睡眠呼吸障害に対する CPAP および ASV 療法
順天堂大学医学部循環器内科₁），順天堂大学大学院医学研究科心血管睡眠呼吸医学講座₂）
葛西 隆敏
1,2） 要 旨 睡眠呼吸障害（sleep disordered breathing: SDB）の問題点のひとつとして，心不全の発症や悪化に関連することが知られている．心不全の SDB は，（1）上気道閉塞に起因する閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea: OSA）と，（2）心不全そのものが原因で呼吸調節システムが不安定となり生じる中枢性睡眠時無呼吸（central sleep apnea: CSA）に大別される．心不全においては SDB が予後悪化因子であり，SDB の治療によって心機能が改善する ことなどから，心不全自体の治療となる可能性があり注目されている．心不全でも OSA へは CPAP が検討され，CSA へは adaptive servo-ventilation（ASV）などが検討される．このように心不全における SDB の治療は多彩であり， SDB に対する CPAP および ASV 療法を述べるにあたっては，心不全の SDB の治療を述べるのが最も理解しやすいと 考えられるため，それに関する現状と今後に関して述べる． Key words：睡眠時無呼吸症候群，チェーン・ストークス呼吸，心不全 第₂₅回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会 ワークショップⅤ 呼吸管理をめぐる最新の知見 日本呼吸ケア・リハビリテーション学会誌 2016年 第26巻 第 1 号 16- 20
総
説
緒 言 近年，居眠り運転の関与が疑われる交通事故の報道の 際に，睡眠呼吸障害（sleep disordered breathing: SDB） がたびたび話題になり，社会的関心事となっているが， これと並ぶ SDB の問題点として心不全などの循環器疾患の発症や悪化に関連することが知られている₁,₂）．特に心
不全では，（₁）上気道閉塞に起因する閉塞性睡眠時無呼 吸（obstructive sleep apnea: OSA）と，（₂）心不全その ものが原因で呼吸調節システムが不安定となり生じる中 枢性睡眠時無呼吸（central sleep apnea: CSA）が合併す ることが知られている．特に CSA では，中枢性無呼吸低 呼吸と，換気量が漸増漸減するパターンの過呼吸を周期 的に繰り返す周期性異常呼吸であるチェーン・ストーク ス呼吸（Cheyne-Stokes respiration: CSR）のパターンを
呈することが多い₂,₃）．さらには OSA への CPAP 治療の
際に生じる CSA，特に CPAP 起因性 CSA なども心不全
患者に多いことが報告されている₄）．したがって心不全
に合併する SDB を治療する場合，OSA で頻用される continuous positive airway pressure（CPAP）に 加 え，
CSAに対する治療として最近話題となっている adaptive servo-ventilation（ASV）などを用いることがあり，一般 的な SDB 治療よりも多彩である．SDB に対する CPAP および ASV 療法を述べるにあたっては，心不全の SDB の治療を述べるのが最も理解しやすいと考えられるため， 以下にそれらをまとめる． 心不全の OSA と CPAP 心不全に OSA が合併すると心機能に悪影響を与え，予 後不良になることが示されている₂,₃）．したがって，OSA に対する治療でそのような悪影響を取り除くことができ る可能性がある．そのような治療としては，非心不全と 同様に CPAP が使用され，CPAP による OSA 治療で心機 能が改善する．例えば，CPAP による OSA 治療は，OSA によって亢進していた交感神経活性を低下させ，日中の 血圧，心拍数を減少させると共に，左室駆出率を ₁ － ₆ ヶ月で ₅ － ₉ ％改善すると報告されている₂,₃）．長期予 後を検討した無作為化臨床試験は行われていないが，心 不全に合併する OSA に対して CPAP を導入した患者を追 跡した観察研究では CPAP 使用患者の予後は良好である ことが報告されている₅,₆）．
「CPAP 起因性 CSA」とは，診断検査時は OSA だった ものが，CPAP 使用下で CSA が頻発するものである．海 外の OSA 患者の₁₅－₂₅％程度，日本の OSA 患者の ₅ ％ 程度にみられるとされ，心不全などの循環器疾患患者に 多いという報告もある₄）．CPAP 起因性 CSA の発生機序 については明らかになってはいないが，CPAP 開始後数 か月に多くの患者で軽減・消失するため，CPAP 開始に 伴う急激な肺の伸展に対する神経反射による中枢性の呼 吸抑制などによる一時的な反応である可能性が考えられ ている₁,₄）．また，心不全などで，もともと CSR のよう な周期性異常呼吸があり，上気道の狭小化も同時に存在
性のある CSA が顕在化するという機序も推定されてい
る₄）．米国では，CPAP 起因性 CSA に対し ASV の適応が
あり，その効果も示されているが，わが国では保険適応 がないこと，多くの症例で，CPAP を継続しても数か月 の間に CSA が消失することから，CPAP 治療のみで経過 を見ていくことが一般的である₁,₄）． 心不全の CSA と CPAP・ASV 心不全では，CSA は肺うっ血によって中枢からの過換 気刺激が亢進し，動脈血中の二酸化炭素レベル低いこと がきっかけで起こるとされている₂,₃）．入眠すると二酸化 炭素レベルの無呼吸閾値が上昇するため，そもそも二酸 化炭素レベルが低く無呼吸閾値レベルに近い心不全患者 では，動脈血中の二酸化炭素レベルは変わらなくても， 閾値自体の上昇により容易に CSA が出現する₂,₃）． 心不全患者では，交感神経活性の亢進に伴う換気応答 の亢進と，心拍出量の低下に伴う循環時間の遅延がある ので，肺でガス交換された血液ガスの情報がセンサーに 到達するのが遅くなり，過剰に反応するので無呼吸と過 換気という CSR パターンとなる₂,₃）．したがって，うっ 血が是正され，交感神経活性の低下と換気応答の正常化 と心拍出量の増加に伴う循環時間の短縮が CSA を抑制す る根本的な治療となる．したがって CSA の治療として， 心不全治療の最適化がまず行われるべきである．それで も CSA が残存する場合や，薬物の増量が副作用で困難， 適応基準を満たしていないなどの理由で治療の最適化が 不完全な場合には CSA に対する治療を考慮するべきであ る₁,₇）． CPAP は心負荷の軽減効果を介して CSA を抑制しう る₈）．この主なメカニズムとして，CPAP が胸腔内圧を上 げ心臓の前負荷である静脈還流量を制限し，うっ血状態 を緩和して心拍出量を増加させ，間接的に CSA を軽減す ることがあげられる₈）．CPAP による CSA 合併心不全患 者における比較的短期間で認められた心機能改善効果は， CPAP自体が心負荷を軽減することと，CSA の軽減を介 して CSA による悪影響が減ることによって得られるもの と考えられる₈）． しかしながら，CSA を合併する心不全患者を CPAP 群 と対照群に無作為に割付し，心移植と死亡の複合イベン トを調査した多施設無作為化試験である「CANPAP 試 験」₉）では，CPAP 群と対照群の間で予後に差を認めな 約₅₀％認められ，抑制された症例では対照群に比し予後 が良いものの，non-responder での予後は非常に悪く，全 体の結果に影響したことが示された₁₀）．したがって， CSAを十分に抑制することが予後改善につながる可能性 が考えられ，CSA を最も有効に抑制しうる治療に焦点が 当てられた． ASV は CSA に対する陽圧呼吸療法の一つとして開発さ れ，₂₀₀₁年にCSAを最も有効に抑制できると報告された₁₁）．
これは，inspiratory positive airway pressure （IPAP）と expiratory positive airway pressure（EPAP）を供給する とともに，無呼吸時にバックアップ換気を行うものであ るが，直近の患者自身の呼吸状態を評価し，それに応じ て IPAP を可変し，IPAP と EPAP の差である pressure support（PS）が一呼吸ごとに自動調節され，無呼吸時の バックアップ換気のタイミングも自動調節される装置で ある₄,₈）． ASV に関しては，CSA を合併する心不全患者において， 国内外で短期の無作為化試験が行われ心機能改善効果が あることが報告されている₄,₈）．また，心不全患者では OSAも同時に出現することが多いため，PS を効果的に 負荷する上でも，上気道開存を維持できる EPAP の設定 調節が鍵となるため，上気道の状態を検知して圧を可変 させるオート CPAP のアルゴリズムを応用したオート EPAPの機能が備わっている ASV 装置が，最近では主流 になってきている₄）．実際にそのような ASV 装置を使用 して，OSA と CSA が並存する心不全患者に対しても，短 期的な無作為化試験で心機能の改善効果が報告されるな ど₄），CSA，OSA 問わず心不全の SDB 全体を治療できる 装置という認識が高まり，循環器領域で使用頻度は増加 していた． ASV に関する問題点 ASV の使用頻度が増加する一方で，わが国では ASV は 保険診療上の特異的な適応基準がなく，非侵襲的陽圧呼 吸療法として，従来の在宅人工呼吸器と同じ基準で保険 診療下に使用されてきた．そのため，本来の SDB 治療と しての使用だけでなく，呼吸不全への治療としての使用 や，陽圧呼吸療法として心負荷軽減効果を期待して入院 中の重症心不全症例などに導入され，そのまま在宅に移 行するケースが多くなっていた．これは ASV 独自の機能 である換気量を一定に保つことが，交感神経活性の低下
睡眠呼吸障害に対する CPAP および ASV 療法 により，よい影響を及ぼす可能性が示され₁₂），心不全へ の減負荷療法として，SDB の存在の有無に係らず効果的 ではないかというデータを元にしており，循環器領域を 中心として ASV 使用が飛躍的に増加した．そのような中 ₂₀₁₄年から₂₀₁₅年にかけて二つの ASV に関する大きな問 題が起こった． 1 ．保険診療における ASV の取り扱いに関する問題 ASV にかかる医療費は CPAP に比べ高額であり，使用 頻度・用途の拡大とともに，この問題が浮き彫りになっ た．₂₀₁₄年の診療報酬改定では，ASV を CSA の治療とし て使用する場合は，呼吸不全への在宅人工呼吸器として の指導管理料を算定してはいけない，ということが再度 強調された（もともと在宅人工呼吸指導管理料の算定に おいては SDB の治療を目的としている場合はこれに含ま ないという文言があった）． この結果，ASV を SDB 治療として保険診療下で使用 する場合どの算定を用いるのかさらに不明瞭となり混乱 をきたした．その後の疑義解釈などによって，SDB のう ち無呼吸低呼吸指数（apnea-hypopnea index: AHI）≧₂₀ で，NYHA クラス III 以上の CSR を合併した心不全に対 して，CPAP の指導管理料 + 在宅人工呼吸器機器加算と いう診療報酬のカテゴリーを暫定的に用いて，保険診療 下での基準が明確になったが，今後の改定で ASV 独自の 診療報酬のカテゴリーが定められることが期待されてい る状況である． 一方，SDB や呼吸不全の治療としてではなく，心不全 独自の治療として在宅で陽圧呼吸療法を使用することは， 現状ではわが国の保険診療下で明文化されていない．心 移植と死亡の複合イベントの発生を評価したカナダの単 施設の小規模の無作為化試験のサブ解析では₁₃），CSA の ない（AHI＜₁₅）慢性心不全に対する CPAP に関しては 長期予後の改善は認めておらず，これらがこのような症 例に対して慢性期に在宅で陽圧呼吸療法が検討されるこ とがなかった根拠のひとつになっている． しかしながら，在宅管理できるレベルにあるものの， 慢性的な肺うっ血を有する重症心不全患者や，急激な うっ血の悪化に伴う再入院を繰り返す不安定な患者など， 在宅での陽圧呼吸療法が功を奏すると思われる症例をし ばしば経験する．このような患者では，SDB があればよ り効果的であろうということと，心不全では CSA の基準 を満たさないような不規則呼吸が認められるが，CPAP ではこのような不規則呼吸を一定の呼吸として換気量を 均一にして，交感神経活性の亢進を抑えることが困難で あると考えられていたため，ASV が好んで使用されてい た．前述の CSA のない症例では，CPAP による長期予後 への効果がなかったことも₁₃），CPAP ではなく ASV が使 用されたことの根拠のひとつといえる． このような使用方法が賛否両論あった中で，SDB の有 無を問わず，慢性心不全患者全体に対する ASV 介入によ る左室駆出率への効果を検証する多施設無作為化試験で ある「SAVIOR-C 試験」が行われた₁₄）．SAVIOR-C 試験 は，左室駆出率≦₄₅％の症候性慢性心不全患者に対して， SDBの存在の有無を問わず，レスメド社の ASV 装置の 心機能改善効果を検討した研究である．結果として，主 要評価項目である ₆ か月後の左室駆出率は，対照群と ASV群の間で差はなく，副次評価項目の ₆ ヶ月後の症状
と心不全の増悪を複合した clinical composite response の みが ASV 群で有意な改善を示した．この clinical
compos-ite responseに関しての ASV の効果を踏まえて，今後の
診療報酬改定では，重症心不全で SDB の有無を問わず ASVを使用することが可能な基準の明文化が期待される． 2 ．SERVE-HF 試験に関する問題 一方，心不全に合併した SDB に対する，ASV 治療の 心機能に対するこれまでの短期的ベネフィットの再現性 と，より長期での予後の改善に寄与するかを検証する形 で，慢性心不全に合併した SDB への ASV による長期予 後改善効果を検証する複数の大規模臨床試験が計画され， そのひとつである SERVE-HF 試験に関して，最終的な結 果発表に先んじて，₂₀₁₅年 ₅ 月₁₃日に初期解析結果に関 してのプレスリリースがなされた₁₅）． SERVE-HF 試験は，レスメド社の ASV 装置を用いた無 作為化比較試験であり，左室駆出率≦₄₅％の安定した症 候性慢性心不全患者に合併した AHI≧₁₅の症例に対して， 中枢型優位の CSA の治療として ASV 治療を行った場合 のイベント発生の改善を評価するもであった．しかしな がら，結果として全死亡率と心不全悪化による予定外入 院をあわせた主要評価項目では，対照群と ASV 群の間に 有意な差は示されなかったどころか，心血管死亡率がむ しろ増加したという予想外の結果であり，安全性などへ の懸念から最終結果報告を待たずに情報が公開された． このデータに基づきレスメド社およびアメリカの各学 会などからは₁₆,₁₇），現状として，SERVE-HF 試験の対象 患者の基準である LVEF₄₅％以下で慢性心不全（NYHA クラスⅡ - Ⅳ）を示し，且つ中等度以上中枢型優位の CSA 患者に対しては ASV 装置の使用を制限する提言がなされ ている．
メントでは，SERVE-HF 試験の初期解析結果とともに， SAVIOR-C試験では，観察期間も短く，副次評価項目で はあるが ₆ ヶ月間での複合心イベントの発生リスクに関 して ASV 群では悪化は見られず，むしろ良い傾向が見ら れたことが序文で述べられている．日本独自の ASV 使用 方法である心不全の減負荷目的・うっ血に対する治療と しての使用も踏まえて，SERVE-HF 試験の対象患者と合 致する場合には，“睡眠時無呼吸の治療目的”での ASV 導入を控えることが強調されている．しかし，減負荷・ うっ血の治療目的で ASV が導入されている重症心不全患 者では，陽圧呼吸療法を中止することによるリスクを考 慮した内容となっている． また，ステートメントが出された時点では，SERVE-HF試験の結果も初期解析結果であったため，あくまで 経過措置ということも明記されている．その後，正式に 発表された SERVE-HF 試験の論文において，ASV 脱落症 例が約₃₀％もあり，継続例でも一晩あたりの平均使用時 間が ₁ 時間未満と非常に短い症例が多く，ASV 群の中に ASV治療がしっかりと行われていない症例が多いため， 現状の Intention-to-treat 解析の結果だけでは断定的なこ とは言えないことが明らかとなった．今後，Per protocol 解析が行われその結果が報告されることが強く望まれて いる₁₉）． これまでのすべての発表やステートメントでも述べら れているが，ASV に関しては SERVE-HF 試験の対象患者 以外の他の患者集団においては，同様のリスクに関して 確認されていない．例えば CSA が混在するものの OSA が優位な LVEF≦₄₅％の患者，急性心不全後の不安定な 心不全で SDB を有する患者，LVEF＞₄₅％の心不全で SDBを有する患者などでは ASV の使用を避ける必要が あるわけではない．しかしながら，少なくてもリスクを 有する患者を同定するため，ASV を処方する場合には， 心不全の状態や LVEF の確認，SDB の程度・タイプを確 認することが求められ，SERVE-HF 試験での死亡症例の 特徴の詳細が明らかにされない限りは，CSA を有する LVEF≦₄₅％の慢性心不全患者に対しては慎重を期するべ きである． 現在進行中の別の大規模臨床試験である（ADVENT-HF試験）では，フィリップス・レスピロニクス社の ASV 装置を用いて，SERVE-HF 試験と同様に LVEF≦₄₅％の 慢性心不全で CSA 優位の患者のみならず，OSA 優位の に近いため，その結果によって取り扱いが再び大きく変 わる可能性がある₂₀）． 結 語 慢性心不全に合併する SDB の治療，特に CSA の治療 に対しては ASV の効果が確立しつつあったが，SERVE-HF試験の結果から，LVEF≦₄₅％で CSA 優位の症例では 現状は導入を避けるべきとなった．従来からいわれてい るように CPAP でも CSA の₅₀％程度の症例では AHI を 十分に軽減し，予後もよい可能性があること，機器使用 にかかるコストは CPAP のほうが安価であることから， 現 状 で は，CPAP を 第 一 選 択 に し て，CPAP で
non-responderになった場合は症例ごとに判断するという形 が望ましい．重症心不全の減負荷目的での使用に関して は，保険適応の明文化がなされていない状況や，エビデ ンスの蓄積がまだ少ないことから限定的な使用にとどめ るべきと考える． 著 者 の COI（conflicts of interest）開 示：研 究 費・補 助 金 （フィリップス・レスピロニクス），奨学（奨励）寄付（フィ リップス・レスピロニクス），寄付講座（フィリップス・レスピ ロニクス，フクダ電子，帝人ファーマ）
CPAP and ASV therapies for sleep-disordered breathing Takatoshi Kasai₁,₂）
₁）Department of Cardiovascular Medicine, Juntendo University
School of Medicine, ₂）Cardiovascular Respiratory Sleep
Medi-cine, Juntendo University Graduate School of Medicine
文 献
₁） 日本循環器学会：循環器病の診断と治療に関するガイドラ イン（₂₀₀₈－₂₀₀₉年度合同研究班報告）循環器領域におけ る睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン．Circ J ₇₄: ₉₆₃-₁₀₅₁, ₂₀₁₀.
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睡眠呼吸障害に対する CPAP および ASV 療法
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