中枢性性早熟症に対するLH−RH analog療法
大 山 建 司 山梨医科大学小児科 抄 録：中枢性性早熟症の治療薬として，プロゲステロン誘導体にかわるものとして，最近LH− RH analogが注目されている。現在， LH−RH analog製剤としては点鼻用と連日皮下注用が使用可 能で，月1回皮下注用のDepα型super Iong−acdng L｝｛一RR analogの治験が進行申である。特に 後者は性腺抑制作用が強力で，最も期待される治療薬であるが，長期使用による身長予後の改善と 副作用の有無に関しては，不明の点も多く残されており，今後の検討が必要である。 キーワード Precocious puberty， LH−RH analog， Bone age に，著者らの成績を加えて報告する。 はじめに 1．LH−RH餅alogの作用機序 性早熟症とは，種々の原因により性成熟が早 期に出現し，急速に進行する状態である。中枢 性性早熟症は，特発性が多いとされているが， MRIを用いた診断技術の向上により，視床下 部過誤腫に起因する報告が増加している1）。性 早熟症治療の第一の目的は，性ホルモンの分泌 を抑制し，最終身長の低減化を防止することで ある。かつてはmedroxy−progesterone acetate， その後cyproterone acetateが用いられ，後者 は現在でも広く用いられている。いずれもステ ロイド核を有するprogesterone誘導体で，骨成熟進行に対する抑制作用は不充分であ
る2）一5）。最近開発された：しH−RH狐alogは強 いgonadotropin分泌抑制作用を有しており， 中枢性性早熟症の治療薬として，その有効性が 確認されつつある。 本稿では，LH−RH analog療法の最近の知見 〒409−38山梨県中巨摩郡玉穂町下河東：1！10 受付：1992年8．月12日 受理：！992年8月28日 1987年Belchetzら6＞は，卵巣摘出赤毛ザルに LH・RHを持続的に投与すると，下垂体よりの gonadotropin分泌は抑制され，一方LH−RHの pulsatileな投与では， gonadotropin分泌が促 進されると報告した。同年，Sandow7）は， LH−RH作用が強力で，持続時間も長いLH− RH agonistic anabgを開発した。現在臨床的 に用いられているLH−RH analogは，6位の GlyをD−Ala， D−Leu， D−Trp， D−Serで置換し， ！0位を ethylamide 化 した nonapeptide− ethylamideである（図1）。間脳下垂体性腺系 に対するLH−RH analogの作用部位としては， 図2に示す如く，三種類が報告されている。下垂体gonadotrophの持続的刺激：による
desensitization，それに伴う不適当なしH分泌 刺激：による性腺LH receptorの損失，性腺にお ける性ステロイド合成系への直接的な阻害作用 である。この中で，臨床的治療効果の主要部位 は，下垂体gonadotrophのdesensltizationと132 大 山 建 司 LH−RH Agonistic analogs 〔D。Ser（TBU＞‘一Pro，一NEt〕LH−RH 〔D−Trp‘一Pro9−NEt〕LR−RH 〔D騨（Naし）6〕LH鴨R嫡RH 1 2 3 4 5 6 （pyro）Glu−His−Trp−Ser鱒Ty塞㌔ （pyro）αu−Hir−Trp−Ser−Tyr一 （pyro）Glu贈His−Trp−Se掌rTyr騨 （pyro）GIUgHis騨Trp−Ser−Tyr一 Gly r︶ 恥曝 ぴσ 叩
T
ロ D D一（Na12） 7 8 9 10 幅Leu囎Arg脚Pro脚 色Leu−Arg脚Pro一 一Leu−Arg囎Pro・・ ●Leu−Arg。Pro一 Gly−NH3 NHCH2CH3 NHCH2CH3 GlygNH3 図1．LH−RH and its agonistic analogs． Ago轟is匙 ↓ Pltu…tary ＜≒＝ゴDeseasitizatio1｝（A）←
Tes宅is ←LH receptor loss（B） C21 increased C19 decreased Cholestero1‘ Pre寒ne1｝01011e畢 ProgesterQne← （17−hydroxylase）← （17，20−desmolase） 1 Testosterone Inhibition （C） 図2．LH−RH analo9の作用機序， 考えられている8）。 2．田一RH analogの種類と治療効果 1981年中omiteら9）は，中枢性性早熟症の2 歳女児に，〔D−Trp6〕LH−RHを8週間連日投与 し，gonadotropin分泌抑制， LH−RH負荷に対 する反応性の低下，さらに治療中止後の治療効 果の可逆性について報告し，性早熟症に対する 新らしい治療法として注目された。その後さら に視床下部過誤腫による性早熟症男児6例で 〔D−Trp6〕LH・RH 4μg／kg／一皮下味を6∼24 ケ月行い，睾丸容量の減少，恥毛減少，身長増 加率の低下，骨年齢進行の抑制，gonadotro− pin， testosterone分泌の著明な低下を認めたと 報告している。1985年Styneらu）は！9例の中 枢性性早熟症（特発性14例，器質性5例）で，同 様の治療を行い，血中性ホルモンは治療開始3 日目までは上昇し，2週目以降は著明に低下し （図3），女児では超音波エコーで，卵巣の縮少 と卵胞の減少を確認し，Comiteらと同様の治 療効果を報告している。身長増加率も治療後1 年で暦年齢相当に低下し（図4），骨年齢進行度 すなわち△骨年齢（BA）／△暦年齢（CA）比も著 明に低下し骨成熟の抑制が明らかとなった。そ の後開発された〔nSer6〕LH−RH：の連日皮下注 投与も，〔D−Trp6〕LH−RHと同様の治療効果が 報告されている12）。 現在，我国で使用可能なLH−RH aHalogは 連日皮下注用および点鼻用の〔D−Ser6〕LH−RH （Buserelin⑧）である。1986年Rogerち13）は， 〔D−Trp6〕LH−RHをマイクロカプセル化して， 4週毎に皮下注投与する，Super long−acting LH−RH aHalogによる治療法を報告し，我国で も同様の治療i薬として，〔D−Leu6〕LH−RH （TAP144−SR）による治験が現在進行中であ る。 投与量としては，Buserelin点鼻薬は900− 1800μg／日（分3又は分6）が用いられてお り14），長期使用に関しては，毎食前後の頻回 投与がコンプライアンスの面で問題となる。300 箏 ＼ミ圏 ざ200 i へ 1ト ゐ 100 ゴ 0 12
7T霧
Pre Day 決x 1 7 9 窄 タ ホ 9 10 10勿晦勿
D WRWkWkWk
3 1 2 6 12 600 0 0 4 0 0 2 （、 氏_b心￠︶八。卜民ムK腎鱒暑 7 宰ゆ 7 6 撃p＜0．05 “曝o＜0．01 寧ゆ寧吹モO．001 Pre Day D Wk Wk Rx 1 3 1 2 ホ事率 ゆホ“ ホ事傘 6 Wk Wiく 6 12 図3．〔1）一Trp6〕L｝｛一RH皮下注治難中の血中エストラジオール（女児）とテストステロン（男児） の変動（文献11）より引用）． 20 15 （」貫り︶Φ鐘εきδ 6！㌃10before LHR｝｛一A therapy （mean±SE！〉1） 図4． 35 R、 ＼ 30 、 ●一● Fen、ales ヒ ，＼ 副ates 25@ ’＼
、、、 ＼ ＼、＼、 ＼’蝋 ＼、 、、 、 、 、、 、 u、 10 、 、㌧◎ リ へ 溜．錦11総・齢λ，h，，apy Duration of LHR王｛一A therapy （頴ean±SEM） （mQnths） 〔D−Tや6〕LH−RH皮下注治療前後の身長増加 率の変動（文献1！）より引爾）． Busere11自 TAP曽144一・SR ！0 5 0 4：00 4：06 Tanner「s stageV養田01
Vaginal bleeding 匹 ︸ 1 ■ ， 塵 ， 1 巳 1 1 5 ， 擦 5：0（｝ 5：G6 6：00 6：06 Breast devebpment … i 7：00 7：06 Age TAP144−SRは30μg／kg以上を月1回皮下注 投与することで，有効性がほぼ確認されてい る15）。以下に，著者らのBuserellnおよび
TAP−144−SRによる治療成績を示す16）17＞。図 5・6は，視床下部過誤腫による性早熟症女児 例の臨床症状と検：査所見を，Busere1疽点鼻投 与（！，800μg／月，分6）とTAP−！44−SR皮下注 （30μg／kg／月）で比較したものである。 4：00 4：06 5：00 5：06 6：00 給nnergs s之age Pubic hairV四雁H王
6：06 7＝00 7＝06 Age 4：00 4：06 5：00 5：06 6：GO 6：06 7：00 7：06 Age 図5．LH−RH analo9治療による第二次性徴の抑制 （Buserelin点鼻とTAP−！44−SR月1回皮下 注の比較）．134 大 山 建 司 しH m田側 90 60 30 0 Buserelin 0 1 3 6 12 24 mos。 田 削u／田1 20 10 0
TAP444−SR
0 1 3 頂値 基礎語 6 12コ口s． FSH m｛U／m1 30 20 10 0 0 1 3 FSH m［U／m1 20 10 0 6 12 24 田os． 0 1 3 6 12mos． 図6．LH−RH analo9治療中の血中LH， FSH基礎値とLH−RH負荷に対する反応性． （Busereli鴛点鼻とTAP−！44−SR月！回皮下注の比較） Buserelin治療中は性器出血を抑制できず，乳 房，恥毛も不変であったが，TAP−144−SRに 変更後は，速かに性器出血は消失し，乳房腫大，恥毛も消失した（図5）。LH基礎分泌は
TAP−144−SRでは抑制されたが， Buserelinで は抑制されなかった。LH−RH負荷に対するLH分泌は，ともに抑制されたが，
TAP−！4杢SRでより顕著であった。 FSHは基 礎分泌，分泌反応とも両者でほぼ同様の抑制効 果を示したが，LHに比べると抑制の程度は軽 度であった（図6）。 性早熟症治療の第一の目的は，最終身長の低 減の防止であり，その意味において，臨床的に 骨年齢進行度と身長増加率あるいは身長年齢進 行度の変化を注意深く観察していく必要があ る。図7は暦年齢に対する骨年齢進行度の割合 （△BA／△CA）を治療前後で比較したものであ る。Buserelin， TAP−144−SRのいずれにおい ても，△BA／△CA比は治療後有意に低下し， 骨年齢進行の抑制は明らかである。．しかし，△ BA／△CA比はBuserelin治療例では大部分が 治療後も1．0以上であり，骨年齢の進行が暦年 齢の進行を上回っており，骨成熟の抑制が不充分なことが示されている。一方，
TAP−144−SR治療例では△BA／△CA比は全 例LO以下であり，骨成熟の進行が著明に抑制 されたことを示している。骨年齢に対する身長 年齢の進行の割合（△HA／△BA）を検討する と，Buserelin治療例では若干上昇傾向を示す ものの，治療後も△HA／△BA比は！．O以下で あり，骨年齢の進行が身長年齢の進行を上回っ ており，低身長防止効果は不充分と考えられる。 TAP−144−SR治療例は，△HA／△BA比は上 昇する例と低下する例に二分された。低下例は△BA／△CA p〈0．05 3．0 2．G 1．0 before a負：er △BA／△CA 3．0 2．0 LO G P＜G．01
釜
before after 8userd｝n TAP 144SR 図7．LH−RH analo9の骨成熟への影響． （Buserelin点鼻とTAP−144−SR月1回皮下 注の△骨年齢（BA）／△暦年齢（CA）比への効 果） いずれも身長増加率が著明に低下した症例であ り，骨年齢進行の抑制は全例でほぼ同様であっ た。治療後の△H：A／△BA比がユ．0以上は7例 中4例で，これらの症例では最終身長の改善が 期待される。今回検討した骨年齢，身長年齢の変動は，治療後1年間の結果であり，△
H：A／△BA比の低下した症例では，身長増加率 の低下が一時的なものか，長期に持続するかを， 今後観察していく必要がある。 3．LH−RH analog療法の今後の課題 性早熟症においては，治療前の骨年齢の進行 度と骨年齢から見た低身長の程度が，最終身長 に大きく関与しており，その治療は身長増加率 を年齢相当に維持しながら，骨年齢の進行を極 力抑制することにより，身長年齢を骨年齢相当 に近づけることである。そのためには骨成熟の 抑制が第一目的であり，その上で身長発育をい かに維持していくかを考えねばならない。 Buserelin点鼻療法は，△BA／△CA比1．0以 上，△HA／△BA比しO以下であり，性ホルモ ンの分泌抑制も不充分で，現在の投与量，投与 方法では最終身長の満足すべき改善は期待でき ない18）。一方，TAP−144−SR治療は△BA／ △CA比を1．0以下に低下させており，初期の 目的は達成されている。しかし身長増加率が極 端に低下する症例では投与量：減量等の検討が必 要となる。さらに，身長増加率の低下は，性ホ ルモンの分泌低下に起因するのか，あるいは LH−RH analogの直接作用によるのかも検：賦す る必要がある。理論的には，強力なLHRH analogとGH
の併用療法が現在のところ最も有効な治療法と 考えられる。成長ホルモン単独欠損症で，この ような併用療法が試みられ，有効性が報告され ている。GH治療の適応はGH分泌不全例に限 られているが，強力な性腺抑制療法は二次的な GH分泌不全を惹起する可能性があり，特に身 長増加率低下例ではGH分泌の詳細な検討が 必要である。 最後に，LH−RH analog療法の最も重大な課 題として，治療終了後の性腺機能の回復の問題 がある。欧米の報告では，全例女児では正常の 月経周期の発来をみており，男児でもtesto− sterone分泌の増加が認められている。しかし 我国では，非公式ながら，女児で，月経未発来， gonadotropin過剰分泌例の存在も伝えられて いる。正常なspermatogenesis，妊娠，児誕生 までを含めた性腺機能の正常化の確認には，長 期間の経過観察が必要であり，治療申止後も， 骨年齢に応じた性腺機能のチェックが重要であ る。 文 献 1） Cacci3r玉E， Fr（謡av孟lle E， Cicogrlaai A，6’α乙 How many cases・f true precocious puberty in girls are idiopathic・J ped圭atr 1983； 叢02： 357−360． 2） Bossi E， zurbugg RP， Joss EE・Improvement of adult height prognos量s in precocious136 大 山 建 司 ︶ 3 ︶ 4 ︶ 5 ︶ 6 ︶ 7 ︶ 8 ︶ 9 10） 11） puberty by cyproterone acetate・Acta Paediatr Scand l973；62：405−412． Rager K， Huenges R， Gupta D， Bierich JR・ The treatment of precoc呈ous puberty w童th cyproterone acetate． Acta Endocri獄。璽1973； 74：399−408． Werder EA， Murset G， Zachmann M，66α乙 Treatment of precocious puberty wlth cyp− roterorke aceta￡e． Pedat Res 1974；8：248−256． 大山建司，藤本昌敏，朝山光太郎，他．最終身 長に対するcyproterone acetateの有効性につ いて．日独医報1987；32：395−401． Belche竃z PE， Pla凱 TM， Nakai Y，66認． Hypophysial responses to contlnuous and in− termittent delivery of hypothalamic gonado− tropi慧一releε芝sing hormone・Science l978；202： 631−633． sandow J． Hypothalamic hormone chemistry， phys量。蓋ogy and clin重cal apPlications， Ver韮ag Chemic，1978：307． 大山建司，藤本贔敏，中込美子，他，性早熟症 の治療．小児科1988；29：383−393． comite F， C就lar GB， Rivler J，6‘α♂． Short term trea￡ment of ldiopathlc precoclo心s pu董）erty with a long−acting analogue of luteinlzlng hormone−releasing h・rmone・New 狂nglJMed夏981；305：1546−1550・ Comite F， Pescovitz OH， Rleth K，8‘α」． LUteiniZing h・rm・ne−releaSlng h・rm・ne ana− log treatment of boys with hypothalamlc hamartoma and true precocious pLlberty・J Clin Endocrinol Metab l984；59：888−892． Styne DM， Harris DA， Egli CA，8オα乙Treat− m．ent of true precocious puberty wlth a po− tent IUtelnizing hOrmO熱e−rdeaSing faCtOr 王2） 13） 1．4） 15） 16） 17） 18） agonist：Effect of growth， sexual m．aturadon， pelvlc sonography， and hypothalamic− pituitary−go獄ada至 axis． J clin Endocr圭nol Metab l985・61：142−151． ， Luder AS， Hollan（i戦1， Costigen DC，8厩乙In− tranasal and subcu￡aaeous treatmen￡of cen． tra藍precocious puberty圭n both sexes w童th a 亜ong−acti茎｝g ana蓋og of 至uteiniz三捻g hormo織e− releasing hormone． Jαln Endocrinol Mαab 1984；58：966−972。 Roger M， chaussain JL， Berlier P，6‘α乙L・ong term treatment of male and female preco− cious puberty by period量。 ad．ministration of a lon9−acting P「ePar飢ion of玉）一Trp−Lute圭niz量ng hormone microcapsules． J αin Endocrinol Metab 1986；62：670−977． 田比逸郎，諏訪城三，加藤精彦，他．性早熟症 に対するLH−RH蹴alog療法．ホと臨床 1985：33：l133−1139． Tarlaka T， Hibi I， Kato K，καZ． A dose 蝕dlng・f a super l・ag−acting luteinizing h・r− m・ne releaSlng h・rm・ne an＆1・g in山e treat− ment・f central prec・ci・us puberty・End・cri− nol Japon 1991；38：369−376・ 加藤精彦，B比逸郎，諏訪城三，他．中枢蔓性 早熟症の薬物療法．間脳下垂体機能障害調査研 究班，平成元年度研究報告書1990；174−179． 合井久美子，藤本畠敏，中込美子，他．Depo 型LH−RH agonistが著効を示した視床部過腫 による思春期早発症の1女児例．思春期學 1991・9：84−90。 シ Werder EA， Illing R， Zachmann M，認α乙 Treatment of precocious puberty in girls with intranasal LH−RH agonist（Buse「elin）・Pediat「 RLes 1986；20：1185． Treatment of Central Precocious Puberty w圭th LH・RH Ana霊og Kenji Ohyama D810αγ‘規6ηごρズ∬）配どぎαか辱飴∫，γα7πα1∼α∫ノ亙ルf8dlな認Cθ”896 Remarkable ad・1a漁ce｝儀as recendy l）een achieveci l…鷲1儀e tre盆tment・f l）rec・ci・us Pしlberty・The chr（）nlc adl皿1− nlstr∼玉ti・n・f l・！・9−aαlng LR−RH a9・菰・istlc anal・g s蘇PP茎℃sses pitul壌ry g・1・ad・tr・Pln secreti・n・「rhis prlnciple has bee柱疑sed successfully for縫｝e trcatnlellt o￡pa纏。…エts wlth celltral i）recodous puber毛y， Vε竃r圭ous klnds of L｝｛一 RH aRalog l｝ave been administered 盆s ε｝ da涯y sc h噂ection， a 宅hrice da藍1y intra擁asalとlppl圭cation or a si罰9皇e n儀oath蓋y l脆 depot i取leαio11，韮蕪 th呈s paper， thc progress in thc trea宅n、cnt with LI4−RR analogs， especially the Cf￡e（〕t（）n fhlai a（：IUIt 韮ユeigl一｝t 至S 丑）1噌ief韮y revie㌃Ve（二1▽ Keアwords： ｝》recocious｝）uber毛y， LH−R｝｛ar達．alo9，130ne age
