スライド タイトルなし

熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・ 臨床薬理分野 平田純生

CKD-MBD

慢性腎臓病に伴う

骨ミネラル代謝異常

日本透析医学会：図説 わが国の慢性透析療法の現況, 2004年12月31日現在 図表45

補正後の高リン血症患者の生命予後

相 対 死 亡 リ ス ク ＜3 3～4 4～5 5～6 6～7 7～8 8～9 ＞9 （mg/dL） 血清リン濃度 相対死亡リスク±95％信頼区間 （Reference） 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0 透析患者における血清リン濃度と死亡リスク（海外データ） 【対 象】 北米のデータベースに登録された透析患者40,538例 【方 法】 血清リン濃度と死亡リスクの関連を解析、相対死亡リスクは年齢、性別、人種、糖尿病、アルブミンなどで補正

蛋白制限してリンを下げると

死亡リスクは上昇する

死亡率比 0.8 0.9 1.0 1.1 蛋白摂取量 ↑ 血清リン濃度 ↑（基準） 蛋白摂取量 ↑ 血清リン濃度 ↓ 蛋白摂取量 ↓ 血清リン濃度 ↑ 蛋白摂取量 ↓ 血清リン濃度 ↓ 最小補正 Case-mix補正 Cox回帰モデル 死亡しやすい 長生きしやすい 蛋白摂取量が多くリンが 低い人は死亡リスクが低い 蛋白摂取が低くリンが高い人 の死亡リスクがかなり高い 蛋白摂取が少なくリンが 低い人は死亡リスク上昇

圧 力 逆濾過 （back filtration) 透 析 液 流 入 正濾過 溶 質 除 去 水 分 除 去

高性能ダイアライザー内の圧力の変化

血液入口側 血液出口側 透析液入口側 透析液出口側 限外濾過に伴う水分・溶質の除去 逆濾過に伴う透析液の流入 （ エ ン ド ト キ シ ン ） アミノ酸・水溶性ビタミン・カルニチン

フレイル（Frailty）は介入により再び健常な状態に戻る という可逆性が含まれる（老年医学会のステートメント） Aging （加齢） 疾患・ストレス 健康寿命 生物学的寿命 出典：長寿医療研究センター病院レター 第49号 虚弱（フレイル）の評価を診療の中に http://www.ncgg.go.jp/hospital/pdf/news/Hospitalletter49.pdf 予備能力 要支援・要介護状態 要支援・要介護の 危険が高い状態 No Frailty （健康） _Frailty （虚弱） Disability （身体機能障害） フレイル サルコペニア 看取り

Lynch KE, et al: Clin J Am Soc Nephrol 6: 620-629, 2011

透析患者におけるリン制限と予後の関係

リン摂取処方量(mg/日） 周辺構造モデル 周辺構造モデル+摂取量 周辺構造モデル：年齢、性別、人種、透析方法、ブラッドアクセス、eKt/V、DM、CHF、動脈疾患、 血清アルブミン・Cr・Ca・P・PTH・VD、DW、三頭筋の厚さ、中腕周囲径、PCR、食欲、栄養サプリ 使用などで補正 リ ン 制 限 な し 制限なし 予 後 不 良 の 割 合 _{リン吸着薬} の量が少ない リンの制限をせず リン吸着薬を多く 飲んだ患者群 リ ン 制 限 な し

透析患者は太っているほど長生きする

Kalantar-Zadeh, et al: Am J Clin Nutr 81: 534-554, 2005 一般人 透析患者 BMI(kg/m2₎ 3 2.5 2 1.5 1 0.5 相 対 的 死 亡 リ ス ク 0 >18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 >40

Calle EE, et al NEJM, 1999 14年の調査 Leavey SF, et al: NDT, 2001 4年の調査

透析中のNepro摂取により血清アルブミン値

は早期に改善

2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 0 1 2 3 4 5 6 S e rum a lbum in, g/ dL （月） P < 0.0001

2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 Baseline _{3ヶ月後 6カ月後}

透析中のNepro

Ⓡ

_{摂取により栄養状態改善}

SGA score N=85 N=49 N=39 ＊ ＊_{P < 0.05 vs baseline.}

エンシュアリキッド 1 缶 リーナレンMP 1 パック リーナレンLP 1 パック Nepro 1缶 液量 250mL 125ｍL 125ｍL 237 mL

カロリー 250kcal 200kcal 200kcal 427kcal

たん白質 8.8g 7.0g 2.0g 19.1g リン 130mg 70mg 40mg 170mg カリウム 370mg 60mg 60mg 250mg カルシウム 130mg 60mg 60mg 250mg ナトリウム 200mg 120mg 60mg 250mg ビタミンC 38mg 10mg 10mg 25mg 亜鉛 3.75mg 1.5mg 1.5mg 6.4mg

Nepro

®

の組成

高カロリー、高蛋白、低リン、低カリウムで水分は

少なめ

_{→筋肉を作り感染症リスクを低減できる？}

リン管理不良症例

から学んだこと

0 2 4 6 8 10 97 98 99 00 01 02 03 補正 Ca P 2.0g夕 2.0g昼夕 3.0g 昼夕1.5g昼夕 2.0g 1.5g昼夕 CaCO3 ガスター _20mg/日 20mgをHD後週3回 0 200 400 pg/mL i P T H 血 清 ・ P 濃 度 Ca mg/dL

血清リン値のコントロール不良の症例

僧房弁 置換術 内シャント 再手術 下肢切断 ワーファリン常用 オキサロール

小泉 晶子, 平田純生, 他: 日病薬誌 44: 1365-1368, 2008

リン吸着薬をいつ飲めばよいか理解できていない。

リンが高いとなぜよくないか理解できていない。

リン吸着薬の飲み忘れが最も多い。

外食時にリン吸着薬を持参しない人が最も多い。

理解度調査による血清リン値

7mg/dL以上群の特徴

リン吸着薬に関する指導不足・理解不足が高リン

血症を招いている可能性があるのでは？

患者指導用パンフレット

●血清リン値が高いと骨だけでなく、心臓や血管系に 悪影響を及ぼすこと。 ●リン吸着薬は食事をしない時に飲んでも効果がな いだけでなく、薬によっては異所性石灰化や鉄過剰 が起こることがある。食直前、食事中または食直後の いずれかに飲まなければ効果がないこと。 ●リン吸着薬はいつも携帯して、外食時やリンの多く 含まれる間食時にもきちんと服用すること。

リン吸着剤の正しいのみ方

リンの多く含まれる間食時にも

のんだ方がいいです。でも主治医

にはちゃんと報告してください。

1枚120mg 2枚204mg 100gで390mg

カルタン

Ⓡ

_{は空腹時に}

飲んじゃダメです！

プロセスチーズ 50gで500mg

4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 n=24 n=68 6.0～6.9mg/ｄL 7.0mg/ｄL≦ 前 後 前 _後 P<0.0001 P<0.05 血清リン濃度 (mg/dL )

服薬指導前後の血清リン値の変化

30 40 50 60 70 80 90 n=24 n=68 6.0～6.9mg/ｄL 7.0mg/ｄL≦ 前 後 前 後 P<0.0005 P<0.01 100 _P<0.0001 前 後 n=120 5.0～5.9mg/ｄL Calc ium -pho spho rus produ ct (mg 2 /d L 2 )

服薬指導前後のCa・P積の変化

リン吸着薬の話

ホスレノール

®

は重金属だから怖い？

重金属とは鉄以上の比重を持つ金属の総称であり、水 銀、ヒ素、鉛、カドミウムなど人体に蓄積し、重度の障害を 起こすイメージが強いが、TPNで投与しなければならない 必須元素の亜鉛、銅、マンガンも重金属。 脳内に移行するというデータはデマであり、肝臓内濃度は 高いが胆汁排泄されるための通り道に過ぎず肝障害も おこさない。ただし骨内濃度は年々上昇し、6年間以降の 安全性は証明されていない。

ホスレノール

®

の体内動態

Behets GJ et al.: J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2219

尿中排泄率 0.6～1.8％ 排泄されたLaの97％が 糞便中排泄（ラット） 胆汁排泄 消化管吸収 ＜0.0012％ 炭酸La 経口投与 吸収率：0.0013％ （Alは0.01～0.1％） ほとんど吸収されない 血漿蛋白結合：99.7%以上、 毒性を示す遊離型濃度は 測定できないくらい低い

Hutchison AJ, et al:Nephron Clin Pract 110:c15-c23, 2008 Hutchinton AJ: Kidney Int 75: 355-357, 2009

脳には移行しない Semin Dial 19:195-199, 2006 経口投与では、いかなる動物 実験でも肝内濃度は蓄積しない 1年間投与のHD患者34人の骨濃度 1.8µg/g 、4-5年間投与のHD患者13 人の骨濃度は5µg/g湿重量と 骨への蓄積が懸念される

Fe

2+

_＋H

2

O

2

→Fe

3+

＋HO

-

＋

HO・

（Fenton反応）

ヒドロキシルラジカルは、存在するのは100万分の1秒間と寿命が 短いが、酸化力は強く、酵素蛋白質や細胞骨格蛋白質、脂質、糖質、 核酸（DNA、RNA）、などと反応する。 鉄原子は細胞毒であり、肝細胞内でも、またマクロファージ 内でも、毒性が発現しないように鉄結合性蛋白である フェリチンと結合した形態で貯えられている。 透析患者では静脈回路があるため静注鉄剤投与が一般的 だが、ガイドラインに推奨されている週1回13回投与法は 毎透析後13回連続投与に比し酸化ストレスが軽減される。 リオナ・ピートルは鉄剤だから怖い？～怖いのは静注鉄～ 静注鉄よりはるかに安全でフェリチンが300ng/mL以上に なれば中止・減量すればよい。

健常者 静注鉄非投与透析患者 静注鉄投与透析患者 Nonmercaptalbumin (disulfide form：酸化型) nonmercaptalbumin (oxidized form：酸化型)

静注鉄投与により酸化アルブミンが有意に上昇

Anraku M, et al: Kidney Int (2004) 66, 841–848 毎透析後にフェジン40mgを4週間投与

タール便と鉄剤やリオナ

Ⓡ

、ピートル

Ⓡ

投与による黒色便は違う

タール便 胃・食道などの上部消化管で大量出血を起こすと胃液と 混ざり、胆汁に含まれるビリルビンの影響で黒くなって タール便と呼ばれるものになって排泄される。タール便 はコールタール状の便で、海苔の佃煮のようなドロッと した形状で鉄のにおいがあり生臭く、便器に付くとなか なか流れないのが特徴。消化管から出血した便がなる。 血便は胃酸の影響のない十二指腸以下の出血による。 黒色便 鉄剤やリオナⓇ_{投与や海苔、イカスミによる黒色} 便は通常便が単に便の色が黒色に着色したもの。

透析患者の

この数値は？

2014年末の統計調査

男性181人（1.0%）

女性129人（1.2%）

透析患者の腸閉塞による年間死亡者

透析患者の死亡原因病名リストには「腸閉

塞」しかないが、透析患者の致死性腸病変は

腸閉塞だけでなく、虚血性腸炎、腸管穿孔、

腸管壊死など様々。これらの病変に続発する

腹膜炎や敗血症は感染症に分類されるかも？

少なくとも

独立変数 オッズ比 95%信頼区間 P 値 透析方法(HD, CAPD) 2.10 0.80～5.49 0.1311 性別（女性、男性） 1.83 1.01～3.32 0.0460 年齢（歳） 1.07 1.04～1.10 ＜0.0001 透析歴（月） 1.00 1.00～1.00 0.3637 原疾患(DM, nonDM) 2.25 1.12～4.54 0.0235 CaCO 3服用者 1.51 0.47～4.84 0.4899 カリメート服用者 2.44 0.98～6.10 0.0555

便秘に影響する因子

(多重ロジスティック回帰分析）

Ｒ2 _{= 0.143} 西原 舞, 平田純生, 他：透析会誌37: 1887-1892, 2004.

年齢

年齢と便秘の割合

～49 N=34 50~59 N=44 60~69 N=91 70~79 N=58 80~ N=8 0 20 40 60 80 100 % 18% 46% 54% 67% 88% P = 0.0098 P = 0.0003 P < 0.0001 P < 0.0001 西原 舞, 平田純生, 他：透析会誌37: 1887-1892, 2004 2010年国民生活基礎調査より作成. 1.04.0 1.44.1 3.05.9 8.1 9.8 12.511.9

症 例1

年齢：63歳、女性、透析歴：2年5ヶ月 投薬歴 カリメート® _{20g 分4×28日/月} CaCO₃ 2g 分2×30日/月 ﾘﾝ酸ｼﾞﾋﾄﾞﾛｺﾃﾞｲﾝ 1g 分3×12日/月 下剤の投与なし 原病歴 平成8年11月1日透析終了1時間後より腹痛が発現 し、痛みは次第に増強。嘔吐も発現する。緊急入院し 腹部X線上free air（遊離ガス）を認め、開腹手術とな る。下行結腸に穿孔を認め穿孔部にカリメート®_と思わ れる堅固な便塊を認めた。手術後回復。 筆本真由美, 平田純生, 他： 大阪透析研究会会誌, 15: 179-181, 1997

手術症例の便塊の性状

（我々の報告） 筆本真由美, 平田純生, 他: 大阪透析研究会誌15:179-181, 1997 年齢：63歳、女性、透析歴：2年5ヶ月、平成8年11月1日透析終了1時間後よ り腹痛が発現 樹脂を含む多量の黄白色便塊 （Ca型resin 20g/日+リン酸ジヒドロコデイン1g/日+CaCO₃ 2g/日投与、下剤の 投与なし） 年齢：65歳、女性、透析歴：3年7ヶ月、平成3年10月19日透析中便意を催し、 排便中に、冷や汗、強度の腹痛が発現 直腸後壁穿孔部に多量の堅固な便塊（最大直径7cm) （Ca型resin 20g/日+CaCO₃ 2g/日投与、下剤の投与なし） 年齢：51歳、男性、透析歴：7年8ヶ月、原疾患：DM、平成8年10月31日20時頃、 食事摂取1時間後に嘔吐が発現し、疼痛緩和したが、翌日再び腹痛が増強し緊 急手術 上行結腸に堅固な便塊（最大直径5cm) （Ca型resin 20g/日+CaCO₃ 3g/日投与、下剤の投与なし） 中毒性巨大結腸症

手術症例の便塊の性状

固形の便塊

(水酸化Alとケイキサレートの併用)

Minford EJ, et al: Postgrad Med J 68: 302, 1992

イオン交換樹脂を 含む2Kgの硬い便塊

（Ca型resin 15～30g/日を経口投与） Foresti V: Clin Nephrol

41(4): 252, 1994 _{(モルヒネ、水酸化Al、ケイキサレートの併用)}多量の白く硬い便塊 Gracia-Pard G, et al: Nephrol

Dial Transplant 11(4): 751, 1996 樹脂を含む硬い便塊

（Ca型resin 50g×2/日を注腸投与） .

Chatelain G, et al: Ann Diagn Pathol

11：217-219, 2007 樹脂を含む硬い便塊

（Ca型resin 50g×2/日を注腸投与）

Courtney, et al: N Engl J Med 288(20): 1058-9, 1973

S状結腸に結晶を認める

(Ca型resin を経口投与したPD患者)

Kao CC, et al: J Formos Med Assoc pii: S0929-6646(13)00091-0, 2013

0 10 20 30 40 50 虚血性腸炎発症群 (n=15) 対照群 (n=692) P <0.0001 服 用 患 者 の 割 合 （ ％ ）

陽イオン交換樹脂製剤服用患者の割合

西原 舞, 平田純生, 他：透析会誌38: 1279-1283, 2005.

透析患者における虚血性腸炎（穿孔）の発症因子1

虚血性腸炎群 （n=15） 対照群 （n=692） P値 陽イオン交換樹脂製剤 の服用患者（％） 46.7 9.1 <0.0001* 昇圧薬の服用患者（％） 40.0 16.9 0.0196* ヘマトクリット（Ht値：％） 35.9±7.5 32.5±3.7 0.0009** 透析による体重減少率（％） 4.9±1.2 3.9±1.8 0.0323** ＊：χ2 _{検定, ＊ ＊：unpaired t 検定} Ca・P積(mg2_/dL2_{) 53.9±17.4 52.6±14.2 0.7306**} 総Chol値（mg/dL) 152.5±35.9 154.8±32.8 0.7840** ASO合併率（％） 33.3 24.0 0.4031* 西原 舞, 平田純生, 他：透析会誌38: 1279-1283, 2005.

透析患者の結腸壊死・穿孔はなぜ起こる？

食物繊維不足 便秘する薬剤投与 蠕動力・排便力の低下 結腸壊死・穿孔 常習便秘 硬便による結腸の通過障害 HDによる腸管虚血 HDによる腸間膜動脈血流障害 HDによる除水 Risk Factors ｲｵﾝ交換樹脂服用者 昇圧薬服用者 Ht値の異常高値者 水分管理不良者 動脈硬化？

硬結便の形成から腸管穿孔を

起こす過程（平田の仮説）

1.硬結便の形成 2.宿便の貯留 3.結腸壊死 4.結腸穿孔 × × × × 結腸穿孔 腸間膜動脈の血流不全 結腸壊死 宿便の貯留 硬結便 硬結便 回結腸動脈 上腸間膜動脈 下腸間膜動脈

透析患者の便秘は

「単なる便秘」

ではすまされない

キックリン

®

による腸管穿孔症例

75歳男性、透析暦11年。原疾患：急性間質性腎炎 入院3か月前、血清Ca9.8ｍｇ/ｄL、血清リン値6.3mg/dLの ため、キックリン2,250mg/日から3,000mg/日に増量。 センノシド+ピコスルファートNaを内服するも排便状況は 4～5日に1回のみ。 17時より突然の腹痛が出現し（透析日か否かは不明）、 便秘による腹痛と考えピコスルファートNaを内服したが 排便なく、腹痛も改善せず緊急入院。 腹部CTにて下部結腸に憩室が多発、腹腔内にフリーエアー を多数認めたため、緊急手術。直腸部分切除し、人工肛門 増設術施行。上部直腸に腸管穿孔を認め、腹腔内に硬便を 認めた。_{術後、敗血症ショックが疑われ、CHDF, PMX-DHP} 施行により救命できた。 _{元 志宏，他: 透析会誌46: 1069-1073, 2013}

噛み砕かずに服用したホスレノール

Ⓡ

錠が

原因と考えられる結腸虚血の1例

-70歳の男性患者。激しい右上腹 部痛を突然訴え、入院。 -臨床検査および症状などから、急 性腹症と診断され、開腹術を実 施。上行結腸の虚血を認め、結腸 半切除術を実施。 -結腸虚血は、噛み砕かずに服用 した炭酸ランタンの集塊による可能 性が高かった。患者は主治医の注 意を無視し、本剤を噛み砕かずに 服用したことが明らかになった。 -回復は速く、良好な全身状態のも とに退院。

薬剤性消化管穿孔の報告

CPS（カリメートⓇ_・ アーガメイトⓇ_など） ホスレノールⓇ 塩酸セベラマー グリセリン浣腸 ビキサロマー コレスチミド バリウム 現像液 不明（イオン交換樹脂） 医中誌により透析患者、消化管穿孔など により検索し非薬剤性のものを除外した

52

報62症例

PMDAの報告では 2009-2015で CPSでイレウス 消化管穿孔 結腸虚血 消化管穿孔 結腸穿孔