抗 腫 瘍 効果増強 関す 基礎的研究 化 系 抗 剤

フ

_ッ

化 ^{ビ リ ミ ジ ン}

系

抗 ^{が ん}

剤

^の

抗

腫

瘍

効 果 増 強^に 関 す^る基礎 的研 究

金 沢大 学 医 学 部 外 科 学 第 ^一講 座 ( 主 任^: 渡辺 洋 宇 教 授)

橋 本 琢 生

フッ 化

ビ リ

ミ

ジ

ン系 抗

が ん

剤

を

作 用薬 剤

と し

,

そ

^の生 体 内^に

^お

け

^る

物 質 代 謝

^を

補助 薬剤^の併 用^に

^よ

^っ

^て

修 飾

^し

, 抗 腫瘍 効果^の増 強

を

図

^る

生化 学 的 調 節 (

^bi

^{o c}

^h

^e

^{m i}

^{c a}

^l

^{m o}

^d

^u

^l

^at

ⁱ

^{o n})

が

注

目 さ れ

^{て い}

る

^･ シ ス

プ

ラ チ ン (c

i

s‑

^di

^{a m m}

ⁱ

^{n e}

^{d i}

^c

^hl

^{o r o}p

l

^at

i

n u m

[

Ⅱ

],

C D D P

)

と

^ロ

イ

^コ

ポ リ

^ソ(

1

e u c o v o r

i

n,

L V

)

^ほ

腫 瘍 内^の葉 酸

^プ

^{ー ル}

^を

増 大

^{せ し め}

, フ ロ ロ デ

オ キ

^シ

ウ リ ジ

ン ^〜 燐 酸, チ ミ

ジ

ル

酸合 成 酵 素

^{お よ び}

^{メ チ レンテ}

^ト

^{ラ ヒ}

^ド

^ロ 葉 酸 間^の強 力

な 三

重 結 合 体

を

形成

し

, チ ミ

ジ

ル酸 合 成酵 素^の活 性 阻 害

^を

増 強 す

る と

考

え

ら

れ て

^い

る

^. 本 研 究

^{で は}

,

5

r^{フロ P}

^ウ

^{ラ シル(}

⁵

^‑

^fl

u o r o u r a c

il

,

5

^‑

F U

) ^の補 助 薬 剤

と し て

^の

C D D P と L V に

^つ い

て

▲ こ

れ

ら^の 薬 剤^の至 適 投 与 法

を

開発 す

る た め

に_, 抗 腫 瘍 効 果

と

腫 瘍 内葉 酸

^プ

^{ール の}変 動

を

検 討

^した

^･ 青

田

肉 腫

^を

接種

^{し た}

^{ラ ッ}

^{ト に U F T}

(

^{テ ガ}

^{フ ール}

^{と ウ}

^{ラシル の モ ル}比

1

:

4

の複 合 製 剤)

を

^テ

ガ

フ ^ー ル量

で 2 0

m g/

^k

g ず^つ連

^日

経^口投 与

し

,

C D D P

の静 脈 内 投 与

を

第

1 日

^の

み

併

用

す

る と

,

そ れ

ぞ

れ

^の単独 投 与^に比 較

^し

^て併用 効 果

^が

認

^{め ら れ た}

^･

^{し か し}

^,

^{C D D P}

^の併 用 量

を 1

,

2

,

4

mg/

^k

g

と

増 加

^{し て}

も,

C D D P

固有^の効 果

を

差

し

引^い

た

抗 腫瘍 効 果^の増 強 度

に

差

は み ら れ な か

っ

た

^{･ 一} 九

^{U F T}

^に

^{L V} を

同様^に併 用投 与 す

る と

. 抗 腫 瘍 効 果

^{は L V}

^の投 与 量^に相 関

^{し て}

増 強

^{し た}

^. 抗 腫 瘍 効 果^に

お

い

て C D D P l

^〜

4

m g/

^k

g の補 助薬 割

と して

の増強 効 果

は L V で は 4 0

m g/

^k

g

に

相 当

し た

^.

C D D P 4

m g/

^k

g の静 脈 内投 与後^の腫 瘍 内還 元 型 葉 酸

^プ

^{ー ル の}経 時 的 変 化

^{を み る と}

,

1

^〜

2

時 間後

^で

対 照 群^の

²

^.

⁰

^〜

¹

^.

⁶

倍に ^一過 性^に増 大

した が

,

そ

^の後 減 少

し2 4

時 間 後^に

は

対 照 群 以 下^になっ

た

^･

C D D P l

,

2

,

4

,

8

mg/

^k

g の静 脈 内投 与

2

時間 後に

お

け

る

腫 瘍 内 還 元 型 葉 酸

^プ

^{ー ル}

^は

, いず

^れ

も 対 照 群^の

¹

^･

⁵

^〜

²

^･

⁰

倍^に増 大

し た が

, 同時^に測定

した 血

中

^{お よ び}

腫 瘍 内

プ

ラ

チ

ナ濃 度

が

いず れ も

C D D P

投 与 量

と 正

^の比 例 関 係^にあっ

た

^にも

か か わ ら

ず, 各 群^の葉 酸

^プ

^{ー ル の} 増 大 程 度

^に

差

は み ら れ な か

^っ

た

.

一 九

^{L V l O O}

^m g/

^k

g

を

静 脈 内投 与 す

る と

腫 瘍 内 還 元 型 葉酸

プ

^{ー ル}

は

投 与

1

^〜

2

時 間後^の早 期

で

最大

に

増 加

し

,

ま た L V

の静 脈 内投 与

2

時 間後に

お

け

る

葉 酸

^プ

^{ー ル}

^{ほ L V}

^の投 与 量^に相 関

^{し て}

増 大

^した

^{･ こ の}腫 瘍 内^の葉 酸

プ

^ー ル

を

増 大

^{さ せ る}

効果

^は

,

C D D P l

^〜

8

mg/

^k

^g

^{と L}

^V

^{5 0}

^mg/

^k

g

で

同等

と

推 察

さ れ た

^, 以

上

の成 績

か ら

,

C D D P

あ

る

^い

は L V

の静脈 内投 与^に

よ る 5

^‑

F U

に対 す

^る

生化 学 的 修 飾

^ほ

l 薬 剤 投 与 後^の早 期^に

^{み られ る}

^一過 性^の現 象

で

あ

り

,

ま た

補 助 薬 剤

と し て

の

L V

の効 果

は

投 与 量^の増 加^に伴^って増 強 す

る が

,

C D D P

の効 果に

ほ

^一 定^の限 界

が

あ

る

^こ

と が 示 さ れ た

^･

C D D P

の必 要 最少 量 (

1

m g/

^k

^g)

^{と L V 4 0}

^〜

^{5 0}

^mg/

^k

g

ほ

,

5

‑

^{F U}

^の補 助 薬 剤

^{と し}

^て同等^の効 果

を

発 現 す

る と

推 察

さ れ た

^･

K e

y

^{w o r}ds bioche mic al m odula

t

io n, fluoro

p y

^rimidin e, Cis^‑dia m min edichloro

p l

^a

t

inu m [^Ⅰ]^, 1e u c o v orin, fola

t

e

p

^{o o}l

が ん

化 学 療 法^の進 歩

は 2

^つの方 向, す な

わ ち

新 薬^の開発

と

有 効

^な

薬剤 投 与 法^の発 見^に依 存

^し

^{て い}

^る

^. 臨 床^の場

で は

l

よ り

広

い抗 腫瘍^{スペ ク}

ー

ラム

を

包 括 す

る 目

的

^で

上昇

な

^っ

た

作

^用

磯 序

^を

有 す

る

既存^の薬 剤

を

組

み

合

わ せ る

多 剤併 用 療 法

が さ か ん

に提 唱

さ れ て

^い

る が

, いず れ も 広く 受 け

^{入 れ られ る に}

足

る

結 果

を

残

し

て い

な

^{い . 一} 方, 腫 瘍 細 胞^の抗

が ん

剤

^に

対 す

^る

耐 性 獲 得 磯序

^が

判 明

^し

, こ

れ ら を

念 頭

^{に お}

^い

^{た 理}

論 的

な

薬 剤^の併

用

法

が

注 目

さ

れ

て

^い

る

^. 生体 内

^{に お}

け

^る

物質 代 謝

を

修 飾

^し

, 抗

^{が ん}

剤^の作 用 増 強

を

図

る

生化 学 的調 節 (

bi

o c

h

e

m i

c a

l

m o

d

u

l

at

i

o n)

が そ れ で

あ

る

^. 多剤 併 用療法^に

^お

け

^る

抗

^{が ん}

剤

^ほ

! こ の生 化 学 的 調 節^の概 念

に よ

っ

て

固 有^の抗腫 瘍 効 果

を

発 揮 す

る

作用 薬 剤

と

,

そ

^の作 用

を

増 強 す

^{る よ}

うに細胞 内環 境

を

修飾 す

る

補助 薬 剤^に分濁

さ れ て

い

る

^.

1 9 5 7

年^に

^H

^e

^id

^e

^lb

^{e r}ge r

ら

^l)

に よ

っ

て

発 見

^さ

れ

た 5

^‑フ ロ P

平 成⁵ 年⁸ 月 3 日受付, 平 成⁵ 年⁹ 月^{3 0 日}受 理 A b br e via

t

io n s : A U C, a r e a u nde r

t

he c u r v e

;

ウ

ラシ ル(

⁵

^‑

^fl

u o r o u r a c

il

,

5

‑

^{F U}

⁾

^は

, 生 体 内

で

^の代 謝

と

標 的酵素

が

明ら

か

に

な

っ

て お り

, 現 在 作

用

薬 剤

と し て

最 も期 待

^{さ れ る}

基 本的 薬 剤^であ

る

^.

5

^‑

F U に

対 す

^る

補 助 薬 剤

^{と し}

^て多 数^の薬 剤

^が

報 告

^{さ れ て}

^い

る

^ゎ

が

,

そ

^の中

で

腫 瘍 内^の葉 酸

プ

^{ー ル}

を

増 大

せ し め る

^こ

と

に

ょ

っ

て 5

^‑

F U

の標 的 酵 素

^で

あ

る

^{チ ミ}

ジ

ル酸 合成 酵 素 (^t

h

y

m i d

y

ト

ate synt

h

a s e,

T S

)

を

阻 害 す

る 2

種 類^の薬 剤

^が

注

目 さ れ た

^.

そ

^の

1

つ

は

,

1 9 6 0

年 代^に

R

o s e n

b

e rg

ら

^{の 〜} 連^の研 究^{3 )▲)に}

よ

って開発

さ れ た

^{シ ス}

プ

ラ チ ン (^c

ⁱ

^s‑

^{d i}

^{a m}

^{m i}

^{n e}

^di

^c

^{h l}

^{o r o}p

l

at

i

n u m [

n

]^,

C D D P

)

で

あ

る

^.

C D D P は

固形

が ん

の化 学療 法^に

お

^い

て

重 要

^な

併 用 薬剤^{の 一 つ}

^で

あ

^{る が}

, 最 近

^{で は 5}

^‑

^{F U}

^の補 助 薬 割

と し

て注 目

さ

れ

て お り

, 臨床 的

^{に ほ}

頭 頸 部 痛

を

中

心 に 5

‑

^{F U}

^{系 抗}

^{が ん}

^割

と C D D P

^の併 用療 法

で

奏 効 率^の向

上 が

報 告

さ

れ^{て い}

る

^{5 卜 ‖).} 他

C D D P, Cis^‑dia m min edichlo r o

p

la

t

in u m 川]

;

C H2 F H., 5,

1 0^‑m e

t

h

_y

len e

t

e

t

rah

_y

dr ofola

t

e

;

C H3 F H4 , 5^‑m e

t

h

_y

l

t

e

t

r ah

_y

dr ofola

t

e

･

;

5 C M P, C

y t

idin e 5^,‑m O n O^‑

p

ho s

p

ha

t

e

;

D T T^･ di

t

hio

t

hrei

t

ol

;

E D5｡, effe c

t

iv e do s e 5 0 %

_;

F d U M P, 5^‑flu o r o^‑2^'一de o x

y

^{u r}idin e^‑5^'一m O n O

p

ho s

p

ha

t

e

;

F d U^rd,

フッ化^{ビ リ ミ}

ジ

ン系 抗

が ん

剋^の抗 腫 瘍 効 果増 強

の

1

^つ

は

, 外 因性 葉 酸^{の 一} 種^であ

る

^ロ

イ

^コ

ポ リ

^ン

(5 イ

o r 皿y

l

‑

⁵

^･

6

,

7

,

8

‑^{tetr a}

^h

^y

^d

^{r op te r oy}

^l

^‑

^ト

^g

^l

^uta

^{m i}

^{c a c}

^id

^,

^f

^o

^li

ⁿ

ⁱ

^{c a c}

^id

^,

¹

e u c o v o r

i

n･

L V) で

あ

^る

^. 臨 床 的^に

は

, 大腸 癌^に対 す

る 5

‑

^{F U}

^{系 抗}

^{が ん}

^割

^と

L V

^の併 用療 法^に関 す

る

第

Ⅰ

相 あ

る

い

は

第

Ⅲ

相 試 験^で, 奏 効 率^･生 存率^の向

上 が

報 告

さ れ

^{て い}

る

^{1 2川}

上

述^の様^に臨 床 的有

用

性

が

報 告

さ れ

,

ま た 5

‑

^{F U}

^{に対 す}

^る

^抗 腫瘍効 果増 強^の基 礎 的

^理

論

^が

確 立

さ れ た

にも

か か わ ら

ず, 補 助 薬剤

^{と し}

^{て の}

^{C D D P}

あ

る

い

は L V

^の至 適投 与法

(

投 与 乱 投 与 速 鼠 投 与 時期

^{な ど}

)

は

未

だ 不

明^であ

り

, 各 施 設毎^に

ま ち ま ち

の薬剤 投 与^{ス ケ}

^ジ

^{ュ ール}

^が

実 施

さ れ て

い

る

の

が

現状

^で

あ

る

･ こ

れ は

理 論

^と

臨床

を

結

ぶ

基 礎 的

デ

^ー タ_▲ す

な わ ち

補助 薬 剤の薬

理

動態

と

腫 瘍 内葉 酸

^プ

^{ー ル の}変 動

^を

解 析

^{し た デ}

^{ー タ の}欠 如^に

よ る

.

以

上

^の観 点

^{か ら}

, 本 研 究で

は C D D P

あ

る

い

は L V

に

よ る 5

^‑

F U

糸 抗

が ん

剤の抗 腫 瘍増 強 効 果

^{お よ び}

腫 瘍 内葉 酸

^プ

^{ー ル の} 変動

^を

担

^が

^{ん ラッ}

^{ト を}

用^{い て}観 測

し

, こ の

2

剤の補 助薬 割

と し

て の至 適投 与 法^につい

^て

考 察

^{し た}

^.

材 料

^{お よ}

び方 法

Ⅰ

^. 動物

お よ

び 腫 瘍 細 胞

4

週 齢^の雄 性

ド

ン

リ

ュ

ウ

ラッ

ト を 日

本

S L C (

静 岡

) よ り

購

入 し

,

1

週 間^の馴 化^の後 実 験^に

用

^い

た

.

な お

, 実験 中^{の ラ}ッ ト の

栄養管

理 は

原則 的^に自 由 経^口摂 取

と し た

^.

ま た

, 吉

田

肉 腫細 胞

を

金 沢大 学

が ん

研 究 所 化 学療 法 部

^{よ り}

分 与

を

受 け,

ド

^ン

リ

ュ

ウ

ラッ

ト

の腹 腔 内^に

l

^X

l O

⁶個

を

接 種

^し

,

1

週 間 毎^に継 代^･ 維 持

^し た

.

Ⅱ

^. 薬 剤

お よ

び 試 薬

1

^.

U F T

テ

ガ

フ ^ー ル【

¹

^‑(^{tetr a}

^h

y

d

r o^‑

2

‑

^f

^{u r a n}y

l)

L

⁵

‑

^fl

u o r o u r a c

il

,

F T

^‑

2 0

7]

を

大鵬 薬 品 ( 東 京)

よ り

購

入 し

, ニ

れ を ウ

^{ラシ ル}

と

モ ル比^で

¹

^‥

4

に配 合

し

,

5 %

ア ラ

ビ

ア ゴム水 溶 液^に溶 解

し

,

U F T

溶液

を

調

製

した

^.

な お

, 投 与 量

^{ほ F T}

‑

^{2 0 7}

^{の含 量}

^{と し た}

^.

2

^.

C D D P

ブ リ

ス ト ル ^マ

イ

ヤ ^ー

ズ ( P

^r

i

n c eto n,

U S A ) よ り

購

入 し た

^.

3

^.

L V

シ

グ

^マ(

S

t.

L

o w

i

s,

U S A ) よ り

購

入 し た

^.

4

. 葉 酸測 定

用

緩 衝 液

^A

2 0

m

M 2

^→メル カ

プ ト

^ニ タ ノ ^ー ル

,

1 5

m

M

^{シ チ}

ジ

ン

5

燐 酸

(

cy t

idi

n e 5

'

‑m O n O P

h

o sp

h

ate,

5 C M P

)

お よ び 0

^.

1 M

フ ツ化^{ナ ト}

リ

ウ

ム

を

含

む 0

^.

2 M T

^r

i

s嶋

^{H C l}

^{溶 液}

⁽

^p

^H

^7.

^{4 )}

^.

5

^. 葉 酸 測 定

用

緩 衝 液

B

O

.

2 M 2

^‑メ ル カ

プ ト

^エ タ ノ ^ー ル,

1 5

m

M 5 C M P お よ び 0

^.

1 M

フ ッ化^ナ

ト リ ウ

ム

を

含

む 0

^.

6 M

炭酸 水素^{ア ン モ ニウム}溶 液

(

p

H 8

^.

0

).

6

. 補 因子 溶 液

^A

9

m

M

ホ ル ^マ

リ

ン _,

20

m

M 2

^‑メ ル カ

プ

ト^エ タ ノ ^ー ル_,

1 5

m

M 5 C M P

,

0

.

1 M

フ ッ化^ナ

^{ト リ ウ}

^ム,

1 6

m

M

ア ス コ ル ビン酸 塩,

2 %

仔牛

^血

清^{ア ル}

ブ

ミン

を

含

む 5 0

m

M

麟酸^カ

^{リ ウ}

^ム緩 衝 液(p

H 7

^.

4

)^.

7

. 補 因 子溶 液

^B

補 因子 溶液

A か ら

ホ ル^マ

リ

ン

を

除^い

た

溶 液^.

6

⁵

9

8

^.

ト

^{リ チ}

ウ

^{ム フロ}･ ^ロ

デ

^オ

キ

シ

ウ リ ジ

ン ^ー麟 酸

(

^a

H

^‑

5

^‑

fl

u o T O^‑

2

‑^'

^d

^{e o x}y^{u r}

idi

n e^‑

5

^',m O n Op

h

o sp

h

ate,

3

H

‑

^{F d U M P}

) ^の調 製 青

田

肉 腫

²

g に

4

倍 量^{の チ ミ}

^ジ

^ン燐 酸 化 酵 素

⁽

^t

^h

^ym

^{id i}

^{n e}

ki

n a s e,

T K

) 用 緩衝 液

(0

^.

2 5 M

蕉 糖^,

⁵

^m

^M

塩 化^マ

グ ネ

^シ

ウ

ム,

1

m

M ジ

チ オス レ

イ ト

^{ー ル}

( di

^t

hi

ot

h

r e

i

to

l

,

D T T

)

を

含

む 5 0

m

M T

_r

i

^s,

H Cl (

_p

H 8

.

0

) 溶 液)

を

加

え

^{ホ モ}

ジ

ナ

イ ズ し

,

1 0

5,

0 0 0 G

,

6 0

分 間 遠

心

分 離

し た

^{. こ の}

上

清

を T K 用

緩 衝 液^に

て

^一 晩 透 析 後,

1 0

,

0 00 G

,

2 0

分 間遠

心

分 離 し

^上

清

^{を T K}

溶 液

^{と した}

^. 次^に,

ト

リ チ

ウ

^{ム フロ ロ}

デ

オ キ シ

ウ リ ジ

^ン

(

³

H

^‑

5

^‑

fI

u o r o‑

²

‑^'

^d

^{e o xyu r}

ⁱ

^d

ⁱ

^{n e,}

3

H

‑

^{F dt:}

^r

^{d) (1 7}

^.

^{9 C i}

/^{m m o}

^l

^,1m

^{C i}

/^m

^l

^,

^{N E N R}

e s e a r c

h P

r o

d

u c t s,

B

^{o sto n},

U S A

)

^{5 0 0}

p

C i を

^{ロ ー} タ

リ

^{ー エ バ}

ボ

レ ^ー タ^一 に

て

減 圧乾 回

し

,

T K

用 補因

子

溶 液

( 0

^.

1 M

塩 化^マ

^{グ ネ}

^{シ ウム}

^を

含

む 0

^.

5 M T

r

i

s‑

^{H C l}

^(p

^{H 8}

^.

⁰

^{) 溶液}

¹

^溶,

^{1 0 0}

^m

^{M A T P}

^{溶 液}

¹

^溶,

^{1 2 0}

^m

^M

α‑

^グ

^{リセ ロ ー ル}燐 酸溶 液

1

溶

) 0

^.

2

皿

l を

加

え

溶解

^{し た}

^{. こ}

れ

^に

上

記^の

^{T K}

溶 液

0

^.

8

m

l を

加

え

,

3 7 ℃

で

1

時 間反 応

さ せ た

^.

そ

の

後 ,

0 ℃

に 冷 却

^し

, 蒸 留

水 I

^m

I

,

2 0

%■_{ト リ ク} ロ ロ 酢 酸

(

^tr

i

c

hl

o r o a c et

i

c a c

id

,

T C A ) 0

^.

5

m

l を

加

え

, 酸

不

溶 画 分

を3 0 0 0 回

転,

1 0

分 間遠

心

分離

^{し た}

^{. こ の}

^上

清^に

^{T C A}

除 去 剤

(1

^7.

7 %

ト

リ

廿

オ

ク チ ラ ミン

を

含

む 1

^,

1

,

2

‑^ト

^リ

^{クロ ロト リフ ロロ エ タン} 溶 液

) 3

m

I を

加

え

,

1 0

分 間振 塗

し

,

30 0 0 回

転,

5

分 間 遠

心

分 離

し

た

後, こ の

上

清

(

氷 層

) を

セ ル ロ ^ー ス

プ

レ

イ

ト(

M

e r c

k

,

F

r a n

kf

urt_,

D

e uts c

hl

a n

d)

^{に ス}

ポ

ット

し た

^.

1 M

酢 酸

と 1 M

塩 化

リ

チ

ウ

ムの

1

対

1

混 液^で展 開

し

,

F d U M P

両 分

を

掻 き 取

り

,

0

^.

2 M

壌酸^アンモニ

^ウ

^ム

(

P

H 5

.

0 ) 2

m

l を 加 え

, 抽

出

, 遠

^心

分離

し

³

H

^‑

F d U M P を

待

た

^. ニ

れ を

比 病 性

が

約

3

^.

7

^×

1 0

⁶

d

pr n/ m

l (1 1 4

pm o

I

/^m

l)

に

な る よ う

^に蒸 留

^{水 で}

希 釈

^し

, 葉 酸 測 定^に供

し

た

^.

Ⅲ

. 抗 腫瘍 効 果 を 評価 す

^{る た め}

^の実験 計 画

1

^.

U F T

単 剤に

よ る

腫 瘍増 殖 抑 制

(

実験

1 )

^.

1

群

5 匹

^の

ド

ン リュ ウ ラッ ト の腹 壁 皮

下

^に吉

田

肉 腫 細 胞

を 1

×

1 0

⁶ 個接 種

^し

,

翌 日 (

第

1 日 目) か ら

第

^{6 日 目 ま}

^で

^し

^:

^{F T を 1}

日 1 回

経^口

ゾ

ン

デ

に て投 与

し

, 第

7 日 目

に腫瘍

を

摘 出

し て

重 量

を

測 定

^{し た}

^.

^{U F T}

^の投与 量に

よ

って

以

下^の

5

群^に分 撰

し た

^.

1

)

U F T

非 投 与群

(

対

照

群

)

,

2

)

^{U F T l O}

^m g/

^k

g 投 与 群,

3

)

U F T 2 0

m g/

^k

g 投 与 群,

4

)

U F T 30

m g/

k

g 投 与 群,

5

)

U F T 4 0

mg/

^k

g 投 与 群^. 各 群^の平

^均

腫 瘍 重 量

^土

標 準 偏 差

⁽

g

) と

,

対 照 群^の平均 腰 瘍 重 量^に

対

す

る しF T

投 与 群^の 平均 腫瘍 重

量

^の

比 ( T

/

^{C ) を}

求

^{め た}

^.

2

^.

C D D P

単剤^に

よ る

腫 瘍 増 殖抑 制

(

実 験

2 )

^.

1

群

5 匹

^の

ド

ン リ ュ

ウ

ラ ット の腹 壁 皮

下

^に吉

田 肉

腫 細 胞

を 1

×

1 0

⁶個 接種

^し

, 第

1 日 目

に

C D D P を

ラ ット の尾 静脈

^{か ら}

投 与

し

,

7 日 目

^に腰 瘍

を

摘 出

し

て重量

を

測 定

し た

^.

C D D P

^の投 与 量

に

よ

っ

て

以

^下

^の

⁵

群に分 類

し た

.

1

)

C D D P

非 投 与 群

(

対 照 群

)

,

2

)

C D D P l

^mg/

^k

g 投 与 群,

3

)

^{C D D P 2}

^mg/

^k

^{g 投 与 群,}

4

)

C D D P 4

mg/

^k

g 投 与 群,

5

)

C D D P 8

m g/

^k

g 投 与 群^. 各群^の 平 均腫 瘍 重 量

^土

標 準偏 差

(

g

) と

, 対 照 群^の平均 腫 瘍 重 量^に対 す

る C D D P

投 与 群^の平均 腫 瘍 重量^の比

( T

/

^C

)

を

求

め た

^.

3

.

U F T と C D D P

の併

^用

^に

^{よ る}

腫 瘍 増 殖抑 制 ( 実 験

³

).

1

群

5

匹^の

ド

^ン

リ

ュ

ウ

ラッ ト の腹 壁 皮 下^に青

田

肉 腫 細 胞

を 1

×

1 0

⁶個 接種

^し

, 第

^{1 日 目}

^に

^{C D D P を}

^ラッ

^ト

^の尾 静 脈

か ら

投 与

し た

^.

さ ら

^に, 節

^{1 日 目 か ら}

^第

^{6 日}

^目

^ま

^{で ラ ッ}

^ト

^に

^{U F T 2 0}

5^‑flu o r o^‑2^,‑de o x

y

^uridin e

;

F H4,

t

e

t

rah

_y

dr ofola

t

e

;

F T^‑2 0 7, 1[^‑

^t

^e

^t

^{r ah}

^y

^{dro‑2 jura n}

^y

^l]^{･弼Iu oro u racil}

^;

^{5‑F U,}

5^‑flu o r_ou r a cil; L V ,le u c o v o rin

;

T C A,

t

richl^{o r o}ac e

t

ic acid

;

T K,

t

h

y

^midin e kin a s e

;

T S, ⁱ

t

h

_y

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_y

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t

e s

y

ⁿ

t

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