱ Pazopanib 39 49 ― 12.8
Sherman［28］ 2011 Ⅱ Lenvatinib 58 50 46 12.6
Ball［35］ 2012 Ⅱ Lenvatinib 58 50 ― 13.3
Cabanillas［29］ 2011 Ⅱ Cabhozantinib 15 53 40 no reach Leboulleux［30］ 2012 Ⅱ（RCT 対placebo） Vandetanib 72 vs 73 8.3 56 11.1 Hayes［31］ 2012 Ⅱ Selumetinib 32 3 （24Week）36 7.4 Sherman［32］ 2012 Ⅱ +TemsirolimusSorafenib 36 21.6 56.7 6.7（median timeon treatment） Pennel［33］ 2008 Ⅱ Gefitinib （PTC11/27） 27 0 24（6months） 3.7
Brose［34］ 2013 Ⅲ Sorafenib 417 12.2 41.8 10.8
all survival；OS）， 無 増 悪 期 間（Time to progression； TTP），奏効率，奏効期間，安全性と忍容性であった。 男女比は１：１，平均年齢は両群とも63歳，人種はヨー ロッパ人が約60％，北米17％，アジア人22％，組織型は60 ％が乳頭癌，遠隔転移症例は96％であった。 PFS中央値はSorafenib群が10.8カ月，プラセボ群が5.8カ 月でHazard比は0.587（95％ CI：0.454～0.758），p<0.0001 と有意にSorafenib群で延長していた。サブグループ解析 では組織型にて乳頭癌では良好であったが，濾胞癌や低分 化癌では治療効果が乏しかった。OSは両群ともに統計学 的な有意差は認められなかったが，Sorafenib群で期待で きる結果だった（p値0.138，HR 0.802，95％信頼区間0.539 ～1.194）。病勢コントロール率（完全奏効＋部分奏効＋安 定>６カ月以上）はSorafenib群54.1％，プラセボ群33.8％ （p<0.0001）であった。標的病変の最大腫瘍縮小率は Sorafenib群で73％，Placebo群で27％であった。 Sorafenib群で多く認めたGrade3以上の有害事象は手足 皮膚反応20.3％，高血圧症9.7％，下痢・疲労・体重減少 5.8％，皮疹が4.8％であった。 PFSはSorafenib群で有意に延長したがOSでは統計学的 有意差は認められなかった。これはプラセボ群の患者の病 勢が進行した後に実薬のSorafenibの投与が許容されてい たためと思われる。プラセボ群の患者さんの71％が非盲検 下でSorafenibの投与を開始しており，いずれの群でも， 全生存期間の中央値には至っていない。 Sorafenibは131I抵抗性甲状腺癌に対して第Ⅲ相試験にて 初めてプラセボと比較してPFSの延長を示した薬剤であ る。しかし，手足皮膚反応など患者のQOLを低下させる 副作用も認められるため，Sorafenibの適応となる対象の 見極めが重要である。 現在，本邦のみで分化型のみならず髄様癌，未分化癌も 含めた第Ⅱ相試験を登録中である。
2
）Vandetanib
甲状腺髄様癌（MTC）に対してVandetanibがプラセボ との比較にて統計学的有意にPFSを延長することが示さ れ，欧米（FDA，EMA）ではすでに承認されている。131I 抵抗性甲状腺癌に対してVandetanibとプラセボとの無作 為化比較第Ⅱ相試験が施行された［30］。164例登録されそ のうち145例がVandetanib群（72人）とプラセボ群（73人） に割り付けられた。プラセボ群は増悪もしくは治療開始後 12カ月にオープンラベルでVandetanib内服に移行できた。 主要評価項目はPFSでVandetanib群11.1カ月，プラセボ群 5.9カ 月（Hazard ratio：0.63（0.54～0.74），one-sided p＝ 0.008，two-sided p＝0.017）でありVandetanib群で有意に PFSが延長した。現在，131I治療抵抗性の分化型甲状腺癌 を対象としたVandetanibとプラセボとの国際共同第Ⅲ相 試験が進行中である。3
）Lenvatinib
（E7080
）Lenvatinib（E7080） は，VEGFの 受 容 体 で あ るVEG-FR1-3やRET（Rearranged During Transfection）遺伝子， FGFRのFGFR1-4，PDGFなど血管新生や腫瘍増殖に関わ る複数のチロシンキナーゼを阻害する。特にVEGFRに対 して強力な阻害活性を有し，血管新生に重要な受容体型チ ロシンキナーゼに選択性が高いマルチキナーゼ阻害薬であ る［37］。 Lenvatinib（E7080）も131I治療抵抗性の分化型甲状腺癌 の第Ⅱ相試験（n＝58）で部分奏効58％，PFS 13.3カ月（フ ォローアップ期間14カ月）という良好な結果をおさめた［28］。 Agent Phase N PR（%） 24week SD（%） Median PFS
Imatinib［38］ Ⅱ 9 0 56 -Imatinib［39］ Ⅱ 15 0 27 -Motesanib［40］ Ⅱ 91 2 48 48 weeks Sorafenib［41］ Ⅱ 16 6.3 56 17.9 months Sunitinib［42］ Ⅱ 24 33 46 49 weeks Axitinib［24］ Ⅱ 11 18 - -Vandetanib［43］ Ⅱ 30 20 73 -Vandetanib［44］ Ⅱ 19 16 53 -Cabozantinib［45］ Ⅰ 37 29 41 -表4 . 髄様癌に対する分子標的治療薬の臨床試験（Phase Ⅰ-Ⅱ） J Clin Oncol. 2012 10;30(2):134-41 図 2 . 局所進行・再発髄様癌を対象としたVandetanibと placeboとの第Ⅲ相試験におけるPFS
Grade3以上の主な毒性は，高血圧（10％），尿蛋白（10％）， 下痢（10％），体重減少（７％），倦怠感（７％），手足症 候群（２％），食欲低下（２％），上腹部痛（２％）であり， 手足症候群はSorafenibより頻度が低かった。毒性中止が 29％，減量が39％の症例に必要であった。またSorafenib， SunitinibなどのVEGFRをターゲットとする薬剤の前治療 歴のある17例においても41％の部分奏効が得られたことか ら，VEGFRをターゲットとする薬剤に不応になった場合 でも有効性が期待できることが示唆された。 この試験では癌細胞の遺伝子変異の解析（腫瘍バイオマ ーカー）と宿主由来の因子（ホストバイオマーカー）の解 析も行われた［35］。腫瘍バイオマーカーの解析では58例の 症例中，腫瘍切片の摂取が可能であった23例において，遺 伝子変異の解析が施行された。BRAF，RAS，VHLなど 解析した10遺伝子において16例（70％）に遺伝子変異を認 めた。RAS遺伝子（KRASまたはNRAS）に変異をきたす 症例の奏効率（Response rate：RR）は100％であり，野 生型の症例の36％と比較して有意に高かった（p＝0.007）。 また変異のある症例で腫瘍縮小率が高く，PFSが延長した。 ホストバイオマーカーとして循環血管新生因子（Circulat-ing Angiogenic factor：CAF）も検索された。治療前の血 清VGFRとAGN-2（angiopoietin-2）が低い症例において PFSが延長かつ腫瘍縮小効果を認めた。 現在，VEGFRをターゲットとする薬剤の前治療歴のあ る患者も含めてRAI治療抵抗性の分化型甲状腺癌を対象と したE7080とプラセボとの国際共同第Ⅲ相試験の登録が終 了し，その結果が待たれる。現在，本邦ではMTC，未分 化癌も含めた第Ⅱ相試験が進行中である。 甲状腺髄様癌 全甲状腺癌の３～４％と稀な癌であるにもかかわらず， 髄様癌に対する分子標的治療薬の臨床試験が数多く行われ ている。VandetanibとCabozantinibが第Ⅲ相試験に進んだ （表
4
）［24，38～45］。1
）Vandetanib
切除不能な局所進行・再発転移の髄様癌を対象にVande-tanibとplaceboとの無作為化比較第Ⅲ相試験（ZETA tri-al）がASCO2010年に報告された。331名がVandetanibと placeboに２：１にrandomizeし，それぞれ投与して，PD となればopen labelでVandetanibが投与されることが許容 された。Primary endpointであるPFSにおいてVandetanib 群はPlacebo群と比較して有意に良好であることが示され た（HR＝0.46（0.31～0.69），p<0.0001）（図2
）［46］。この結 果をもとに，FDAはVandetanibを甲状腺髄様癌に承認した。2
）Cabozantinib
局所進行・再発髄様癌を対象としたCabozantinibとプラ セボとの無作為化比較第Ⅲ相試験の結果が，2012年の ASCOで報告された［47］。330名が２：１に無作為に割り 付けられた。主要評価項目であるPFSは，Cabozantinib群 中央値11.2カ月，プラセボ群4.0カ月とCabozantinib群が統 計学的に有意に優れていることが示された（HR 0.28（0.19 ～0.40），p<0.0001）。奏効割合もCabozantinib群28％，プ ラセボ群０％とCabozantinib群が統計学的に有意に優れて おり（p<0.0001），奏効期間中央値も14.6カ月と良好であ った。主なGrade3以上の主な毒性は，高血圧（８％），出 血（３％），静脈血栓（４％），消化管穿孔（３％），瘻孔 形成（２％）であり，Cabozantinib群において1.9％（４例） の治療関連と思われる死亡（３例瘻孔形成，１例出血）が 認められた。 おわりに 局所再発・遠隔転移・ヨード不応性の甲状腺癌に対して 分子標的薬の開発が急速に進んでおり，今後，わが国にも 承認されることが期待される。無増悪生存期間がおよそ13 カ月であることから大半が１年以上の服用継続することに なる。しかし毒性は決して軽いとは言えず，従来の抗がん 薬と異なった毒性（手足症候群，高血圧，蛋白尿など）も あることから，毒性中止・患者拒否とならないように慎重 な観察，休薬・減量・再開などきめ細やかな対応が必要で ある。 【文 献】1． Chougnet C, Brassard M, Leboulleux S, et al. : Molecular targeted therapies for patients with refractory thyroid cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 22 : 448-455, 2010
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