抗腫瘍抗体 結合抗癌剤 に関す る研 究
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(2) 10. 佐. 17時. 間 反 応 さ せ た.こ. 藤. 融. 司. の 反 応 物 質 をSephadex. %cytotoxicity=E‑C/T‑C×100 G‑200. clumnに. 得,. ‑20℃ 4)補. て 分 画 しNCS‑immune. IgGを. E:実. 験sampleの. 体.補. 体 源 と し て は,新. 鮮 正 常 ヒ ト血 清. T:標. 識 し たNALL‑1細. 3H‑TdR取. り 込 み 抑 制 試 験.. 胞1×106個. に,. RPMI‑1640液. に 稀 釈 し たimmune IgGを せ た 後,. PBSに. 洗 浄 後,再. 調 整 し,. microplate(Nunc. Denmark)に0.1ml/wellず. 次 に3H‑TdR(活 chemical μCi/well加. え,最. み を0.1ml/well加. 取 り 込 み はCell. cience,. Tokyo,. に て2倍 の. 間 反 応 さ せ た. 3H‑. Harvester(Labo. Japan)を. Tokyo,. %inhibitionは. scin. Japan)に. 胞 に あ ら か じ め0.1% を20倍 量 以 上 加 え4℃120分. PBSに. て3回. T:薬. C:. ‑C×100. 験wellのCount. IgG又. はNCS‑immune. 加 え4℃60分. 間 反 応 後2倍. 清 を 加 え, 37℃60分. 3T‑TdRを. 加 え な いback. .. Los. Angeles,. 51Cr放. 出 試 験.. 51Cr放. 応 させ,. PBSで3回. 細 胞5×107個. 浮 遊 さ せNa51CrO(The tre, Amersham, ℃45分. Radiochemical England)100μCiを. 又 はNCS単 に2倍 60分. NCS‑immune. え37℃45分. 間 反 応 さ せ た 後 に1500rpm. Tokyo,. %cytotoxicityは. IgG, 間 反 応 させ. 稀 釈 し た 新 鮮 ヒ ト 血 清 を0.2ml加. し そ の 上 清0.2mlを (Aloka,. IgG,. 独 を0.2ml加. に適 当 な濃. と り, Japan)に. 10分. 間遠 沈. Autowell‑γ‑counter て51Crを. 次 式 で 計 算 し た.. 測 定 し た.. PBS‑Glyce. 観 察 し た.. 胞2×106個. 観 察.. ず つ 小 試 験 管3本. 試 験 管 に はimmune. 試 験 管 に はimmune. IgG. IgG. に分 1mg,. 1mgとNCS. 7.7. IgGに. 結合 し. u(NCS‑immune. IgGのimmune. て い るNCS力. 価 と 同 力 価),第3の. 試験 管 には. NCS‑immune. IgG(immune. 度1mgに. IgG濃. そ れ ぞ れ 加 え4℃60分. 家 兎IgG. 応 させ た.次. 洗 浄 し た 後,. FITC標. 管 の 細 胞 を2本 液 に 浮 遊,他. Labo,. 加 え,さ. にPBSで3回. はNCS. 1640液. 間反 試験. 0分. はRPMI‑1640. 7.7u(上. 記 の 第2. と同 量)を 加 え. 試 験 管 の 細 胞 はRPMI‑. に 浮 遊 させ た.以. 行 な っ た.次. Ange. ら に4℃60分. の 試 験 管 に 最 初 に 加 え たNCS量 た.又,第2,第3の. 識 ヤ ギ抗 Los. 洗 浄 後,第1の. に 分 け そ の1本. の1本. 調. 間 反 応 させ た.続. globulin(Hyland. les, Calif, USA)を. 識 細 胞1×106/. 50%. 間反. 胞 に お け るcappingの. い てPBSで3回 37. Labo,. 加 え4℃30分. 洗 浄 後,. Japan)で. 整)を. Cen 加 え,. つ 小 遠 沈 管 に 分 注 し,次. 度 に 稀 釈 し たimmune. え,. FCSに. 間 反 応 さ せ 標 識 し た.標. mlを0.2mlず. た.次. な わ ちNALL‑1. をRPMI‑1640液+20%. に 再 びP. 浮 遊 さ せ 螢 光 顕 微 鏡(Olympus,. NALL‑1細. 第2の. 出 試 験 はWigzell. の 方 法 に 準 じ て 行 っ た10).す. 間 反 応 さ せ た.次. Calif, USA)を. 注 し た.第1の. ground. controlのCPM. 6). IgGを. 稀 釈 し た 新 鮮 ヒ ト血. 洗 浄 した 後, 20倍 稀 釈 したFITC標. NALL‑1細. 剤 を 加 え ずRPMI‑1640液+ み のwellのCPM. ずつ小. 釈 し たimmme. 8). minute(CPM).. 3H‑TdRの. らに2×106個. れ ぞれ に適 当 な濃 度 に 稀. Tokyo,. per. alde. 遠 沈 管 に 分 注 し た.そ. rol Bufferに. E:実. 洗 浄 し,さ. K. 間 固 定 後,. 識 ヤ ギ 抗 ヒ トβ1C/β1A globulin(Hyland て. 次 式 に よ っ て 計 算 し た.. %inhibition=E‑C/T. and. な わ ち,. Glutal. hyde液. BSで3回. S. も ち いLiquid. counter(Aloka,. Reedmann. NALL‑1細. はRPMI‑1640液. え37℃1時. TdRの. 補 体 膜 螢 光 抗 体 法.. Inter. Radio. 後 にRPMI‑1640液. controlのCPM. leinの 方 法 を 参 考 に し て 行 っ た11).す. England)を1. 稀 釈 し た 新 鮮 ヒ ト血 清,又. 測 定 し た.. The. Amersham,. 浮. 3回 凍 結 溶 解 を く り返 し た 後. 加 え1. つ 分 注 し た.. 性2.0Ci/mol;. Centre.. ground 7)抗. びRPMI‑. 0.6mlに. 剤 を加 え ず 補 体 の み 加 え たback. 間反 応 さ. 胎 児 血 清(FCS)1mlを. ×106/mlに. tillation. C:薬. 37℃1時. FCS. を. の 上 清 のCPM. はNCS‑immune. 加 え,. て3回. 1640液+20%牛. 遊 さ せ,. NALL‑1細. に て適 当 な濃 度. IgG,又. そ れ ぞ れ1mlを. med.. 胞2×105個. RPMI‑1640液+20%. を 用 い た. 5). 上 清 のCPM. に 保 存 し た8).. 上 の 操 作 は 全 て4℃. に37℃ に 温 度 を 上 げ,こ. と し て 以 後15分,30分,60分,120分,240. で. の時点 を.
(3) *. 抗 腫 瘍 抗 体 結合 抗癌 剤 に 関 す る研 究. Fig. 1. Complement by 3H-TdR. titration up take. on NALL-1 inhibition. 11. cells. test *IgG concentration:. Fig. 3. 1.3•~10-1mg/ml. 51Cr release cytotoxity test on NALL-1 cells by NCS-Immune IgG conjugate or Immune IgG in the presence or absence of complement. た. Target. cellはNALL‑1細. 胞,補. 体源 とし. て 新 鮮 正 常 ヒ ト血 清 を倍 数 稀 釈 し て 用 い, immu ne IgGは1mg/mlの. 濃 度 を 用 い た.補. 体のみで. は ほ とん ど 取 り込 み を 抑 制 し な か っ た が,補. 体. とimmune. 示. IgGを. し たtitration. 加 え た 場 合 に はFig.. curveが. 得 ら れ た.従. の 取 り込 み 抑 制 を示 し た2倍. 1に. っ て100%. 稀 釈 の新 鮮 正 常 ヒ. ト血 清 を 補 体 源 と し て 以 下 の 実 験 に 使 用 した. II. 3H‑TdR取 immune. IgGの. り込 み 抑 制 試 験 に よ るNCS‑ 補 体 依 存 細 胞 障 害作 用 の 検 討 .. Fig. 2はNCS‑immune IgG concentration:. Fig. 2. IgGを. 1.3•~10-2mg/ml. 3H-TdR up take inhibition test on NALL-1 cells by NCS-Immune IgG conjugate or Immune IgG in the presence or absence of complement. を 示 し た も の で, immune. 微 鏡 でcountし. て い る細 胞 を螢 光 顕. そ の 百 分 率 を求 め た.. I.使. み で は ほ とん. IgGの. み で も81%の. 体 を加 え た. 方,. NCS‑im. 抑 制 を示 し た が,補. 体 を 加 え た 場 合 に も80%と,取. り込 み抑 制 の 有. 意 の 増 加 は 見 ら れ な か っ た.. 果. 用補 体 濃度 決 定.ま ず3H‑TdR取. IgGの. 抑 制 を 示 し た.一. III. 51Cr放. 結. よ び, immune. り込 み 抑 制 試 験 の 結 果. ど取 り込 み を 抑 制 し な か っ た が,補 場 合 に は93%の mune. 分 後 に そ れ ぞ れcappingし. IgGお. 用 い た3H‑TdR取. 用 の 検 討.. り込. み抑 制 試 験 を用 い,使 用 す る補 体 濃度 を決 定 し. mune. IgGを. 出 試験 に よる補体 依 存 細 胞 障害 作. Fig. 3にNCS‑immuneお 用 い た51Cr放. た. NCS‑immune. IgG単. よ びim. 出試 験 の 結 果 を示 し 独,も し くはimmune.
(4) 12. 佐. 藤. 融. 司. 体 と 比 較 し た 場 合,そ 値 で あ っ た.又,. の細 胞 障 害 性 は有 意 に低. NCS単. 独,も. し くはNCS+. 補 体 い ず れ の 場 合 に も 細 胞 障 害 性 は 全 く見 ら れ な か っ た. IV.抗. 補 体 膜 螢 光 抗 体 法 に よ る抗体 結合 補 体. の 観 察. Fig. 4は. 抗 補 体 膜 螢 光 抗 体 法 にお け る. 螢 光 陽 性 率 を 示 し た も の で あ る. NCS‑immune IgGと. 補 体 を 反 応 させ た 場 合 の 螢 光 陽 性 率 は,. immune. IgGと. 補 体 を 反 応 させ た 場 合 の そ れ に. 比 較 して 有 意 に 低 値 で あ り, NCS‑immune の 補 体 結 合 活 性 は 約1/10の. IgG. 濃 度 のimmune. IgG. の そ れ に 一 致 し た. V.. NCS‑immune. の 観 察. NCSの. Fig. 4. Anti-Complement immunofluorescent test on NALL-1 cells with NCS-Immune IgG conjugate or Immune IgG. IgGのcapping抑. Fig. 5にNCS‑immune. よ び,. 存 在 下,ま た は非 存 在 下 でimmune. IgG. を 反 応 させ,. NALL‑1細. 胞 表 面 上 で のcapping. を 経 時 的 に 観 察 しcapping率 し た.な. お, NCS非. を求 め た 結 果 を示. 存 在 下 でimmune. 反 応 させ た 場 合 に は 反 応 後,細 NCSを. 制 効果. IgGお. IgGを. 胞 浮 遊 液 中 に. 加 え た場 合 お よび加 えな い 場合 につ い. て も 観 察 し た. はimmune. いring. formの. 0分 に お い て はNCS‑immune. IgG,又. IgGを. 反 応 させ た場 合,共 に 強. 膜 螢 光 を 示 し た.こ. の 膜 螢光 は. 4℃ に 保 持 し た 場 合 に は 少 な く と も24時 間 は 変 化 が 見 ら れ な か っ た.し IgGの. か し37℃ で はimmune. み を反応 させ た 対 照群 に お い て は細 胞表. 面 のimmune. complexは. す み や か にcapping. を お こ し, 240分 後 に は ほ ぼ75%の. 細 胞 がcap. pingを. 間後にはほ と. お こ し た.さ. ら に37℃8時. ん ど の 細 胞 で 螢 光 が 見 ら れ な い か,も しの 螢 光 しか 見 られ な か っ た.こ pingの. 後sheddingが. し くは 少. の 事 はcap. お こ りimmune. complex. が 脱 落 し た も の と考 え ら れ た.又,前 1) After the Immunofluorescent staining, cells containing NCS and incubated at 37•Ž 2) Cells were treated with NCS for one hour immune IgG. Fig. 5. were. suspended. くimmune during. incubation. Inhibition of capping by NCS-Immune IgG conjugate or Immune IgG 独 で は%. た.し. か し補 体 を 加 え た 場 合 に は, immune. IgG+補. cytotoxicityは. 体 の 場 合,. IgG濃. よ び1.3×10‑2mg/mlに 性 を示 し た.一. 方,. ほ ぼ0%で. お い て100%の. に お け る%cytotoxicityは,. あっ. 体 との 反 応. ず れ もcappingは さ れ た.さ. 加 え た 場 合,い. 対 照 群 と比 較 し て 著 明 に 抑 制. ら に, NCS‑immune. た群 で は, NCSを. IgGを 反 応 させ. 抗 体 反 応 時,お よ び 反 応 後 加. と 同 程 度 のcapping抑. 制効果が認. め ら れ た.. 細 胞 障害. IgG+補 immune. のtiming(抗. よ び 反 応 後)でNCSを. え た 前 述2群. 度1.3×10‑1mg/mlお. NCS‑immune. IgGに2つ. with. 時,お. IgG単. 述 した如. in PBS. IgG+補. 体. 考 我 々 は 既 に, NCSとimmune. 案 IgGの. 結 合物.
(5) 抗腫 瘍 抗 体 結 合 抗癌 剤 に関 す る研 究 (NCS‑immune. IgG)が. 結 合 後 もNCS活. 保 持 し て い る こ との み な ら ず,抗. 性 を. 体 活性 に お い. て も,間 接 膜 螢 光 抗 体 法 で 検 討 し た 場 合,結 前 のimmune. IgGに. 合. 比 較 して 変 化 が 見 ら れ な い. こ と を 証 明 し報 告 し た8).. に51Cr放 immune IgGに. IgGの. 補体 依 存 細. り込 み 抑 制 試 験 な ら び. 出 試 験 に よ り検 討 し た と こ ろ, NCS‑ IgGの. と な っ た.さ. immune. こ の 作 用 は 結 合 前 のimmune. ら に 抗 補 体 膜 螢 光 抗 体 法 に よ り,. 比 較 しNCS‑immune. IgGで. 結 合 補 体 量 が 明 らか に 減 少 し て い た.以 果 はNCS‑immune. IgGに. IgGの. は. 上 の結. お け る補 体 結合 部 位. の 障 害 の 存 在 を 示 し て お り,こ とimmune. の 障 害 はNCS. IgGがNCS同. れ て い る14).も. し ヒ ト腫 瘍 細 胞 表 面 抗 原 のcap. る. 攻 撃 の み な ら ず,抗. 瘍 細 胞 は宿 主 の免 疫 学 的. 体 結 合 抗癌 剤 の殺 細 胞 作 用. IgGは. 特 異 的 にNALL‑1細. 胞 のcappingを. な らず, cappingを. 抑 制 す る こ とに よ りその 作. 用 を よ り持 続 的 に 発 揮 さ せ 得 る こ とが 期 待 さ れ, この点 で 他 の 抗体 結 合 抗 癌 剤 に優 る利 点 を有 す る も の で あ る と考 え ら れ る. さ らに 我 々 はNCS‑immune. IgGがNALL‑1. 告 し た が8),今. 回 明 ら か に し たNCS‑immune. IgGのcapping抑. 制 効 果 は, NCSが. 抑. の 存 在 の 証 明 で あ り, NCSが. し そ の 効 果 を 発 現 す る と い う,石. 体 結 合 抗 癌 剤 がcappingを. 抑 制 す る と い う報 告. を支 持 す る も の と考 え られ る.. は 調 べ 得 た 範 囲 で は 他 に は 見 られ な い.さ. 液 中 にfree. NCSが. 存 在 しcappingを. らに 結. IgG溶 抑制 して. 抗 腫 瘍 抗 体 結 合 抗 癌 剤,. NCS‑immune. の点に関. の 機 能 に つ い て 検 討 し た 結 果,. し て は 我 々 の 作 成 し たNCS‑immune. IgG溶. IgGの. NCSが. 液. 混 在 しな い こ とを既 に報 告. 一 般 にmouseの. 実 験 系 に お い て はcapping. 現 象 は 細 胞 膜 のpinocytosisに 言 わ れ て い る が12),我. 々 のNALL‑1細. 察 の 結 果 よ り,全. mune. complexが. お こ し,遂. のcapping抑. 制. 独 と同 程 度 に 保 持 さ れ て お り,他. で あ る事 が 示 さ れ た.. 胞 を用 い. 周 性 の 螢 光 か らcappingを. ら にsheddingを. IgG単. の抗 腫 瘍 抗 体 結 合 抗癌 剤 に無 い利 点 を持つ もの. 関 連 して い る と. た実 験 に お い ては 膜 螢 光抗 体 法 に よ る経 時 的観. こ し,さ. 独 と比 較 し減 弱 し て い た が,そ. IgG. NCS‑immune. 補 体 依 在 細 胞 障 害 作 用 はimmune. 効 果 はNCS単. し た8).. 田 ら の 仮 説5,6). 語. い る と い う 可 能 性 も考 え ら れ る が,こ. 中 に はfree. 細胞 内に. 細 胞 膜 受 容 体 を介. 在 ま で こ の 様 に,抗. NCS‑immune. 胞. 表 面 抗 原 と 結 合 し細 胞 障 害 作 用 を 発 揮 す る の み. 制 す る こ とが 示 さ れ た.現. こ の 現 象 の 説 明 と し て,. 々 の作 成 し. 入 らず そ の 作 用 を発 揮 す る と い う作 用 機 序 の 場. 観 察 結 果 よ り, NCS‑immune 様NALL‑1細. 両 現 象 が 患 者 の体 内 にお いて. も お こ る とす れ ば,腫. 細胞 内に 入 らず効 果 を発 揮 す る とい うこ とを報. 化 学 的 共 有 結 合 に よ り,あ. い は 結 合 操 作 に よ り生 じ た も の と考 え ら れ た. 次 にcappingの. か も こ の 乳 癌 細 胞 は 増 殖 能 を 持 つ こ とが 報 告 さ. たNCS‑immune. 胞 上 の 抗 体 結 合 補 体 を 検 討 し た 結 果, IgGに. お こ し た 後,少 な く と も26時 間. は 細 胞 表 面 に お い て 抗 原 の 再 生 は 見 ら れ ず,し. か ら逃 れ う る こ とが 考 え ら れ る.我. 比 較 し有 意 に 減 弱 し て い る こ と が 明 らか. NALL‑1細. 全 にsheddingを. ping, sheddingの. 今 回 は こ のNCS‑immune 胞 障 害 作 用 を3H‑TdR取. 13. お. に はim. 脱 落 す る こ とが 観 察 さ れ た.. 同 様 の 現 象 は 他 に も い くつ か の 報 告 が 既 に さ れ て お り13,14),さ ら に ヒ ト乳 癌 細 胞 に お い て は 完. 稿 を 終 る に あ た り,御 指 導,御 校 閲 を賜 りま した 木 村 郁 郎教 授 に 深 謝 い た し ます.さ. らに 直 接 御 指 導,. 御 教 示 い た だ き ま した坪 田 輝 彦 講 師 な らび に 阿部 申 次 博 士 に 深 謝 い た しま す. な お,本 論 文 の 要 旨 は,第42回 和55年4月)に. お い て 発 表 し た.. 日本 血 液 学 会(昭.
(6) 14. 佐. 藤. 融. 司. 文 1.. Ehrlich,. P.:. nology. and. 2.. Mathe,. G.,. zotation. 4.. Ghose,. T.,. review. Cancer. Levy,. R.,. et. Acad. A.. Inst.. and. Hurwitz,. Ishida,. N.,. high. Ebina,. and. Miyazaki,. T.. and. K.,. Ishida,. 8.. Kimura,. Raso,. immobilized. V.. Ohnoshi,. 9.. Hiraki,. 10.. Miyoshi,. lekumic. Wigzell,. Leong,. 37, 14.. studied. Ehrlich. vol.. 2.. Immu. 1956. de. la. souris. porteurs. de. lymphoma. dun. combinaison. cette. par. leucemie. par. dia. heterog. by. antibody. and. chlorambucil.. J.. cytotoxic. daunomycin. conjugate. to. an. Neocarzinostatin,. an. antitumor. antibiotic. of. microtubular. paracrystals. in. Hela-S3. cells. by. 1975.. In Res.. vitro. inhibition. 37,. 3731-3736,. Y.,. conjugate. of. 1965.. formation. Sato,. M.:. 68-76,. 3705-3709,. T.,. effects. 1975.. Rikumaru,. 18,. T. S. A.:. Kubonishi, line. and. of. cells. (CCRF-CEM). by. agarose. 1977.. Kobayashi, its. leukemic. T.. biological. and. Abe,. S.:. activities.. Production. Cancer. of. tumor. Immunol.. anti. Immunother.. I.,. Matsuda,. Y.,. (NALL-1). of. Cancer mouse. Nakayama, 40,. H-2. T.,. Kishimoto,. 2131-2135,. antibodies. H.. and. Masuji,. H.:. Hu. 1977.. using. 51Cr-labelled. target. cells.. Trans. 1965. Klein,. G.:. in. Cellular. producer. M. C.:. and. by. membrane. localization. of. nonproduccer. an. Epstein. Barr. lymphoblastoid. cell. Virus. (EBV)-associated. lines.. Int.. J.. com. Cancer. 11,. electron. patching. microscopy. C. M.. antigens. distribution,. in. and the. Nature Krementz,. New T.:. presence. of. and. capping. Biol.. 241,. Changes. human. of. in. antibody. lymphocyte. 257-259, distribution by. surface. immuno. 1973. of. human. immunofluorescence. malignant .. me. Cancer. 1977. R. E.,. human. Normal. Sutherland,. 293-298,. Norquist, from. 35,. titration. and. Raff,. S. P. L.,. lanoma. Paul. 1973. S. D.,. globulin 13.. AKR. specific. and. Cancer. cell. antigen. 499-520, Petris,. of. The. of. Tsubota,. 423-431,. B. M.. plement-fixing. 12.. 442-447, 1210. hamsters. 1182-1186,. K.. Samy,. Quantative 3,. Reedmann,. I.,. "Null". H.:. plantation 11.. of. 1980.. S.,. man. de. Antibiot.. Res.. (NCS). 235-242,. R.:. Inhibition. T.,. body-Neocarzinostatin 7,. J.. Neocarzinotatin. I.,. pp.. leucemie. papers. 1958.. 35,. Kumagai,. and. collected. 1975.. Res.. N.:. la. Suppression. Maron,. Cancer H.,. J.:. weight.. Neocazinostain. Lazarus,. Tai,. in. London. sur. 1626-1628,. Cancer. molecular. Effect. 1353-1357,. E.. work. de ƒÁ-globulines. 246,. 55,. recent Press.. J.: et. Sci.. the. Pergamon. Bernard,. antibodies.. 7.. of. Research. T.. Guclu,. Natl.. of 6.. Cancer Loc,. C. R.. titumor 5.. general. d' A-methopterine. reffe. 3.. A. 献. Anglin,. breast. J. H. cancer. and cells.. Lerner, Science. M. P.: 197,. Antibody-induced 366-367. ,. antigen 1977.. redistribution. and. shedding. Res..
(7) 抗 腫 瘍 抗 体 結 合 抗癌 剤 に関 す る研 究. Studies on antibody-anticancer. drug conjugates. Part 1. Complement dependent cytotoxicity of antibody-Neocarzinostatin. 15. and capping inhibition. conjugate (NCS-immune IgG).. Yuji SATO SecondDepartment of Internal Medicine, Okayama University Medical School (Director: Prof. I. Kimura) In the previous paper, we reported that Neocarzinostatin (NCS) could bind covalently to rabbit anti-tumor IgG (Immune IgG) without losing its pharmacological activity. In this study, the complement dependent cytotoxicity and capping inhibition of the conju gate were evaluated. When antibody activity was measured by 3H-TdR uptake inhibition and 51Cr release tests in the presence of human complement, the cytotoxicity of the conjugate was significantly reduced in contrast to the antibody binding activity tested by immunofluorescence. In addition, an anti-complement immunofluorescent test showed that NCS-immune IgG fixed less complement on NALL-1 cells than immune IgG. These results indicate that complement fixing sites of NCS-immune IgG are damaged during chemical conjugation. The capping experiment demonstrated that NCS-immune IgG interfered with the capping of antigens on the NALL-1 cell surface, and that the capping inhibiting activity was almost the same degree as that of free NCS. This unique ad vantage of NCS-immune IgG may be useful for inhibiting the immunological escape of tumor cells from antibody attack in vivo..
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