Interleukin−2を使用した 癌性胸膜炎の治療経験 ltl ll医ポ｝大t−1，狽Z 2タト耳斗 ぱじめに 悪性酷璃に伴う胸腹膜炎に対し、従来テト ラリイクリン系抗生剤、アドリアマイシンt，；
どの抗癌剤あるいぱOK432，BCGとい
コたBRMの注入療法が行なわれてきたpこ
れらの方；去はいずれも、体腔内の閉拍をはか s℃1Ωrnning Thnrnpyとしての意味合いが強い 方法であるH。 li1LereleukiTi−2（t「1下lL2と略す〕はリ ンパ球の増殖回子で責子免疫債法に利用され ているが体腔内投与による栢珊作南はなく休 腔液中のリンパ球を賦活化しその抗腫倍作用 で治債効果をもたらすと考えられている：「 b。またIL2の副作mを軽減する意味からも体
腔内投与は有利と考えられ、最近悪性胸腹水 の治療に利用され始めている。我々の施設で も数例の治療経験を川たのでその臨床治見を ｝日告するn 対象と方法平戚1年4月よリ平成2年11月までに、
胆誕癌1例、肺癌2例、原発不明の腺腐1例 悪性リンパ腫1例、乳癌1例の計6例を対象に腹腔1病変、胸腔7病変に対しIL2の休
腔内反復投与を試みたe 方法は日木シヤーウッド社製トラッカーア スピレーションキットをmい（図1）休腔液を十分に1非除した後、 IL2はTGP3（武
田薬品供与）を使用し、原則として1日 1 000Uを休腔内に投与する操作を迎日繰リ 庭した。 図 1 中込博 岩崎甫 伊従敬二 三宅知雄 佐々木啓明 大沢宏 保坂茂 吉非新平 橋本良一 松川哲之肋 上野明 臨床効果は・細胞診のNX性化肥胸水のrv 少効果を調べたほか他病変の変化も考慮し、 効果が4週間以上持続した場合を著効、4迎 問に満たないものを有効とし、両者の占める 割合を奏効率として算定した。 副作用については、当科で狼子免疫療法を 実施しIL2を全身投与した12例．で生じた 制作用と比較検討した． さらに、症例7ぱ、 IL2の胸腔内投与．に おいて有効と判定したが、胸水の滅少を計るためにOK−432を胸腔内に投与し呼吸不
全を頴発した教訓的な1例であり経過を呈示 した。 結果 lL2胸腹内投与症例の投与回敵と効果を表1に示した。症例1∼3はIL21000Uを
3∼4回投与し細胞診の陰性化と体腔液の減 少が得られたが、症｛到4．、5は5∼6回の投 与を実施したが無効だったp症例7では24 回の反復投与を行ない細胞診が険性化した． lL−2胸腹腔内投与症例 氏名亨齢橘別 “島 Lm：．1； ］t．・1ren臼“ 囹【t： 口打遠 ‘珊 1 T． T． to ，．‘ ■員 m n け 1「i’ 1 醐x 3 v → ‘ ■ n 舌胸n 1、rJ． 口 ‘邊 ” 毘 左脚n 1．T．n． η F l，厄 t：陶n ↓、F．1． 1う 「 干馴 rrHtt MEI 亡胸n 5．11・†． tfi 「 詞n li 駒朧 リンパ貝 “．衰 tCWJX3 V・・1 ■ 慎 1剛x4 v→］ 覗 x IE．菟 1‘bW×4 v・．口 這 ll 6乳天 bOOOUsfi Vr・v 不 x 1見民 lbMt己 V→V 干 鷺 1蜘x5 V−V ■ 知 2L克 6．n．【．9 F n fi EAn Lmmtll v→t 不宮 コtS 表 1 以上の結果よリ細胞診の陰性化率5／B例63％、休腔液減少効果は4／8例50％、
奏効率は66％であった。しかしながら治療後の平均生存期間は2．8±1．9ヵ月と短
く十分な延命効果は得られなかった（表2）．lL−2胸腹腔内投与効果
細胞診陰性化率 5／8
体腔液減少効果 4／8奏効率
治療後
平均生存期間
63％ 50％ 蓑鍔；／6 66％ 2，8±1．9ヵ月 表 2一25一
刷作川について、 （衷3）狡イ・兜膜ltt法に iじいてll．．2筏全身投t∫した12例で1よ堤熱 がti’1とんどの症例1こ認胡られ、皮応 下1‘11さ らに1；t．乏尿、：‘y．脱といったni既蹴剛f乍川もξ｛1 めら∼した“そ∼’Llこタ㌔｜しIL2｛k，’腔｜）91斐」」．｜こ3∫ いては撚鮎が半敵の症例に憩められた他刷作 川はぽめられ㍑かった、、健熱も37度代の秘 ∬［の上b’t・で肋つた、， 副 作 用 ．．？：．．．！t．．、＿㍑！！．llll哩！りi．ltll：fll．．．．『『り∴竺！坦！！．！llllび．』 牙 th ：s
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g ll a β， ｛1 ロロ … il 1． 衷 3 症例7の服過筏硯示寸る，、症例；53歳 女性
主脈；呼吸m囎、脚部｝t・1掘陪 硯荊lfl．；昭和59年2月左乳癌にて定型的乳 阿切怖術を受けた。組織型は充爽腺管麻’ ’r（ltl tll MO痢朋lllであつた． 1田和63年ごろよリ労作時の呼吸困Hが出 現し右側胸水の貯tYlをIII摘されたが放i、tそ の棲徐々に呼吸園nvは増思した。 iF− IN 2 Sf−4月、咳s唄）tTが出現し近医を受 診し胸水による右肺の完全lm脱を脂摘され、 9月当院第2内科に入院した。乳癌のW発と 胎剛1され10月当科に紹介さtLた．， 入眺時現症おJ：ぴ検班戒梱〔図2） 起坐呼吸であり、右肺でilt肺胞官は聴取不 能で左別iのII乎吸音も減弱していた，1 左鉗w上瀦1こ旭卵大に肺大したリンパ節を 数個肋知した，，1呼吸機Mlは％FVC 27％と著しい1句束
性呼吸舶lrを示したが1血1wガス分折ではpo？・ ｛；ZmmHg． P（：O？，4amm｜lglC裸たれていたn 入院1峰現症および検査成縦 Iu∫Jl〆）昼へ
図 3経過を図4に示した。右側胸腔ぱ約10ml
の胸水が引かれたに過ぎず、細胞診の拮果も Cktl；sYlであったが左側は？．OO∼30emlの胸水 が連n吸引された 20回以上の投与を軽て 胸水中の恵性細胞は消失し、また胡骨上窩リンパ節の縮小が15られPRと判定したa241
回の投与を経た時点で胸水の滅少が得られないためにOK−432 10KEの注入を追
加したところ、発熟とともに拘束性呼吸障害 が著しく増憩し、気瞥切間および呼吸器管理 を嬰する状勉に陥った。 経 過 表 Il．：’ 1trt： 「OtbO IOIIo bOl．lo ‘‘乃 会肉ムー1・1： ”” G， ：i・ぐ十
訊穎vn’凹鳳 星n 頂繍］‘ii o‘栽‖需 拍胞泊 1 1 ｛i駒▲ 一一 「‘L2 ）nOOu‘c／ 甑【4灼 v v〔・〕 A・tax @＿，z z．， vl11 v｛M ［ 、z励、「 1．lt n：（：・1咽． 九t巨冊」．リンパ節un刑． v．fli人に n人し，li．L1‘にt1煩ψ，，7”教L竺th’．㍉ 駈丁‘，ンパ怜Lt吊｝nlエ．’． t；XSt’LIBt”）UUUIUII‘． tt’．t“”白．t朝MIIIぷ伺し、．い∫．．． 心HnLt弦し． ｜書“ぱ1ハI WnC lrmOtハll，llb IL．il r．tl‘‘．い11Al・．1ב0ソ’d †P 「．‘尤〆‘h，Al‘12．o尤ノllL LI）1‘ 4【2U，G《］1 2AV， G‘パ川1． AM、’ 』！、ln．”1シフ：ユOO（） CEA 1．：］F爪／村LcA日‘1b…川ノ【1 ．，竈日胞FL℃2ξlo・1．，“1：：v：・）M・L・眈闘 白適’1ス”∬i「02r，1 mbk．‘、：nL，．“r垣k川7・4訥，・nl：「・o 図 2 胸Rllレ線撮影（図3）では右肺の完全虚脱 と左側腕水の貯留：巳認めた。超音波診断では 右側胸腔は器恢化した胸膜腔で占・められ、穿 刺すべき「rne｝、pacnは認められなかった。ま た左側に胸水の貯留が認め㊤れ治爪の対象は 左側陶腔とした。 Fl‘．・1 Lucza」 x lt 図 4 胸水細胞診の変化を図5に示した。治痢前 乳鰍こPti・K．的なマリモ状ra胞塊が多数認められていたが、1L2 20回の投与で悪性細
胞は消失した。パックグランドの細胞は好酸 球が若干上昇している他、形態的ts変化は認 められtuかった。 O K−432の投与捷は菩 しい好rP球の上昇を認めたn蠕性腫。。伴う鰍。。。桃・一・・分・
1こ過f．t．nいが、そnl・伴う呼吸随や栄酬 Pt｜。よリ全身状徳の思化を招く。そのよ」 ’・； ∬1−＃におtナる胸水のコントローJVはPer「nrma 、、St．。LLtS（1’S）を改善し有意に延命効果をも一26一
胸水細胞診の変化
治療前 IL・2投与中 OK−432 （20病日） 投与後 （ClaSS V） （ClaSS V） （C！aSS 1） 図 5 早期に胸水を除去することで有効に全身療法 を実施できる。一方、肺非小細胞癌、消化器 癌にょる癌性胸膜炎は全身化学療法に期待を 持てず局所療法が主体となる1）。いずれにし ても胸水を有する患者に対しては胸膜腔への 局所療法が第一選択になるものと思われる。 局所療法としては、胸水を除去するだけで は、平均4．2日で再貯留をきたすといわれ 3，、さらには血漿蛋白の低化を生ぜしめ死期 を早める結果になってしまう。従来胸水除去 に加えて胸膜腔の癒着をきたす種々の薬剤を 胸腔内に投与する方法がとられて良好な結果 が報告されている4｝「’｝ωが、今回報告した lL2は癒着作用がなく、患者の抗腫瘍活性 を胸水中に誘導することが主な作用機序にな り興味深く思われる？・）。 lL2はリンパ球の増殖因子で、それによ り賦活化されるリンパ球はLymphokine Activ ated Killercel1（LAK）あるいはCytotoxic T lymphocyte（CTL）となり抗腫瘍効果を有すも のと考えられている。しかしlL2は静脈内 へ投与した場合その半減期は3分と短く7｝LAKvCTLを誘導するためには大量の
lL2投与を要することになる。しかしlL
2はcappilary leak syndromeと呼ばれる病 態を惹起しその副作用の問題から十分な量の lL2を投与できないのが現状である。もっ ぱら体外でlL2を使いリンパ球を賦活化し 体内に戻すといった萎子免疫療法で利用せざ るを得ない。 lL2を胸腔内へ投与した場合、末梢血液 中の濃度は上昇せず、胸水中！L2濃度は2 4時間以上高濃度に保たれるといわれ、LAK，CTLを誘導する絶好の場所を体内に作
ることになる2㌦諸家の報告では、lL2投
与5日に腫瘍細胞の減少とリンパ球の増加が 観察され、また胸水中のLAK活性の増強と lL2recepしerの、増加、またリンパ球サブセットの解析ではLEU7，CD4，HLAD
R陽性のリンパ球の増加が報告されているω。TNFやINFの動き認められIL2以外
のcytokineの働きも重視されている。しかし ながら・全身への影響は発熱や好酸球の増加 が観察される他に著変はなく、また末梢血リ ンパ球に活性の誘導は報告されていない。 臨床例での報告を見ると、高田らは30例を対象に1000U，14回の投与で52％
’ の奏効率を得ている1）。鈴木は、10例の食道癌 乳癌の患者10例を対象にiOOOU
平均24．8回を投与し100％の細胞診陰
性化と胸水減少が得られているH）。これらの 報告を見るとより優れた効果を得るためにぱ 出来るかぎり長期に治療を続ける必要がある ことになる。当科の症例では、3∼6回の投与では50
％前後の奏効率であり効果は安定しなかった。 癌腫による差異もあろうが投与回数が少なく また細胞診も陽性か陰性の質的な診断に結果 を委ねている点にもあろう。また治療後の平 均生存率も2．8ヵ月と非常に短かったが、対 象が末期症例でありPS4の患者が主体であ り延命効果の判定をするには無理があったよ うに思われる。効果の判定をするには、PS 3以上の6ヵ月以上の生存が望める対象を選 んで実施する必要があるB）。 症例7においては、細胞診の陰性化が得ら れたものの胸水の減少効果は得られなかった 。このことは胸水の発生が産生と吸収の不均 衡から生じると考えたとき、癌性胸膜炎の治 療がなされ胸水の膠質浸透圧の改善から産生 の低化が得られたとしても、縦隔リンパ節の 腫大によるリンパ管の閉塞による吸収障害が 胸水貯留の原因となっていることを示唆して いる。リンパ管閉塞を伴わない癌性胸膜炎を 対象とした場合胸水減少効果もかなり期待で きるものと思われる。 さらに症例7において、OK−432を利用した癒着療法で呼吸
不全をきたしたことは教訓的であたが、lL 2がこのようなPoor Riskの患者に有効であ ったことを再認識できた。また大体の癒着療 法において、胸水の減少は60％以上に見ら れ、その投与は反復投与を必要としない点に おいて1し2投与にくらべ勝れた点もあるが 、IL2投与の利点としてあげられる癒着を 作らないこと、さらには、せいぜい胸腔内の 範囲であるにしろ根治的な悪性細胞の除去を 生体の抗腫瘍効果の増強として期待できるこ とは魅力ある点と思われる。今後、投与最や 投与方法を改善することによって、また他の BRMや抗癌剤との併用効果を検討すること によって、さらに強力な抗腫瘍活性を胸水中 に誘導でできる可能性があり検討を重ねたい と思う。 結語 1、悪性胸腹水に対しlL2の体腔内投与を 試みた。細胞診陰性化は63％、体腔液減少効果は50％に見られ、奏効率は66％と良
好な結果が得られた。しかし治療後の平均生 存期間は2．8ヵ月と短く延命効果は十分に 得られていない。 2、 1し2の体腔内投与法の副作用は少なく 胸膜の癒着作用もなく低肺機能の患者に有用 であった。また十分な効果を得るためには、 長期にわたる加療が必要と思われた。一27一
文献 1，高田実、福岡正博：癌性胸膜炎の治療一 胸腔内投与について一．癌と化学療法， 16 ， 1989；165．172． 2，木村秀樹，山口 豊，他：癌性胸水に対 するRpcombinantlL 2の胸腔内投与．癌治療 学誌23，1988；128−132． 3， Anderson，CB．．Philpoしt，GW．，Ferguson，T R．：The treatmonし of malignant pleural effusion．Cancer，33，1974，916．922． 4，浦田淳夫，西村 譲，太田和雄：OK 432 による癌性胸膜炎の治療一raridmized conしro lled stud：の成績．癌と化学療法。10，19 83；1497−1503． 5，西条長宏，江口研二，他：癌性胸膜炎に 対するNocardia rubra cell skeleton（N CWS ）を用いたRandomized triaiによる治療成績． 癌と化学療法，10，1983；290295． 6，原田淳一，大和建 ，他：癌性胸膜炎に 対するチュー一ブドレナージ下∧driamycin胸 腔内注入療法．癌と化学療法，10，1983； 2152−2157． 7， Konrad，M．，Childs，A．，et al：The pharma cokifietics of recombinant IL−−2 jn rabbit ．Immunology，Procedings of AACR，26，1985： 302． 8，鈴木裕之．癌性胸膜炎に対するIL 2の胸 腔内投与に関する臨床的研究．日外会誌，90 ，1989：1922 1931．
