IVR発表内容(案)

(1)

1

ソラフェニブ国際共同非介入試験

GIDEON最終解析

(Global Investigation of therapeutic DEcisions in

unresectable HCC and Of its treatment with sorafeNib)

～日本における肝癌治療の実際～

角谷眞澄

信州大学医学部画像医学

池田公史、高山忠利、沼田和司、泉並木、國土典宏、古瀬純司、

奥坂拓志、伊藤雄一郎、工藤正俊

(2)

利益相反（COI）について

• 私は今回の演題に関連して、開示すべきCOIはあり

(3)

方法

• GIDEON

は、切除不能な肝細胞癌におけるソラフェニブの実診療下で

の使用成績について評価する国際共同前向き非介入試験

Available at: www.clinicaltrial.gov. NCT00812175. Accessed September 2010.

主要評価項目

• 安全性

副次的評価項目

• 有効性

• 投与期間

• 評価方法、診断、治療

• 治療法の選択やアウトカム

に影響を与える因子

• 治療パターン

ソラフェニブ

400 mg 1日2 回

＜患者選択基準＞

• 切除不能な肝細胞癌

• 全身抗がん剤治療の対象と

なる患者

• ソラフェニブ治療が選択さ

れた患者

• 余命が少なくとも8週間以上

• 文書による同意取得

• 直接閲覧の実施

症例登録

FPFV: Jan 2009

(n = 3,000)

uHCC = unresectable HCC.

合計 3371 例が世界5地域39ヶ国から登録

Limitation: GIDEONは対照群設定やランダム化されていない試験で

あるため、治療成績の解釈は注意が必要である。

(4)

GIDEONにおける地域別登録例数

全世界

日本

症例登録

3371

517 安全性解析集団

3202

508 ITT解析集団

3213

500 Europe

22 countries

1143 patients

USA

645 patients

Latin America

4 countries

92 patients

Asia-Pacific region

11 countries

974 patients

Japan

517 patients

(5)

%

AP

n=928

EU

n=1113

LA

n=90

USA

n=563

Japan

n=508

Overall

N=3202

a

HCC初回診断時のBCLC病期分類

b

BCLC stage A

9.1

24.3

23.3

16.9

43.7

21.6 BCLC stage B

15.8

25.9

31.1

11.5

20.3

19.7 BCLC stage C

37.6

31.9

23.3

26.5

17.7

30.1 BCLC stage D

2.6

2.0

7.8

5.9

0.8

2.8 ソラフェニブ投与開始時のBCLC病期分類

c

BCLC stage A

2.8

8.5

17.8

9.9

6.5

7.1 BCLC stage B

10.2

24.3

40.0

12.4

31.9

19.8 BCLC stage C

61.1

52.9

28.9

36.2

54.7

52.0 BCLC stage D

5.0

4.0

8.9

11.7

1.8

5.4

HCC初回診断時およびソラフェニブ投与開始時

におけるBCLC病期分類

• 日本はHCC初回診断時にBCLC-Aの割合が高い傾向であったが、ソラフェニブ投与開始時に

はBCLC-BおよびCに進行していた。

a_{Safety population;}b_{No data entry on case report form; missing: 106 patients – 30 in AP, 26 in EU, 35 in USA, 15 in Japan;} c_{No data entry on case report form; missing: 4 patients – 3 in EU, 1 in USA. Unknown patients not tabulated}

BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer

(6)

地域別のHCC初回診断からの

全生存期間

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Time since initial diagnosis (days)

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o n 全生存期間 (中央値) months (95% CI) AP 955 20.9 (17.3-25.2) EU 1115 25.0 (22.9-28.7) LA 90 19.5 (13.5-NE) USA 553 14.8 (13.1-17.0) Japan 500 79.6 (62.1-96.0)

• HCC初回診断から死亡までの全生存期間は日本が最も長かった。

• ただし、Lead-time biasが存在する可能性がある。

S u rv iv a l d istri b u tio n f u n ctio n

(7)

Median time from initial diagnosis to death, months (95% CI) AP n=955 EU n=1115 LA n=90 USA n=553 Japan n=500 Overall N=3213a BCLC stage A (n=686) 54.0 (10.3-NA) 49.3 (42.3-58.0) 23.3 (17.2-NA) 24.9 (18.4-53.5) 91.0 (76.6-113.1) 59.2 (51.9-67.5) BCLC stage B (n=633) 31.0 (18.4-47.7) 27.3 (23.0-33.1) 22.2 (12.9-NA) 19.7 (11.1-36.8) 47.9 (40.9-86.2) 29.9 (25.6-39.0) BCLC stage C (n=973) 10.3 (262-409) 11.0 (8.9-13.0) 11.2 (3.1-NA) 8.5 (6.2-10.2) 27.7 (16.6-40.8) 10.6 (9.4-12.4) BCLC stage D (n=91) 8.9 (8.6-14.8) 11.0 (4.2-21.7) NA 7.5 (4.5-12.8) 13.1 (NA-NA) 8.9 (6.2-13.1) Overall 20.9 (17.3-25.2) 25.0 (22.9-28.7) 19.5 (13.5-NA) 14.8 (13.1-17.0) 79.6 (62.1-96.0) 25.5 (23.9-28.3)

HCC初回診断時における

BCLC病期分類別の全生存期間

a_{Intention-to-treat population}

NA, not available

• HCC初回診断時のBCLC病期分類に関わらず、HCC初回診断から死亡までの全生存期間は

日本で最も長かった。

(8)

地域別の前治療歴

%

AP

n=928

EU

n=1113

LA

n=90

USA

n=563

Japan

n=508

Overall

N=3202

a

局所治療

67.2

43.5

27.8

49.4

84.4

57.5 TACE

60.3

33.1

13.3

37.1

71.3

47.2 Conventional

TACE (lipiodol)

b

90.2

59.2

83.3

40.7

82.3

73.9 Beads

b

_2.9

_36.1

_16.7

_39.7

_1.7

_15.9

外科的治療

24.2

15.5

5.6

9.4

43.3

21.1 全身抗がん剤治療

c

_5.0

_3.8

₀

_3.4

_11.6

_5.2

• 過去の局所治療の施行率は、他の地域に比べて日本とアジア環太平洋地域において高

かった。

• TACE は最も施行された局所治療であった。

− 大多数の患者ではリピオドールを用いたconventional TACEが施行されていた。

− 薬剤溶出性ビーズは、欧州や米国においてより使用されていた。

a_{Safety population;} b_{For patients who received TACE: N=1511; AP=560, EU=368, LA=12, USA=209, Japan=362;} c_{Chemotherapy, immunotherapy, or others}

AP, Asia-Pacific; LA, Latin America

(9)

実診療下における

ソラフェニブ投与開始後の治療実態

Study Entry

(ソラフェニブ

投与開始)

全安全性解析集団

a

N=508

ソラフェニブ投与期間中にも

TACE施行を継続した症例

n=52

ソラフェニブ投与期間中に

TACEを施行した症例

n=10

ソラフェニブ投与開始前

にTACEを施行した症例

n=362

a_{Safety population includes all patients who received at least one dose of sorafenib and}

underwent at least one follow-up assessment after the start of sorafenib treatment

• 局所療法とソラフェニブの併用は、現時点で有効性及び安全性は確立していないが、

治療実態下においては、ソラフェニブ投与期間中に逐次的にTACEを施行している症例

が12%存在した。

ソラフェニブ投与開始前に

TACEを施行されなかった

症例

n=146

(10)

%

No

concomitant

TACE

n=446

concomitant

TACE

n=62

Overall

N=508

a

HCC初回診断時のBCLC病期分類

b

BCLC stage A

43.0

48.4

43.7 BCLC stage B

19.7

24.2

20.3 BCLC stage C

18.4

12.9

17.7 BCLC stage D

0.9

0

0.8 ソラフェニブ投与開始時のBCLC病期分類

b

BCLC stage A

6.1

9.7

6.5 BCLC stage B

29.6

48.4

31.9 BCLC stage C

57.0

38.7

54.7 BCLC stage D

2.0

0

1.8 TACE施行別でのHCC初回診断時および

ソラフェニブ投与開始時のBCLC病期分類

a_{Safety population;}b_{Missing / not evaluable patients not shown}

BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer

• ソラフェニブ投与開始後に逐次的にTACEを施行した症例では、病期分類がより早期で

(11)

TACE施行別での有害事象および

重篤有害事象発現状況

%

No concomitant

TACE

n=446

concomitant

TACE

n=62

Overall

N=508

a AEs (全グレード) 94.4 98.4 94.9 薬剤関連性AEs (全グレード) 86.5 95.2 87.6 SAEsa_{(全グレード)} _42.4 _32.3 _41.1 薬剤関連性SAEs (全グレード) 18.6 11.3 17.7 グレード3 37.2 46.8 38.4 薬剤関連性グレード3 33.9 43.5 35.0 グレード4 5.4 6.5 5.5 薬剤関連性グレード4 2.7 0 2.4 グレード5 17.5 12.9 16.9 薬剤関連性グレード5 2.9 1.6 2.8 ソラフェニブ投与中止に至る有害事象 43.3 27.4 41.3

a_{SAE occurring at any dose that results in any of the following outcomes: death; life-threatening; hospitalization or prolongation of}

existing hospitalization; persistent or significant disability / incapacity; congenital anomaly / birth defect; medically important event AE, adverse event; SAE, serious adverse event

• ソラフェニブ投与開始後に逐次的にTACEを施行した症例では、安全性に大きな差は無

(12)

ソラフェニブ投与期間中の

TACE施行別全生存期間

oooooo_o_o_o_o_o_o_o_o o o_o_o_o_o ooo_o_o_o oo_o_o_o_o_o_o_o_o_o_o_o o o o oo_o_o_o_o o o ooooooooo_o_o_o_o_o_o o_o_o ooo_o_o oooooo_o_o_o_o o o oooo_o_o oooo oooooooooooooooooooooo_o_o_o_o_o_o_o_o oooooooo_o_o_o_o o_o_o oooooooo o _o_o o_o_o_o_o_o oo_o_o_o_o_o o oooo ooo_o_o_o_o_o o_o_o_o_o_o_o oooo_o_o_o_o_o_o_o o o ooooo_o_o_o_o_o_o_o ooooo_o_o_o_o_o_o_o_o_o o o_o_o_o_o_o_o_o_o_o o oooo ooo oo o ooo ooo ooo oo oooo o o o o o oooooooo oo ooo oo oo ooo o oo ooo o o o o o o 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

Time since start of treatment (days)

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Su

rv

iv

al

D

istr

ib

u

ti

o

n

F

u

n

cti

o

n

No concomitant

TACE (n=441)

Concomitant

TACE (n=59)

415days 821 days

n

全生存期間, days

95% CI, days

Number

censored

Number of

event

No concomitant TACE

441

415 [343;482]

260 (59.0%)

181 (41.0%)

Concomitant TACE

59

821 [463;]

37 (62.7%)

22 (37.3%)

(13)

結論

1. 日本では肝細胞癌の早期発見により治療機会が多いことが、全生存期

間に寄与している可能性が示唆された。

– 日本では、早期診断されている傾向が示された。

– HCC初回診断時でのBCLC病期分類に関わらず、初回診断から死亡

までの全生存期間は極めて長かった。

– TACE施行率は最も高かった。

2. 実臨床において、ソラフェニブ投与期間中に

TACE

を逐次的に施行し

た症例を検討した結果、生存期間が長かった。これが

TACE

の効果で

あるのか患者背景の違いによるのか即断はできないが、

TACE

を含む

集学的治療の有効性を示唆している可能性があり、今後の臨床試験で

の検討が望まれる。

– 実診療下においてソラフェニブ投与期間中に逐次的にTACEが施行

された症例は全体の12%存在。

– 忍容性が示唆された。生存期間は27.4ヶ月。

(14)

The study was supported by Bayer HealthCare Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals (an Amgen subsidiary).

IVR発表内容(案)

ソラフェニブ国際共同非介入試験

GIDEON最終解析

(Global Investigation of therapeutic DEcisions in

unresectable HCC and Of its treatment with sorafeNib)

～日本における肝癌治療の実際～

角谷 眞澄

信州大学医学部 画像医学

池田 公史、高山 忠利、沼田 和司、泉 並木、國土 典宏、古瀬 純司、

奥坂 拓志、伊藤 雄一郎、工藤 正俊

利益相反（COI）について

•

私は今回の演題に関連して、開示すべきCOIはあり

方法

• GIDEON

は、切除不能な肝細胞癌におけるソラフェニブの実診療下で

の使用成績について評価する国際共同前向き非介入試験

主要評価項目

• 安全性

副次的評価項目

• 有効性

• 投与期間

• 評価方法、診断、治療

• 治療法の選択やアウトカム

に影響を与える因子

• 治療パターン

ソラフェニブ

400 mg 1日2 回

＜患者選択基準＞

• 切除不能な肝細胞癌

• 全身抗がん剤治療の対象と

なる患者

• ソラフェニブ治療が選択さ

れた患者

• 余命が少なくとも8週間以上

• 文書による同意取得

• 直接閲覧の実施

症例登録

FPFV: Jan 2009

(n = 3,000)

合計 3371 例が世界5地域39ヶ国から登録

Limitation: GIDEONは対照群設定やランダム化されていない試験で

あるため、治療成績の解釈は注意が必要である。

GIDEONにおける地域別登録例数

全世界

日本

症例登録

3371

517

安全性解析集団

3202

508

ITT解析集団

3213

500

Europe

22 countries

1143 patients

USA

645 patients

Latin America

4 countries

92 patients

Asia-Pacific region

11 countries

974 patients

Japan

517

patients

%

AP

n=928

EU

n=1113

LA

n=90

USA

n=563

Japan

n=508

角谷眞澄

信州大学医学部画像医学

池田公史、高山忠利、沼田和司、泉並木、國土典宏、古瀬純司、

奥坂拓志、伊藤雄一郎、工藤正俊