神戸市内で発生し呼吸不全を伴った重症日本紅斑熱の 1 例
1）神戸労災病院呼吸器内科，2）同 整形外科，3）明石医療センター呼吸器内科，
4）神戸労災病院総合内科，5）国立感染症研究所ウイルス第一部（第五室）
瀧口 純司
１）置村健二郎
２）石井真梨子
１）岡村佳代子
３）坂本 浩一
１）稲本 真也
４）安藤 秀二
５）（平成 27 年 8 月 13 日受付）
（平成 27 年 11 月 25 日受理）
Key words : Japanese spotted fever, acute respiratory distress syndrome (ARDS), Kobe City
序 文
日本紅斑熱はRickettsia japonica保有マダニに刺咬 されることよって感染する，我が国に多く報告される リケッチア性疾患である．1984 年，馬原らによって 初めて報告１）されて以来，日本紅斑熱は日本各地で報 告されている．兵庫県における患者集積地域は淡路島
ゆ づ る は
南部諭鶴羽山系であり，神戸市内での発生報告は非常 に少ない．また重症例では呼吸不全を呈することがあ る２）．今回我々は神戸市中央区内で発生し，呼吸不全 を伴った重症日本紅斑熱の 1 例を経験したので文献的 考察を加え報告する．
症 例 症例：70 歳代，女性．
主訴：全身倦怠感，皮疹．
既往歴：高血圧，脂質異常症．
家族歴：特記すべきことなし．
生活歴：喫煙なし，飲酒なし．Sick contact なし．
最近の温泉利用や加湿器の使用なし．神戸市の中心で ある JR 三ノ宮駅から徒歩圏内在住で，国内外ともに 旅行には出かけていない．自宅は木造住宅で，周囲に 猫や鳩は集まってくるが動物の飼育なし．
現病歴：2013 年 6 月上旬（入院-15 日，-13 日，-10 日）に自宅の庭でソテツの伐採を行った．入院-5 日か ら全身倦怠感があり，食事がとれなくなった．入院-3 日から両下肢に皮疹と筋肉痛が出現し，皮疹が全身に 広がってきたため当院を受診し入院となった．
入院時現症：意識清明，体温 35.8℃，脈拍 67/分，
整（入院後は体温 38.5℃，脈拍 70/分），血圧 133/66 mmHg，酸素飽和度 87%（室内気下）．頭頸部：眼瞼
結膜に貧血なし，眼球結膜に黄染なし，頸部リンパ節 触知せず，咽頭後壁に発赤なし．胸部：呼吸音清，ラ 音聴取せず．心雑音なし．腹部：平坦で軟，圧痛なし．
腰背部の叩打痛なし．四肢：両手掌を含む全身に無痛 性紅斑あり，右下腿に黒色痂皮あり，下腿浮腫なし，
ばち指なし，爪上皮出血点あり，両下腿に筋の把握痛 あり，関節痛なし．
入院時検査所見（Table 1）：血液検査では血小板 3.6
×104/μL，D-dimer 33.2μg/dL と Disseminated In- travascular Coagulation（DIC）の所見を呈し，また AST 42IU/L，ALT 70IU/L，LDH 447IU/L と肝機能 障害がみられた．胸部 CT（Fig. 1a）ではびまん性の スリガラス影・網状影が両背側下肺野優位にみられ た．
入院後経過（Fig. 2）：問診・身体所見・血液検査 を追加したところ，Raynaud 現象と爪郭毛細血管異 常があり，抗核抗体は 640 倍（discrete speckled pat- tern），抗セントロメア抗体陽性であった．2013 年 American College of Rheumatology / European League against Rheumatism（ACR/EULAR）の基 準に照らし合わせると 9 点であり，強皮症および膠原 病肺（強皮症に伴う間質性肺炎）と診断した．しかし，
全身の紅斑と入院後から 39℃ 代の発熱が持続するた め，他疾患の合併を疑った．入院時の血液培養 2 セッ トは陰性であり，胸腹部単純 CT では間質性肺炎以外 に異常所見を指摘できなかった．ウイルス感染を疑わ せる sick contact はなく，比較的徐脈を伴う発熱と掌 蹠を含む全身の無痛性紅斑からリケッチア感染，とく に日本紅斑熱を疑った．国内外ともに旅行歴はなく，
居住地も神戸市中央区内であるが，右下腿にある黒色 痂皮（Fig. 3）を刺し口と考え同部位を生検し特異的 症 例
別刷請求先：（〒651―0053）神戸市中央区籠池通 4―1―23
神戸労災病院呼吸器内科 瀧口 純司
Fig. 1 a; Chest CT scan showing mild interstitial pneumonia on admission b; Chest CT scan on the 4th days after admission showing bilateral consolidation with ground glass opacity.
Table 1 Laboratory findings on admission
Hematology Serology
WBC 7,100 /μL CRP 16.8 mg/dL
neut 83 % ANA ×640 (discrete speckled)
lym 13 % Anti Centromere Ab 118 index
mono 5 % Anti SS-A Ab (−)
eos 0 % Anti SS-B Ab (−)
RBC 425 /μL Anti RNA Ab (−)
Hb 12.7 g/dL Anti Scl-70 Ab (−)
Ht 36.7 % Anti CCP Ab 0.6 U/mL
Plt 3.6×104/μL MPO-ANCA ＜1.0 IU/mL
Biochemistry PR3-ANCA ＜1.0 IU/mL
TP 6.2 g/dL RF ＜3 U/mL
T-bil 0.53 mg/dL sIL-2R 3,190 U/mL
AST 141 IU/L KL-6 622 U/mL
ALT 82 IU/L
LDH 447 IU/L Blood culture (2sets) (−)
BUN 38.5 mg/dL
Cre 1.26 mg/dL Urinary antigen test
Na 130 mEq/L Legionella pneumophila (−)
K 4.1 mEq/L Streptococcus pneumoniae (−)
Cl 98 mEq/L
Hemostasis
D-dimer 33.2μg/dL
Pt% 70 %
APTT 42 sec
実験室診断に提供した．入院 3 日目に再度血液培養を 施 行 し，minocycline（MINO）100mg を 12 時 間 毎，
levofloxacin（LVFX）500mg を 24 時間毎の静注によ る治療を開始した．しかし入院 4 日目に呼吸回数＞35
Fig. 2 Clinical course
Fig. 3 Eschar on the right lower leg.
回/分，酸素飽和度 90%（酸素マスク 5L 下）と呼吸 不全が増悪し（Table 2），胸部単純写真・CT では両 肺にすりガラス影と浸潤影が出現した（Fig. 1b）．左 肺舌区 B5 で Broncho Alveolar Lavage（BAL）を行 い，その後から人工呼 吸 管 理 を 開 始 し た．BAL の Gram 染色および細菌・抗酸菌培養は陰性であったが 好中球優位の細胞数増加がみられた（Table 2）．同日 から Methyl-prednisolone 1g/日によるステロイドパ ルス療法と，遺伝子組換え型ヒトトロンボモジュリン
（rhTM）を開始した．また診断が未確定であるため meropenem（MEPM）1g 8 時間毎を追加し嫌気性菌 を含むカバーを広げた．血小板減少に対しては 1.0×
104/μL を目安として，入院 4，6 日目に濃厚血小板 10 単位を投与した．入院 3 日目に施行した血液培養も陰 性であり，呼吸状態は徐々に改善したため入院 8 日目 に人工呼吸器を離脱した．呼吸器離脱後に左眼の飛蚊 症を訴え，網膜血管炎と診断された．また全身性の紅 斑はいずれも紫斑化した．その後の経過は良好であり，
入院 10 日目にステロイドと rhTM，MEPM を終了し，
入院 14 日目に MINO と LVFX も終了した．治療終 了後も病変の再燃は見られず歩行リハビリを行い入院 23 日目に退院された．退院後は強皮症と間質性肺炎 のため外来通院中である．後日，提出していた右下腿 痂皮の Polymerase Chain Reaction（PCR）でRickettia 科 17kDa 遺伝子が陽性，クエン酸合成酵素遺伝子（cit- rate synthase gene，gltA）が陽性，ともに遺伝子
配列はR. japonica YH と 100% 相同したため日本紅斑
熱と診断した３）〜５）．なお入院 4 日目（急性期）にR. ja-
ponica抗体を測定しているが陰性であった（回復期は
測定していない）．
考 察
本症例では以下 2 点が示されている．日本紅斑熱は 多発地域以外でも発生することがあり，診断が遅れる と重症化すること．重症化した日本紅斑熱は肺病変を 呈しうること．
本例のように，日本紅斑熱は多発地域以外でも発生 する．兵庫県における患者集積地域は淡路島南部諭鶴 羽山系であり，神戸市の感染症発生動向調査によると 日本紅斑熱の発生報告は少ない．また文献検索した限 りでは神戸市街地での発生報告はなかった．本例は神 戸市の中心である JR 三ノ宮駅から徒歩圏内に居住し ており，入山歴や神戸市外への移動は一切なかった．
同居者により好発地域から自宅へマダニが持ち込まれ 感染が成立したという報告６）があるが，本例では同居 者にも入山歴や神戸市外への移動はない．
日本紅斑熱の潜伏期間を考慮すると，本例は自宅の 庭でソテツの伐採をした際に右下腿をマダニに刺咬さ れ，感染が成立した可能性がある．一般的にマダニは 野山における吸着で知られているが市街地にも少なか
Table 2 Laboratory findings on the 4th days after admission
Hematology Blood Gas analysis (face mask 5L/min)
WBC 8,910 /μL pH 7.403
neut 96 % PaCO2 30.1 Torr
lym 3 % PaO2 86.2 Torr
mono 0 % A-aDO2 169 Torr
eos 0 %
atypical lym 1 % BAL
RBC 460 /μL recovery 91/150 (60%)
Hb 13.7 g/dL total cells 3.2×105/mL
Ht 39.8 % Mφ 53 %
Plt 1.2×104/μL neut 28 %
Biochemistry lym 18 %
TP 4.2 g/dL eosino 1 %
T-bil 0.88 mg/dL CD4/8 1.71
AST 296 IU/L
ALT 128 IU/L R. japonica antibody test
LDH 789 IU/L IgG (−)
BUN 26 mg/dL IgM (−)
Cre 0.95 mg/dL
Na 136 mEq/L
K 3.8 mEq/L
Cl 105 mEq/L
Hemostasis
D-dimer 65.3μg/dL
Pt% 69 %
APTT 73 sec
らず生息しており，入山歴がなくとも感染が成立しう る．JR 三ノ宮駅の北側にはタヌキやイノシシなどの 野生動物が生息する六甲山系が広がっており，患者宅 周辺でもイノシシが出没している．これら野生動物に マダニが付着し，患者宅へ持ち込まれた可能性があ る７）．
非多発地域で日本紅斑熱を疑い診断することは困難 であるが，治療開始が遅れると重症化することがある ため注意を要する．Kodama らの報告８）では，症状出 現から治療開始までに 6 日以上経過した場合に重症例 が多く，入院後 1〜2 日で亡くなるとされる．このよ うに重大な転帰をたどることがあるため，非多発地域 では特徴的所見から疾患を想起する必要がある．日本 紅斑熱にはツツガムシ病に比べ，①潜伏期間が短い
（2〜8 日），②紅斑が掌蹠にも出現する，③紫斑が多 い，④刺し口が小さい，⑤リンパ節腫脹が局在するも しくは認められない，などの特徴あり，これらが認め られれば多発地域でなくとも本疾患を疑い診断を待た ずに治療を行うべきだろう．なお本例では全身倦怠感 の出現から治療開始までに 8 日間を要した．
さらに重症化した日本紅斑熱では肺病変を伴うこと が報告されている．この報告はツツガムシ病に比べる と少なく，散見される程度である．坂部ら９）によると，
日本紅斑熱 14 例中 2 例で肺水腫を伴っており，児玉 らの報告２）では毛細血管や細動脈レベルでの血管炎が
原因と推測される肺病変を呈した例を報告している．
本例でも両肺に急性の浸潤影が出現し，BAL では好 中球優位の細胞数上昇がみられたことから，本例にお ける肺病変増悪は急性の心原性肺水腫ではなく Acute Respiratory Distress Syndrome（ARDS）と考えられ た１０）．背景の肺野には今回同時に診断された膠原病肺
（強皮症に伴う間質性肺炎）が存在しており，当初は 膠原病肺の急性増悪も鑑別に上がったが，短期間のス テロイド投与のみで急性の肺病変が安定化したこと と，退院後も慢性間質性肺炎像は残存するものの増悪 していないことを踏まえると，膠原病肺が背景に存在 しており日本紅斑熱による ARDS が新たに加わった と捉えるのが妥当だろう．なお本例では膠原病肺の急 性 増 悪 を 疑 い ス テ ロ イ ド の 全 身 投 与 を 行 っ た が，
ARDS には原則ステロイドは不要であることを付記 しておく．
一般的にRickettsiaは微小血管系の内皮細胞内で増
殖し，全身性の血管炎・血管周囲炎を引き起こす．そ れにより心臓や肺，脳や腎臓に微小血管障害による病 変が生じるとされており１１），本例も全身性紅斑・紫斑，
左網膜血管炎から全身性血管炎を伴っていると考えら れた．だが最近の報告によると，肺の障害は血管炎の 関与だけではなく，免疫学的反応が関与していること が示されている．Park らは両肺にびまん性で不均一 な浸潤影を伴ったツツガムシ病に対し開胸肺生検を施
行したが，肺組織には豊富な線維芽細胞の増生を伴う 間質の肥厚がびまん性にみられ，血管炎はみられな かった．これは器質化期の diffuse alveolar damage
（DAD）に矛盾しない像であったと報告している１２）． またこの際の免疫蛍光抗体染色法や PCR でも病原体 はみられなかった．同様に日本紅斑熱においても免疫 学的反応によって肺病変が生じ，それは ARDS/DAD の可能性がある．
日本紅斑熱はこれまで非多発地域とされてきた市街 地でも発生し，その際は診断が困難となり重症化しう る．特徴的な所見がみられれば非多発地域であっても 本疾患を疑い治療を開始することが重要であるととも に，肺病変がみられた際は ARDS としての対応を検 討する必要がある．
利益相反自己申告：申告すべきものなし 文 献
1）馬原文彦，古賀敬一，谷口哲三，重見文雄，須
藤恒久，坪井義昌，他：わが国初の紅斑熱リケッ チア感染症．感染症誌 1985；59：1165―72.
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を合併した日本紅斑熱の 1 例．感染症誌 1999；
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3）Ando S, Kurosawa M, Sakata A, Fujita H, Sakai K, Sekine M：Human Rickettsia heilongjiangensis infection, Japan. Emerg Infect Dis 2010；16：
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4）Kurokawa I, Kondo M, Akachi S：Early diagno- sis of Japan spotted fever by PCR using skin
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5）Takeshita N, Imoto K, Ando S, Yanagisawa K, Ohji G, Kato Y：Murine typhus in two travel- ers returning from Bali, Indonesia : an underdi- agnosed disease. J Travel Med 2010；17：356―
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6）Hamaguchi Y, Shirakawa T, Kuwatsuka Y, Ando S：Neonatal Case of Japanese Spotted Fe- ver. Pediatr Infect Dis J 2013；32：1286―7.
7）天神佑紀，和田正文，大村信正，樋口定信：熊
本県初の日本紅斑熱死亡例報告と重症例の検討．
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8）Kodama K, Senba T, Yamauchi H, Nomura T, Chikahira Y：Clinical study of Japanese spotted fever and its aggravating factors. J Infect Che- mother 2003；9：83―7.
9）坂部茂俊，中村晴奈，吉岡真悟，豊島弘一，山
村賢太郎，柴崎哲典，他：日本紅斑熱 14 例の臨 床経過．日内誌 2009；98：383―7.
10）ARDS Definition Task Force ; Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, Ferguson ND, Caldwell E,et al.：Acute Respiratory Distress Syndrome. The Berlin Definition JAMA 2012；
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11）David H.Walker：Rickettsiae and Rickettsial in- fections : The Current State of Knowledge. Clin Infect Dis 2007；45：39―44.
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Severe Japanese Spotted Fever Complicated by Acute Respiratory Failure in Kobe City
Junji TAKIGUCHI１）, Kenjiro OKIMURA２）, Mariko ISHII１）, Kayoko OKAMURA３）, Hirokazu SAKAMOTO１）, Shinya INAMOTO４）& Shuji ANDO５）
１）Department of Respiratory Medicine and２）Department of Orthopedic Surgery, Kobe Rosai Hospital,
3)Department of Respiratory Medicine, Akashi Medical Center,
4)Department of Internal Medicine, Kobe Rosai Hospital,
5)(Laboratory of Rickettsia and Chlamydia), Department of Virology-1, National Institute of Infectious Diseases
We report herein on a case of severe Japanese spotted fever complicated by acute respiratory failure in Kobe City. A 70-year-old female presenting with general malaise and systematic erythema was admitted to our hospital in June, 2013. From her history and physical examination, she was found to be suffering from scleroderma and mild interstitial pneumonia. From admission, the patient was noted to have a fever of 39℃
accompanied by relative bradycardia. Physical examination revealed a black eschar on her right leg, making us suspect rickettsial infection since Kobe City is not an area predisposed to Japanese spotted fever. Three days after admission, her condition worsened and treatment with minocycline and levofloxacin was initiated in accordance with the treatment protocol for Japanese spotted fever. The following day, the patient devel- oped acute respiratory distress syndrome (ARDS) and was put on a respirator. She gradually recovered with the antibiotic treatment and was discharged from the hospital 23 days after admission. The diagnosis of Japanese spotted fever was confirmed by conducting a polymerase chain reaction test on the eschar.
Japanese spotted fever is noted to occur in any place other than Kobe City. Late diagnoses may result in ag- gravated cases of Japanese spotted fever, with the possibility of developing ARDS as a complication.
〔J.J.A. Inf. D. 90：120〜124, 2016〕
