片頭痛の薬物治療
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(2) 片頭痛の薬物治療. と考えられている．このようなメディエーター放出は. （allodynia：通常は痛みと感知されない触覚刺激など. 軸索反射（axon reflex）によって隣接した神経終末. が痛みとして感知される現象）が，三. でも生じるため，炎症範囲も拡大すると考えられた．. にとどまらず頭蓋外にも認められることがある．視床. 何らかの刺激 が引き起こす三. 神経支配領域. 神経の順行性伝導. レベルでの中枢性感作の成立によって生じると考えら. に加えて，神経原性炎症とその結果生じる末梢性感作. れているが，最近の functional MRI（fMRI）を用い. の両者の作用によって片頭痛特有の比較的長い頭痛発. た研究によって，頭蓋外アロディニア発生を呈する片. 作が生じると考えられる（図 1）． 何らかの刺激 の. 頭痛発作時に視床の異常活性化が生じていることが実. 1 つは次の項目で説明する皮質拡延性抑制（cortical. 証されている3）．. spreading depression：CSD）と考えられている．また， このモデルでは，感作が成立した結果，通常は痛みと. 片頭痛の基本病態は中枢神経系に存在する. して感じられない血管拍動が拍動性頭痛を引き起こす. 片頭痛の前兆は CSD によって引き起こされると考. と想定されている．したがって，血管拡張自体は片頭. えられている．CSD は，2 ∼ 5 mm/ 分で電気活動抑. 痛発生に必須でないことも説明可能である．ただし，. 制帯が大脳皮質を伝播していく現象である4）．電気活. 三. 神経終末から放出された CGRP 放出は頭蓋内血. 動抑制は先行する大きな脱分極による二次的な現象で. 管平滑筋の CGRP 受容体に作用し，血管拡張を介し. あると考えられており，むしろ脱分極現象を重視して. て頭痛の増悪因子としても働いている可能性はある．. spreading depolarization の呼称が好まれることがあ. いずれにせよ，CGRP の片頭痛発生における役割の重. る5）．動物実験によって，CSD 発生時に一過性の脳血. 要性は，後述の CGRP 受容体拮抗薬や CGRP および. 管拡張とそれに引き続く収縮が起こり，傍血（olige-. CGRP 受容体抗体によって片頭痛改善効果が認められ. mia）が生じることが確認されている．相同の血流変. ることから明白である2）．なお，三. 神経に関しては. 化 は fMRI の BOLD 信 号（blood oxygenation level-. C 線維の終末から CGRP が放出され，CGRP 受容体. dependent signal）変化として片頭痛視覚性前兆発生. が存在する Aδ線維が. 時に後頭葉（area V3A）で確認されている6）．CSD. 痛シグナルを中枢へと伝え. ているといった役割分担があると考えられている．C. は三. 線維には TRPV1（transient receptor potential cation. とを示す動物実験データがある．. channel V1）と呼ばれるカチオンチャネルが存在し，. 前述のように片頭痛の病態の主座が神経側にあると. CGRP 放出に関与している．片頭痛急性期治療薬であ. いう考え方は神経説と呼ばれている．片頭痛患者で. るトリプタンはセロトニン 5-HT1B/1D/1F アゴニストで. は，発作前後にも気分や感覚系の異常がしばしば認め. あるが，三. 神経終末の 5-HT1D 刺激によって神経ペ. 神経に侵害性刺激を与えて頭痛の原因になるこ. られる．前述の前兆や頭痛発作が起こる数日前から，. プチドの放出が抑制を受けることが実証されている．. 食欲の亢進・. 神経原性炎症によって引き起こされた三. 神経一次. 液貯留などを患者が自覚していることがあり，予兆. 神経節ニューロン）での末梢性感作. （prodrome あ る い は premonitory symptom）と 呼 ば. ニューロン（三. は，二次ニューロン（三. 怠感・あくび・感覚系の機能亢進・体. 神経脊髄路核尾側亜核）以. れる．この時期に，視床下部の異常活性化が生じてい. 上における中枢性感作を引き起こすことも知られてい. ることが示されている7，8）．さらに，片頭痛発作間欠. る．片頭痛発作にともなって認められるアロディニア. 期において，痛覚や視覚刺激で誘発される事象関連電. 図 1 片頭痛の病態のまとめ Fig. 1 Overview of migraine pathophysiology. 22.
(3) 日本口腔顔面痛学会雑誌. Japanese Journal of Orofacial Pain 13 （1）：21-27, 2021. 位で通常では認められる慣れ（habituation）が欠如す. おいては単なる発作回数の低減を目指すのではなく，. ることが明らかになっており，感覚情報のプロセシン. 患者の QOL を考慮した holistic approach を重視すべ. グ異常が示唆される ．このような点を踏まえると，. きである．ここでは薬物治療に絞って説明する．. 9）. 片頭痛の根本的な病態は中枢神経にあると考えられ る．. 急性期治療. 片頭痛は周期性を示す疾患であるが，その原因を三. 基本的には 5-HT1B/1D/1F 受容体作動薬であるトリプ. 神経一次ニューロンと二次ニューロンの間のシナプス. タンが用いられている．しかし，軽症例やトリプタン. 伝達異常の周期的変化に求める考え方もあり10），これを. が不応である症例ではアセトアミノフェンや NSAIDs. 支持する臨床的な証拠として，発作が近づくにつれて. が用いられる．これらの薬剤は，神経原性炎症の抑制. 侵害性刺激に対する三. 神経脊髄路核の活性化の程度. を行うことで効果を発揮すると考えられている．トリ. が次第に高まることが fMRI によって実 証されてい. プタンには 5-HT1B 受容体を介した血管収縮作用があ. る11）．中脳水道周囲灰白質は吻側延髄腹内側部を介し. るので，虚血性心疾患や虚血性脳血管の障害の合併例. て下行性線維を三. 神経脊髄路核や脊髄後角に送り，. で は 使 用 し な い． ま た， 可 逆 性 脳 血 管 攣 縮 症 候 群. 二次ニューロンレベルで痛覚入力の調節を行ってい. （RCVS）が疑われる場合にも投与を控える．片麻痺. る12）．片頭痛患者では，この痛覚調節機能の低下によっ. 性片頭痛に対しても原則的に用いない．その場合は，. て痛覚伝達が亢進している可能性も指摘されている．. アセトアミノフェンや NSAIDs を用いる．妊娠およ. 中枢神経疾患である片頭痛が，どのようなメカニズム. び授乳中の場合は，原則的にアセトアミノフェンを用. で予兆や前兆などの症状とほぼ同期して三. いるが，トリプタンも有益性投与となっている．エレ. 神経終末. 近傍の神経原性現象を引き起こすのかは未だに解決さ. トリプタンは授乳移行率が低い．. れていない である．片頭痛の病態を図 1 にまとめた． 予防治療. 歯科口腔外科疾患と片頭痛. 片頭痛発作が週に 1 回以上（1 か月に 4 日以上）あ. 顎関節症（temporomandibular disorder：TMD）や. り，急性期治療のみでは日常生活の支障がある場合，. 食いしばり（bruxism）は片頭痛や緊張型頭痛の共存. あるいは上記急性期治療薬が使用できなかったり，無. 症として以前から認識されている ．これらの疾患は. 効であったりする症例では適応がある．現在，保険適. 片頭痛の増悪因子となっている可能性があり，合併例. 応があるのはカルシウム拮抗薬ロメリジン，抗てんか. では片頭痛単独の治療よりは，TMD への治療介入を. ん薬バルプロ酸，β遮断薬プロプラノロールであり，. 行ったほうが，片頭痛症状のコントロールも得られや. 三環系抗うつ薬アミトリプチリンには適応外使用が認. すい．TMD に起因する頭痛は，国際頭痛分類第 3 版. められている．前述のように，片頭痛の病態の首座は. にもコード化されている．通常は側頭部，顔面の耳介. 中枢神経系にあるので，シナプス機能やニューロンの. 前方部または. 13）. 筋部に最も顕著にみられるが，緊張型. 興奮性の調節をするカルシウム拮抗薬や抗てんかん薬. 頭痛との鑑別が困難である14）．片頭痛と歯周病との関. が有効であることは理解可能である．また，三環系抗. 連については，慢性片頭痛患者で慢性歯周炎の有病率. うつ薬もセロトニン機能を増強することで下行性. が高く15，16），慢性歯周炎が血清中プロカルシトニンや. 抑制系の機能を高めることで薬効を発揮すると考えら. CGRP 濃度を上昇させることで，片頭痛慢性化に寄与. れている．しかし，これらの薬剤は，片頭痛病態に特. している可能性が考察されている16，17）．. 異的に作用するものではなく，経験的に用いられてき. 痛. た．これらの薬剤は，CSD の発生や伝播速度に抑制. 片頭痛治療の現況. 的に働くことが動物実験で示されている18）が，前兆の. 片頭痛は 1 か月の頭痛日数が 15 日未満である反復. ない片頭痛にも有効であることなどから，CSD 抑制. 性片頭痛と 15 日以上でそのうちの 8 日間で片頭痛と合. のみで抗片頭痛作用を説明できるとは考え難い．ま. 致した頭痛性状を示す慢性片頭痛に分けられ，特に後. た，呉茱萸湯，釣藤散，五苓散などの漢方薬を片頭痛. 者では生活支障度が高い．片頭痛治療は，頭痛発作を. 予防に用いることもある．バルプロ酸は妊娠可能な女. 速やかに頓挫させる急性期治療と頭痛発作を起こさな. 性には禁忌とされており，プロプラノロールはリザト. いようにする予防治療に分けられる．どちらも主体と. リプタンの血中濃度を上昇させるため併用禁忌となっ. なるのは薬物療法である．しかし，最近ではデバイス. ている．三環系抗うつ薬は抗ムスカリン作用による副. を用いて電気刺激や磁気刺激を行う治療法や，認知行. 作用のためにやや忍容性に劣る．片頭痛予防薬の副作. 動療法，鍼治療なども導入されている．また，治療に. 用を表 1 にまとめた．. 23.
(4) 片頭痛の薬物治療. 表 1 片頭痛予防薬の副作用 Table 1 Common side effects of migraine preventive drugs 薬剤名. 副作用. 塩酸ロメリジン 抑うつ めまい 眠気 ふらつき 悪心 下痢 動悸 怠感 錐体外路症状. バルプロ酸 肝障害 高アンモニア血症 溶血性貧血 汎血球減少 急性膵炎 間質性腎炎 Fanconi 症候群 振戦 体重増加. プロプラノロール. アミトリプチリン. うっ血性心不全 徐脈 末梢性虚血 無顆粒球症 血小板減少症 気管支痙攣 喘鳴 脱力感 疲労感 可逆性脱毛. 眠気 不眠 不安 口喝 尿閉 体重増加 悪性症候群 セロトニン症候群. 「予防療法の効果判定には少なくとも 2 か月を要す. LDL-C 210mg/dl とアンモニア 120μg/dl が認められ. る．有害事象がなければ 3 ∼ 6 か月は予防療法を継続. た．バルプロ酸徐放剤を漸減中止すると共に，トピラ. し，片頭痛のコントロールが良好になれば予防療法薬. マートを 25mg から開始し，50mg へと増量した．ト. を緩徐に漸減し，可能であれば中止することが勧めら. リプタンに関しては，本例で十分な効果が認められな. れる．」と現在の慢性頭痛の診療ガイドラインに記載. いリザトリプタンからエレトリプタンに変更し，週に. されているが，実臨床では効果があれば，その状態を. 3 日以内の使用を目標に設定した．食事制限と運動を. 維持すべく長期間の継続投与が行われることが多い．. 励行し，減量を指示した．また，うつ症状もあったた. また，予防薬同士の併用によって単剤使用よりも効果. め，心療内科に依頼した．. が上がるという明確なエビデンスはないが，難治症例. 頭痛日数は徐々に減少し，エレトリプタンで頭痛の. ではしばしば行われる．. コントロールも良好であった．うつ傾向も徐々に改善 した．しかし，ジョギングをして飲酒した翌朝に痛風. 症例提示. 発作を起こした．尿酸値が 8.9mg/dl と上昇していた．. 34 歳男性. トピラマートを 25mg に減量したところ，頭痛頻度は 再上昇し，本人は運動を忌避するようになり，体重も. 病歴. 上昇し始めた．. 28 歳の時に前兆のない片頭痛と診断された．発作 は右側頭部中心の拍動性頭痛であり，軽度の悪心と光. 解説. 過敏を伴っていた．発作頻度は，月に 1 回程度であ. 慢性片頭痛の症例である．ロメリジンが不応であ. り，リザトリプタン口腔内崩壊錠 10mg で対応可能な. り，バルプロ酸も高アンモニア血症があるため使用し. レベルであった．しかし，半年前に失業し，ストレス. づらい症例である．さらに，気管支喘息のためにβ遮. で 過 食 に な り， 頭 痛 頻 度 も 増 加 し た． ロ メ リ ジ ン. 断薬は禁忌である．バルプロ酸は肥満を引き起こすこ. 20mg とバルプロ酸徐放剤 800mg を併用されたが，. とが知られているが，三環系抗うつ薬も同様である．. 効果は十分でなく，最近の 4 か月間は月に 20 日以上. わが国では片頭痛は適応症ではないが，国際的には慢. は頭痛を認めている．リザトリプタン口腔内崩壊錠を. 性片頭痛に用いられているトピラマートを投与した．. 継続使用しているが，以前ほど効果がない．頭痛の性. トピラマートはイオンチャネルや AMPA/ カイニン酸型. 状に関しては，半分ぐらいは緊張型頭痛様である．ま. グルタミン酸受容体の阻害薬であり，わが国では抗て. た，気管支喘息の合併を認める．精査加療目的で紹介. んかん薬としてのみ認可されている．同薬投与によって. 受診となった．. 体重減少がみられることがあるので，肥満合併例には 使用しやすい．ただし，高尿酸血症や異常感覚が有害. 診察時現症と経過. 事象として知られている．本症例では，片頭痛症状の. BMI：30.5．神経学的所見，頭部 MRI に異常なし．. 改善は認められたが，痛風発作が生じ，患者の治療に. 問診と頭痛ダイアリーのデータから慢性片頭痛と薬剤. 対するモチベーションが下がってしまった．また，患者. の使用過多による頭痛の合併例と診断した．採血で，. と医師との信頼関係が損なわれる結果となった．. 24.
(5) 日本口腔顔面痛学会雑誌. Japanese Journal of Orofacial Pain 13 （1）：21-27, 2021. 時代に入ったわけである．これによって，これまで十. 新しい片頭痛薬物治療. 分な治療効果が得られなかった患者にも福音がもたら. 前述のような従来の予防薬では対処困難な症例に対. されるであろう．さらに ubrogepant や rimegepant. しては，新規治療が望まれる．CGRP に対するモノク ローナル抗体である galcanezumab, fremanezumab,. 表 2 CGRP 関連抗体の効果と安全性 Table 2 Efficacy and safety of CGRP-related monoclonal antibodies. eptinezumab と CGRP 受容体に対する抗体 erenumab は全て第 3 相臨床試験で片頭痛発作予防効果を示し. 有効性 1 か月あたりの片頭痛日数の減少 投与 1 週間で効果発現 QOL の向上 急性期治療薬の使用量減少 EM と CM の両者に効果. た．反復性片頭痛だけでなく慢性片頭痛においても効 果は認められ，かつ薬効の発現は投与後 1 週間の時点 で確認されている（表 2）．既存治療薬で奏功しなかっ た症例に対する効果も実証されている19-22）．既に海外 ではこれらの抗体は臨床応用されており，2021 年 1 月 22 日にわが国では galcanezumab（ガルカネズマ. 安全性 注射部位反応 便秘 血圧上昇. ブ：商品名エムガルティⓇ）が承認された（表 3）．こ れによって，わが国も片頭痛に対する分子標的治療の. 表 3 CGRP 関連抗体の比較 Table 3 Overview of CGRP-related monoclonal antibodies 一般名. ガルカネズマブ. Erenumab. Fremanezumab. Eptinezumab. エピトープ 以前の名称 商品名 製薬会社 抗体の種類 1 回投与量 投与頻度 投与ルート FDA 認可時期 日本での認可時期. CGRP LY2951742 エムガルティ （EmgalityTM） Eli Lilly ヒト化抗体（IgG4） 120mg（初回のみ 240mg） 4 週間毎 皮下注 2018 年 9 月 2021 年 1 月. CGRP 受容体 AMG 334 AimovigTM Amgen ヒト抗体（IgG2） 70, 140mg 4 週間毎 皮下注 2018 年 5 月. CGRP LBR-101, TEV-48125 AjovyTM TEVA ヒト化抗体（IgG2a） 225, 675mg 4，12 週間毎 皮下注 2019 年 9 月. CGRP ALD403 VyeptiTM Lundbeck ヒト化抗体（IgG1） 100, 300mg 12 週間毎 静注 2020 年 2 月. ―. ―. 図 2 新世代の CGRP 受容体拮抗薬 Fig. 2 Novel CGRP receptor antagonists. 25. ―.
(6) 片頭痛の薬物治療. などの CGRP 受容体拮抗薬の導入も期待されている. ache Pain 14：65, 2013. 10. Marciszewski KK, Meylakh N, Di Pietro F, Mills EP, Macefield VG, Macey PM, Henderson LA. Changes in Brainstem Pain Modulation Circuitry Function over the Migraine Cycle. J Neurosci 38：10479-10488, 2018. 11. Stankewitz A, Aderjan D, Eippert F, May A. Trigeminal nociceptive transmission in migraineurs predicts migraine attacks. J Neurosci 31：1937-1943, 2011. 12. De Felice M, Ossipov MH. Cortical and subcortical modulation of pain. Pain Manag 6：111-120, 2016. 13. Speciali JG, Dach F. Temporomandibular dysfunction and headache disorder. Headache 55 Suppl 1：72-83, 2015. 14. Schiffman E, Ohrbach R, List T, Anderson G, Jensen R, John MT, Nixdorf D, Goulet JP, Kang W, Truelove E, Clavel A, Fricton J, Look J. Diagnostic criteria for headache attributed to temporomandibular disorders. Cephalalgia 32：683-692, 2012. 15. Ameijeira P, Leira Y, Dominguez C, Leira R, Blanco J. Association between periodontitis and chronic migraine: a case-control study. Odontology 107：90-95, 2019. 16. Leira Y, Pozo-Rosich P, Torres-Ferrus M, Orlandi M, Lainez JM, Alvaro LC, Monzon MJ, Guerrero A, Garcia-Azorin D, Belvis R, Gonzalez-Oria C, Gago-Veiga AB, Latorre G, Santos S, Cuadrado ML, Blanco J, Leira R, D Aiuto F. Self-reported periodontitis and migraine : results from a multicenter, cross-sectional survey in Spain. Odontology 107：530-535, 2019. 17. Leira Y, Ameijeira P, Dominguez C, Leira R, Blanco J. High serum procalcitonin levels in patients with periodontitis and chronic migraine. J Periodontol 89：10691074, 2018. 18. Ayata C, Jin H, Kudo C, Dalkara T, Moskowitz MA. Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis. Ann Neurol 59：652-661, 2006. 19. Ruff DD, Ford JH, Tockhorn-Heidenreich A, Stauffer VL, Govindan S, Aurora SK, Terwindt GM, Goadsby PJ. Efficacy of galcanezumab in patients with episodic migraine and a history of preventive treatment failure: results from two global randomized clinical trials. Eur J Neurol 27：609-618, 2020. 20. Mulleners WM, Kim BK, Lainez MJA, Lanteri-Minet M, Pozo-Rosich P, Wang S, Tockhorn-Heidenreich A, Aurora SK, Nichols RM, Yunes-Medina L, Detke HC. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed（CONQUER）: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 19：814-825, 2020. 21. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, Wen S, HoursZesiger P, Ferrari MD, Klatt J. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3b study. Lancet 392：2280-2287, 2018. 22. Ferrari MD, Diener HC, Ning X, Galic M, Cohen JM, Yang R, Mueller M, Ahn AH, Schwartz YC, GrozinskiWolff M, Janka L, Ashina M. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes（FOCUS）: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet 394：10301040, 2019.. （図 2）．わが国の片頭痛薬物治療は今後数年で大きな 発展を遂げると考えられる． 利益相反 本論文に関して，開示すべき利益相反はない． 参考文献 1. Olesen J, Friberg L, Olsen TS, Iversen HK, Lassen NA, Andersen AR, Karle A. Timing and topography of cerebral blood flow, aura, and headache during migraine attacks. Ann Neurol 28：791-798, 1990. 2. Shibata M.［Novel migraine treatment with CGRP-related monoclonal antibodies］ . Rinsho Shinkeigaku 2020. 3. Burstein R, Jakubowski M, Garcia-Nicas E, Kainz V, Bajwa Z, Hargreaves R, Becerra L, Borsook D. Thalamic sensitization transforms localized pain into widespread allodynia. Ann Neurol 68：81-91, 2010. 4. Ayata C, Lauritzen M. Spreading Depression, Spreading Depolarizations, and the Cerebral Vasculature. Physiol Rev 95：953-993, 2015. 5. Dreier JP, Fabricius M, Ayata C, Sakowitz OW, Shuttleworth CW, Dohmen C, Graf R, Vajkoczy P, Helbok R, Suzuki M, Schiefecker AJ, Major S, Winkler MK, Kang EJ, Milakara D, Oliveira-Ferreira AI, Reiffurth C, Revankar GS, Sugimoto K, Dengler NF, Hecht N, Foreman B, Feyen B, Kondziella D, Friberg CK, Piilgaard H, Rosenthal ES, Westover MB, Maslarova A, Santos E, Hertle D, Sanchez-Porras R, Jewell SL, Balanca B, Platz J, Hinzman JM, Luckl J, Schoknecht K, Scholl M, Drenckhahn C, Feuerstein D, Eriksen N, Horst V, Bretz JS, Jahnke P, Scheel M, Bohner G, Rostrup E, Pakkenberg B, Heinemann U, Claassen J, Carlson AP, Kowoll CM, Lublinsky S, Chassidim Y, Shelef I, Friedman A, Brinker G, Reiner M, Kirov SA, Andrew RD, Farkas E, Guresir E, Vatter H, Chung LS, Brennan KC, Lieutaud T, Marinesco S, Maas AI, Sahuquillo J, Dahlem MA, Richter F, Herreras O, Boutelle MG, Okonkwo DO, Bullock MR, Witte OW, Martus P, van den Maagdenberg AM, Ferrari MD, Dijkhuizen RM, Shutter LA, Andaluz N, Schulte AP, MacVicar B, Watanabe T, Woitzik J, Lauritzen M, Strong AJ, Hartings JA. Recording, analysis, and interpretation of spreading depolarizations in neurointensive care: Review and recommendations of the COSBID research group. J Cereb Blood Flow Metab 37：1595-1625, 2017. 6. Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, Schwartz D, Bakker D, Fischl B, Kwong KK, Cutrer FM, Rosen BR, Tootell RB, Sorensen AG, Moskowitz MA. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A 98：46874692, 2001. 7. Maniyar FH, Sprenger T, Monteith T, Schankin C, Goadsby PJ. Brain activations in the premonitory phase of nitroglycerin-triggered migraine attacks. Brain 137：232-241, 2014. 8. Schulte LH, May A. The migraine generator revisited: continuous scanning of the migraine cycle over 30 days and three spontaneous attacks. Brain 139：19871993, 2016. 9. Coppola G, Di Lorenzo C, Schoenen J, Pierelli F. Habituation and sensitization in primary headaches. J Head-. 26.
(7) 日本口腔顔面痛学会雑誌. Japanese Journal of Orofacial Pain 13 （1）：21-27, 2021. Pharmacological Therapy of Migraine Mamoru Shibata Department of Neurology, Tokyo Dental College Ichikawa General Hospital Abstract Migraine is clinically characterized by recurrent throbbing headache attacks of moderate to severe intensity accompanied by nausea, vomiting, and photophobia/phonophobia. This debilitating and common headache disorder predominantly affects young people and causes an enormous financial burden on society. Although the pathophysiology of migraine remains elusive, it is now appreciated that migraine is primarily a neural disease. Hypothalamic dysfunction seems to be implicated in the emergence of migraine prodrome. Migraine aura is caused by cortical spreading depression/depolarization. Abnormal activation of the trigeminal system is responsible for the generation of migraine headache, wherein calcitonin gene-related peptide （CGRP）plays a pivotal role in provoking peripheral sensitization. Triptans, 5-HT1B/1D/1F agonists, are the mainstay of migraine acute therapy. It is envisioned that the anti-migraine action of triptans is mediated mainly by inhibition of CGRP release from the trigeminal nerves. For prophylaxis, calcium channel blockers, anti-epileptic drugs, and tricyclic antidepressants are empirically used with a view to rectifying abnormal neural activity. There are unmet needs in the current pharmacological management of migraine. CGRP-targeted therapy, which consists of CGRP-related monoclonal antibodies and small-molecule CGRP receptor antagonists, has recently been launched into migraine management. In particular, CGRP-related antibodies are shown to exert efficacy even in difficult-to-treat cases. We are now entering a new era of migraine treatment. Key words： migraine, CGRP, trigeminal nerve, sensitization, cortical spreading depression. 27.
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