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Title
The both subtypes of benzodiazepine receptors, PBR
and CBR, forming the inhibitory potencies of the
benzodiazepine derivatives on salivary secretion
Author(s)
馬場, 裕史
Journal
, ():
-URL
http://hdl.handle.net/10130/3427
Right
氏名 馬場 裕史 学位 博士（歯学） 学位記番号 第２０５８号（乙 第７７０号） 学位授与年月日 平成２６年 ３月１２日 学位授与の要件 学位規則第４条第２項 論文審査委員 主査 川口 充 教 授 副査 田﨑 雅和 教 授 副査 東 俊文 教 授 副査 一戸 達也 教 授
学位論文名 The both subtypes of benzodiazepine receptors, PBR and CBR, forming the inhibitory potencies of the benzodiazepine derivatives on salivary secretion
学位論文内容の要旨 １．研究目的 これまでに、ジアゼパム（DZP）によって生ずる唾液分泌低下が唾液腺細胞への直接作用に起因してい ることを示し、その発生原因が唾液腺に存在する末梢型ベンゾジアゼピン受容体および、GABA(A)/中枢型 ベンゾジアゼピン受容体複合体に作用するためであることを明らかにした。今回はベンゾジアゼピン類の 唾液分泌抑制の強さについて比較を行い、唾液分泌抑制に及ぼす中枢型及び末梢型受容体の役割について 考察した。 ２．研究方法 体重 250 g 前後のウイスター系雄性ラットを用い、ペントバルビタール 50mg/kg i.p. 麻酔下で気管カニ ューレを挿入後、頬部の耳下腺導管にポリエチレンチューブを挿入し唾液採取を行った。唾液分泌にはピ ロカルピン（PLC）8mg/kg i.p.を投与し、10 分毎にマイクロチューブに採取した唾液重量の経時変化を３時 間にわたり調べた。ベンゾジアゼピン類は、DZP、クロナゼパム(CZP)、フルニトラゼパム（FNZ）、ニト ラゼパム（NZP）、エチゾラム（EZL）を使用し、PLC 投与の 40 分後に 5～10mg/kg i.p.を投与して唾液分 泌の変動を調べた。中枢型アンタゴニストのフルマゼニル（FLZ）は 20mg/kg i.p.を PLC と同時に投与した。 ３．研究成績および考察 FNZ、DZP、EZL、CZP、NZPのいずれも用量依存性の唾液分泌抑制を示した。投与後10～20分後の唾 液分泌抑制の強さは、50～60%の抑制率を示したFNZ、DZP、EZLのグループと、20～30%の抑制率を示
したCZPとNZPのグループに分けられた。また、FLZで前処置した場合、CZPとNZPの作用は完全に遮断 されたがFNZ、DZP、EZLの作用の一部は遮断されずに残った。 以上の結果から、ラット耳下腺細胞にはベンゾジアゼピンの中枢型受容体と末梢型受容体が存在し、両受 容体が、唾液分泌抑制に関与していることが明らかになった。また、Möhler（1977）の提示した筋弛緩作 用 の 強 さ が FNZ>CZP>NZP>DZP の 順 で あ っ た の に 対 し て 、 唾 液 分 泌 抑 制 の 強 さ で は FNZ>DZP>EZL>CZP>NZP の順となり、中枢・末梢両作用型の薬物のほうが、抑制作用の強いことが示 された。 ４．結論 唾液腺細胞には、中枢型および末梢型ベンゾジアゼピン受容体が存在し、ベンゾジアゼピン系薬物の受 容体親和性と唾液分泌抑制効果が相関することが示された。
学力確認の結果の要旨および担当者
報 告 番 号 乙 第７７０号 氏 名 馬場 裕史 学力確認担当者 主 査 川口 充 教 授 副 査 田﨑 雅和 教 授 東 俊文 教 授 一戸 達也 教 授 学力確認施行日 平成２６年 ３月１０日 試 験 科 目 薬理学 試 験 方 法 口頭試問 試 験 問 題 主題ならびに関連問題 結 果 の 要 旨 本審査委員会は主題ならびに関連問題について最終試験を行った結果、十分な学識を 有することを認め、合格と判定した。 なお、英・独２か国語につき試験を行った結果、合格と認定した。学位論文審査の要旨 本研究は、ベンゾジアゼピン類の唾液分泌抑制の強さについて比較を行い、唾液分泌抑制に及ぼす中枢 型 及 び 末 梢 型 受 容 体 の 役 割 に つ い て し ら べ た と こ ろ 、 唾 液 分 泌 抑 制 の 強 さ で は FNZ>DZP>EZL>CZP>NZP の順となり、中枢・末梢両作用型の薬物のほうが、抑制作用の強いことが示 され、唾液腺細胞には、中枢型および末梢型ベンゾジアゼピン受容体が存在し、ベンゾジアゼピン系薬物 の受容体親和性と唾液分泌抑制効果が相関することが明らかにされた。 本審査委員会では、上記発表に対して１）中枢型と末梢型受容体の分布と機能の違い、２）３時間の麻 酔の管理などについて質問がなされた。 これらの質問に対して、1）中枢型と末梢型の比率は、末梢型が圧倒的に唾液腺に多く、末梢型のえいきょ うがつよいこと、GABA と関連した中枢型もストレスに対応する働きがあることがわかってきたこと、2） ペントバルビタールの初回量の半量で 1 時間半程度維持できることなどが回答された。その他の質問に対 しても適切な回答が得られた。 以上の結果より、本研究で得られた知見は今後の歯学の進歩、発展に寄与するところ大であり、学位授 与に値するものと判定した。
