CXCR4 antagonist AMD3100 accelerates impaired wound healing in diabetic mice.

博士論文審査結果の要旨

学位申請者

西 村 幸 秀

主論文 1 編

CXCR4 Antagonist AMD3100 Accelerates Impaired Wound Healing in Diabetic Mice. Journal of Investigative Dermatology 132;711-720, 2012

審 査 結 果 の 要 旨

創傷治癒過程では血管新生が必要不可欠であり,既存の血管内皮細胞による血管新生と骨髄由来 の血管内皮前駆細胞（EPCs）などによる新たな血管新生がある.糖尿病患者ではさまざまな因子の影 響により血管新生が障害され,創傷治癒が遅延する事が知られている.近年,CXC-ケモカインレセプ ター4 (以下,CXCR4)の阻害剤 AMD3100（以下,AMD）が骨髄から再生血管系へ EPCs を動員し,血管密度 を増加させ,心筋梗塞後の虚血組織の心筋機能を改善する事が明らかになった.しかし,CXCR4 に結合 する SDF-1αは,炎症と細胞遊走に貢献し,それらの相互作用が創傷治癒を促進するとされるが,その 詳細なメカニズムはいまだ明らかではない.そこで申請者らは糖尿病マウスを用いた創傷治癒遅延 モデルで,AMD が血管新生を活性化させ,創傷治癒を促進すると仮説を立て,以下の研究を行った. 2 型糖尿病モデルの db/db マウスの背部に皮膚全層切除創を作成し,AMD 溶液と生理食塩水を創床 部に局所投与し,ドレッシング素材で覆った後に周囲を縫合した.創の閉鎖割合は,14 日目で AMD 投 与群（以下,AMD 群）が生理食塩水投与群より有意に大きく,組織学的には 14 日目の上皮化スコアと 肉芽形成スコア,7 日目と 14 日目の炎症スコアで,AMD 群が有意に高かった.7 日目の CD68 陽性細胞の 細胞浸潤,14 日目の毛細血管の密度と平滑筋合有血管の密度も AMD 群が有意に高かった.mRNA の発現 では 7 日目の創で,CD68 と SDF-1α,PDGF-B が AMD 群でより有意に発現した.骨髄から末梢循環への 骨髄由来細胞の動員では,EPCs,全マクロファージ,活性化マクロファージが 7 日目の末梢血における AMD 群で有意に多く認められた.db/db マウスから培養した皮膚繊維芽細胞の遊走能と増殖能,骨髄由 来マクロファージの増殖能と貪食能が AMD により有意に増強された.CXCR4 が発現しない 3T3 繊維芽 細胞でも遊走能と増殖能が有意に増強され,mRNA 発現では SDF-1α,PDGF-B,MCP-1 が AMD 群でより有 意に発現した.これらの結果は,AMD 局所投与が糖尿病マウスにおける創傷治癒を促進する事を明ら かにした.PDGF-B はマクロファージの活性化と繊維芽細胞の増殖,両細胞の動員を促進するが,AMD は 骨髄由来細胞の末梢からの動員を含め相乗的に創傷治癒を促進したと考えられ,CXCR4 が発現しない 3T3 繊維芽細胞を刺激した事から CXCR4 を介さないメカニズムの関与も考えられる. 以上が本論文の要旨であるが,申請者らは CXCR4 を阻害する事が創傷治癒を促進する事を明らか にし,難治性皮膚潰瘍治療の潜在的な有用性を示した点で,医学上価値ある研究と認める. 平成 27 年 3 月 19 日 審査委員 教授

池 谷 博

㊞ 審査委員 教授

松 田 修

㊞ 審査委員 教授

大 辻 英 吾

㊞