最近の研究から

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最終講義

太田

有機化学教室カズコ

和子

（受付平成元年8，月17日）〔東女医大誌第59巻第12号頁1381∼1388平成元年12月〕はじめに進学課程に，今は一般教養科目と申しますが，奉職してから30余年がたち，今日が最終講義になりました．永い間の理事長，学長先生はじめ皆様の御寛容と御援助を心から感謝申し上げます．私は昭和34年に有機化学の講師として就任しました．当時は，今の中庭あたりに3棟の本造校舎があり，その1棟の2階の1隅が有機化学の実習室兼研究室でした．引火性薬品を扱うので，非常階段をつけていただきましたが，火災の心配ばかりでなく，1階の法医学教室への水洩れで吉成教授にしぼしぼご迷惑をおかけしたものです．学生数は，4年後には50名から60偏名となり，廊下に実験台を増設して無理な状態になりましたので，昭和39年に旧本部，現在糖尿病センターのあるところですが，4階部分を増築したとき，優先的に移動させていただきました．その後も学生数は80∼100∼120名と増加し，その度に増改造を繰返しておりました．この時代の学校は戦後の復興期で，職員すべてが不自由を忍び，希望をもって努力しておりました．このように設備は粗末でございましたが，学生さんの実習態度は大へん積極的で好ましかった印象が今も心に残っております．個人的にはこの頃，東京大学の高木敬次郎教授のご指導を得ながら本校で硬究しておりました内容を学位論文にまとめ，東京大学から薬学博士の学位をいただくことができました．昭和40年代は分析機器の発達がめざましく， IR， NMR装置など，分子構璋の解明に不可欠のものとなってきましたが，手狭で設置場所も無く，研究は低迷状態になりました．昭和52年に物理化学の故，佐藤弘一教授のお骨

折りで，60MHzのNMR装置を購入できたこと

は大きな喜びでありましたが，今はさらに高性能の装置が必須となっております．昭和59年に学生実習室，研究室とも現在の本部 1階に移転し，環境もよく，夏も涼しく研究ができ，学生さんとゆっくり話し合える場所ができたことを幸せと感じでおりました．本校の全面的復興が成った今，教育の意識改革が進められております．この時期，若い人に希望を託して去ることになります．次に演題の最近の研究についてお話し致します，複素環の合成環式化合物で炭素以外の原子も含むものを複素環と申しますが，私共は，ベンゼンや，ナブタレン骨格に窒素の入った複素芳香族化合物の合成研究を行いました．複素環そのものが特殊な薬理作用の原因になっているわけではありまぜんが，例えば，窒素を含む複素環化合物にも多数の生理活性化合物が知ら

Kazuko OHTA［Department of Organic Chemistry， Tokyo Women’s Medical College］：Our recent

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ニコチン酸ニコチンアミドピリドキサールゆ。施。貝ニコチニルアルコール

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［4＋2］付加環化反応図2 Diels−Alder反応

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付加物（シクロヘキセン）図 1 れております．そのうち，医薬品として代表的な化合物の例を図1に示しました．ピリジン環をもつ化合物には，ニコチン酸，ニコチンアミドのような抗ペラグラ因子ビタミンや，VB6活性をもつピリドキサール，末梢血管拡張作用のあるニコチニルアルコールなどがあります．キノリン環をもつものには，抗マラリア作用をもつキニーネや，またその立体異性体で抗不整脈作用があるキニジンなどがあります．キナゾリン環をもつものには，4、受容体を遮断し，血圧を下げる作用があるブナゾシンなどがあります．と申しますのは，私共この数年，これらの生理活性物質に関連して，キノリン，ピリジン，キナゾリソの骨格形成反応の研究に係わって参ったからでございます．これらの化合物の合成は，大ざっぱに次の2つに分類できます． 1．官能基の導入 2．環の形成 1は，すでにピリジン，キノリン，キナゾリン環をもった化合物を原料として，それにいろいろな側鎖とか官能基をつけていき，目的の化合物に到達する方法で， 2は，出発物質の中にはこれら複素環をもっていない化合物を原料として，反応の途中で複素環を形成させて，目的化合物に至る方法でございます．この第2の方法のユつとして，複素環ではありませんが，鎖式化合物から環式化合物をつくる有、比。ゆ咄 o〔a〕 C D

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R．B． Woodward et a1．，J． Am． Chem． Soc．，74，4223．〔ユ952〕

図 3 名な反応に，古くから知られているDiels−Alder 反応があります．その基本形を図2に示します．この反応は，共役したπ電子を4個もつジエソと，π電子を2個もつ親ジエンから，環状付加物ができるので，［4＋2］付加環化反応とも申します．この反応は応用範囲が広く，いろいろな化合物の骨格合成に使われてきました．例えば，1965年にノーベル化学賞を受賞した Woodwordの初期の研究ですが，コレステロールの合成に［4＋2］付加環化反応を用いております．図3には，太線でその部分を示してあります． 2一メトキシー5一メチルーp一ベンゾキノソ［a］を親ジエンとし，ブタジエソとから付加環化反応により，テトラヒドロー1，4サフトキノン型化合物［b］を合成し，これがC，D環になるので， A， B環をつけて，6員環を5員環のD環にし，数十段階をへてコレステロールを合成しております．図4は，卵胞ホルモン“エストロン”の最近の合成法の例ですが，出発物質［a］は，エストロンのA環になる部分で，これにC，D環になる部分の側鎖をつけて［b］としたのち，フッ化物イオン

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〔c〕 3−o一メチルエストロン YIto， et aL，J． Am．Chem．Soc．，1L盤，476〔1981〕

図 4

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Massocia lactone 香料

C．Fehr et al．，Helv．Chim． Acta，64，1247〔1981〕

図 5 を作用させると，ジエン構造の。一キノジメタン中間体［c］が生成し，分子内の親ジエソと反応して付加環化が起こり，一挙に3−o一メチルエストロンを生成しております．図5は，香料マソシアラクトンの合成ですが，ジエンや，親ジエンの骨格原子にヘテロ原子を含む場合，同じような付加環化反応が起こると複素環ができます．すなわち，アクリルアルデヒドに1一ヘプテンを反応させて，酸素を含む複素環，ジヒドロピラン環を合成している例です．次に私共の研究についてお話しします．私共は，図6に示した3種の環形成反応を行いました． 1．キノリン骨格の形成出発物質［1］は，2，1一ベンゾイソオキサゾール，通称アントラニルとも呼ばれる化合物で，図7の［1］にも示すような。一キノノイド構造をもっています．［1］には，1一アザブタジエン構造を含んでおり，［1］の電子対を移動させて共鳴構造を書くと，［1ノ］，［1”］のようなベンゼン環をもつ双極子構造曾H−R2

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E．ご．Taylor et a1．，J．Org． Chem．，32，1899（1967）

図 8 になります．アントラニルはこのような分子構造ですので，ヘテロジエンとしての反応性を期待することができます．文献にも，アントラニルの親ジエンとの反応例はいくつかあります．例えばTaylorらは図8に示すように，マレイミドとの反応で付加物を得ております．私共は，アントラニル［1］と，親ジエンとしてエナミン（α，β一不飽和アミン）との反応を検討しました．実験は，表1に示した3つの方法で行いました．加熱法では，アソトラニルとエナミン類をクロロベンセン中70時間加熱還流し，種々のキノリン誘導体が得られました．このうち1一（1一シクロペンチニル）ピロリジンとの反応では，2，3一ジヒドロー1∬一シクロペンタ［ろ］キノリンの他にそのN一ナキシドも捕捉しました．四塩化チタン法では，テトラヒドロフランを溶

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表1 アントラニルとエナミンとの反応条件と収率（％）エナミンキノリン加熱法 TiC14法 TiC14．Zn法 D｛］劔鋸吝 57 Q1 17 S9 87 ［：N一く⊃ 鋤劔吝 60

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図9 キノリソ誘導体と収率（％） βCH−R2

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〔1〕〔2〕

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〔3N−oxide〕図 10 媒として，ルイス酸である四塩化チタンを加えて反応を行いました．結果は，室温付近20分間程でも反応が進行するようになりましたが，キノリソの収率は低く，N 一オキシドの生成が多くなりました．四塩化チタンー亜鉛法では，四塩化チタンに亜鉛末を反応させると，低原子価チタン塩が生成して，1＞一オキシドの脱酸素作用が期待できます．結果は，室温付近20分間の反応で，前の2法よりも収率よくキノリンを得ることができました．そこで，四塩化チタンー亜鉛法を用いて，種々のアソトラニル誘導体とエナミン類を反応させて，キノリソ環の各位置に置換基をもった化合物を合計34種類合成することに成功しました．この中には，いわゆる新化合物，すなわち，文献に記載の無い新しいキノリン誘導体が16種類含まれております．図9にその数十を示しました．反応機構は図10のように考えました．アソトラニル［1］とエナミン［2］が［4十2］付加弘化をしたのち，アミンとプロトンが外れ，キノリンN一オキシドを生成し，これがエナミンの過剰や，低原子価チタン塩の存在で脱酸素化され，キノリソ［3］を生成したものと推定しました． II．ピリジン骨格の形成（図6参照）以上のように，アントラニル［1］とエナミン［2］の反応によってキノリン誘導体がうまく合成できお

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〔1〕Anthranil 図 11 たので，それでは，アントラニルのベンゼン環が無い構造であるイソオキサゾールにエナミンを反応させたら，ピリジン誘導体が合成できるはずだと考えました．イソナキサゾール（図11［4］）は，アントラニル［1］と同様に1一アザブタジエン構造を含み，［4＋ 2］付加環化の反応性が期待されますが，文献にその反応例はありません．［4］が［1］に較べて反応性が低いためと思われますが，その理由は，親ジエンとの反応において，［1］はベンゼノイド構造をもつ遷移状態を経るのに，［4］にはそのような安定化の寄与がありません．遷移状態が安定化すると，図12，E’のように，活性化エネルギーの山が低くなって，反応速度が大きくなりますが，安定化寄与の無い［4］は，活性化エネルギーの山がEのようにより高く，反応

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自由モ不ルギ i dlnκ E 一訂一一RT2 一一L κ＝AeRτ ：反応速度定数：活性化エネルギー：気体定数：頻度因子

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図13 ピリジン誘導体と収率（％）図 12 表2イソオキサゾールとエナミンとの反応条件と収率（齢・ ◎・ E〕N一《）（mol） 4 4 4 TiC14 Zn 反応条件（mol）（rnoD 2 2 0∼25℃ 20min 2 2 2 1．2 生成物収率（％〉

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図 14 〔5〕し難くなると考えられます．実験結果は予期した通りでした．表2に示すように，イソオキサゾールとエナミソ［1一（1一シクロヘキセニル）ピロリジン］との反応は，アントラニルと同じ条件では殆んど進行せず，テトラヒドロキノリソの収率は3％でした．そこで，反応温度を上げ，66℃で60分間反応させ，また亜鉛末の量を減らして，イソオキサゾール環の還元による開裂を防ぐようにし，収率を75％に上げることができました．この方法で，ピリジン環の各位置に，側鎖や官能基をもつ誘導体を46種合成できました．これらのうち，新化合物は13種類あります．図13にその数例を示しました．反応機構は，図14に示すように，アントラニルと同じように考えられます．けれども反応をより高温で行ったため，反応終了時にN一オキシドは残っていませんでした． III．キナゾリン骨格の形成（図6参照）アソトラニル［1］にアゾメチン（C＝N）結合をもつ親ジエソを反応させたら，窒素の2箇入っ BN図。臨。Lll−R 〔6〕 △

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た複素環を合成できるのではないかと考え，親ジエンとして3一イミダゾリンー2，5一ジオンを選び，反応を検討しました． 3一イミダゾリンー2，5一ジオン（図15［7］）は，反応性の高い親ジエンとして知られており，ジエンと反応して付加物を与えるという報告がありますが，［7］は不安定なので，反応系内で5づトキシヒダントイン［6］から生成させています，私共は図16に示すように，アントラニル類［1’］と，親ジエン源として3L置換5一アルコキシヒダソトイン［6’］を四塩化チタンを触媒とし，ジオキサ

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、、，凸＋嵩。〕図 18 ソ中で還流して反応させ，種々のキナゾリ皆2功ルボキサミド［1αコを合成しました．合成した化合物は60種で，それらはすべて新化合物でございます．図17に数例を示します．反応機構：5一アルコキシヒダントイン（図 18［6］）は，四塩化チタンを加えて加熱すると，脱メタノール化により3一イミダゾリンー2，5一ジオソ［7］を生じ，反応系内のアントラニル［1］と［4＋2］付加環化をして［8］を生成します．これが矢印のような電子対移動によって双性イオン中間状態を経て，1，2，5一オキサジアジンー4，6一ジオン［9］となり，二酸化炭素の脱離と，プロトンの転位によって，キナゾリソー陸カルボキサミド［10］を生成したものと推定しました．二酸化炭素の脱離は，反応容器内の気体を水酸化バリウム中に通じ，炭酸バリウムの白沈が生成したことで確認しました．また，付加物［8］を経由することは，［8］のプロトンを，より安定と考えたフェニル基に変えた化合物図19［8〆］を合成し証明しました．キナゾンの薬理作用本校の薬理学教室，野本照子教授，村木篁教授にお願いして，合成したキナゾリソ類の中から任意に10種類の化合物を選び，自発運動活性と運動失調作用とを試験していただきました． 1．自発運動量測定は，ナッメックスを用いて行いました．方法：キナゾリン100mgを乳鉢にとり，生理食塩zk 10mlにtween 2滴を加えた液で懸濁させ， 10ml／kgの割合にマウスの腹腔内に注入しました．対照は，生理食塩水10mlにtween 2滴を加えたものを同様に投与し，薬物投与後すぐにナツメックスに入れて，運動量を1時間測定しました．結果：一般にマウスは鎮静しましたが催眠作用は無く，翌日までに死んだマウスはいませんでした．図20，21に示すように，試験したキナゾリン喪中では，No．1とNo．9の作用が強く，特にNo．9 は腹這いになり，走行異常の状態になったので，これらについてさらに次の作用を試験しました． 2．運動失調作用は，Rotarodテストで調べました．

方法：Rotarodは前日に5分間，9回練習さ

せ，当日3分間乗っていられるマウスを選び，60 分間待ってから試料を100mg／kg注射して，10， 30，60分毎に試験しました．それぞれ1分間以上落ちないものをよしとし，それ以上早く落ちた秒数を記録しました、結果：No．1は，特に効果は認められませんでし

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0 30 60 0 30 60 0 time（min）図 21 30 60 た．No．9は，3匹のうち2匹に60秒内で落ちるものがあったので，恐らく筋弛緩作用または運動失調作用があると考えられます．作用の持続時間は短く30分位でした．このように試験したキナゾリン類の中には，多少ではありますが，鎮静，筋弛緩または運動失調作用が見られた化合物もございました．おわりに研究の話はこれで終りますが，薬理試験をお引受け下さいました野本照子教授，村木篁教授に厚く御礼申し上げます．また，合成について重要な御助言を賜おりました東京大学・野村祐次郎名轡教授に深謝申し上げます．この研究は有機研究室の清水弘子，岡田みどり，岩岡純子，中村裕子の諸先生に協力していただいて行れたもので深く感謝いたします．また，研究以外にもいろいろな分野の方達にお世話になりました．特に，職員美術部の方達や，華道部の学生さんといろいろな行事に参加させていただき，数々の楽しい思い出を持つことができ

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ましたことを感謝いたします．

最後に，本校のますますの御発展と皆様の御健

康をお祈りして，最終講義を終わらせていただきます。どうも有難うございました．

最近の研究から