群馬大学医学部附属病院泌尿器科での生体腎移植の臨床的検討　－20年間の歩み－

群馬大学医学部附属病院泌尿器科での生体腎移植の臨床的検討

20年間の歩み

羽 鳥 基 明， 林

雅 道， 町 田 昌 巳

関 原 哲 夫，

尾 康 滋，

見

勝

田 中 俊 之， 関 根 芳 岳， 新 井 誠 二

中 里 晴 樹， 柴 田 康 博， 山 本

巧

曲

友 弘， 小 池 秀 和， 伊 藤 一 人

川 口 拓 也， 加 藤 雄 一， 山 中 英 壽

鈴 木 和 浩

要 旨 1987年から慢性腎不全の臨床治療として腎移植治療を継続的に施行している. 2006年 12月までの 20年 間で 62回 (59 名) の生体腎移植を施行した. 移植腎生着率は, 1年 92％, 5年 81％, 10年 62％であり, 患者生 存率は 1年 95％, 5年 91％, 10年 91％であった. 生体腎提供者は親が 49 名と最も多く, 姻族は 4名であった. ABO血液型不適合移植を 8名, 2次移植を 3名に施行した. 急性拒絶反応出現率は後半の 10年で激減した. 腎移植後の妊娠出産を 3名に認め, 合計 5名の挙児を得た. 移植腎機能喪失原因は, 慢性移植腎症が 7例と最 も多く, 次いで死亡が 4例であった. 腎移植後に甲状腺癌 1名, 精巣腫瘍 1名を認めたが, 現在再発なく移植 腎機能も良好である.（Kitakanto Med J 2007；57：225∼230） キーワード：腎移植, 免疫抑制方法, 腎移植成績 は じ め に 群馬大学医学部附属病院における腎移植は泌尿器科主 導で開始され, 現在までその流れは受け継がれている. 生体腎移植は 1977年 3月に第 1例目を施行し, 献腎移 植は 1978年 11月に第 1例目を施行した. しかし, 慢性 腎不全に対する臨床治療 (根本的治療) として定着した のは,カルシニューリンインヒビター (CNI) のサイクロ スポリン (CSA)を免疫抑制療法の中心にすえた 1987年 からであった. ここでは 1987年から 2006年までの 20 年間の当科における生体腎移植症例 59 例 (62回) の臨 床的検討を記載する. なお, 同時期に施行した献腎移植 は現在まで 19 症例に施行しているがその詳細について は既に報告した. 方 法 1987年 1月から 2006年 12月までの 20年間に施行さ れた 59 例 (62回) の生体腎移植症例を対象に, レシピエ ントならびに生体腎提供者の概要, 移植腎生着率, レシ ピエント生存率, 移植腎機能喪失原因, 死因, 腎移植後合 併症などを検討した. 結 果 図 1に年次別の移植数を示す. 一番多いときは年間 7 例であった. 表 1に 59 例 (62回) のレシピエントの概要を示す. 男 性の割合が 58％と女性より多く, 移植時平 年齢は 27.8 歳, 平 透析期間は 2.3年であった. 15歳以下の小児に 対する腎移植は 12例 (12回) に施行されていた. 最年少 １ 群馬県前橋市昭和町3-39-15 群馬大学医学部附属病院泌尿器科 平成19年４月20日 受付 論文別刷請求先 〒371-8511 群馬県前橋市昭和町3-39-15 群馬大学医学部附属病院泌尿器科 羽鳥基明

は 7.5歳 の 女 児 で あ り, 腎 移 植 後 13年 経 過 し 20歳 と なった現在も移植腎は生着中である. 最小体重症例は 16.5kg の男児 (9 歳) であり, 腎移植後 13年経過し 22歳 となった現在も移植腎は生着中である. 移植前透析方法 は血液透析の割合が約 7割を占めたが, この中には腎移 植前のコンディショニング透析のみを施行した 5例を含 んでいる. 厳格な定義では透析療法を 1度も施行しない で腎移植をすることを pre-emptive腎移植と称すが, こ の 5例は緩やかな定義の pre-emptive腎移植と えられ る.ABO血液型不適合移植を 8例 (8回)に,2次移植を 3 例 (3回) に施行した. 腎不全の原疾患としては, 固有腎 生検未施行の症例を慢性糸球体腎炎に 類したが, 慢性 糸球体腎炎が最も多かった. 糖尿病性腎症が 2例, 全身 性エリテマトーシス, アルポート症候群, バーター症候 群がそれぞれ 1例であった. また, アルポート症候群の 症例はサルコイドーシスも合併していたが, 現在も移植 腎は生着中でありサルコイドーシスの悪化も認めていな い. 表 2に生体腎臓提供者の概要を示す. 親からの腎提供 が 80％と大多数を占め, 姻族からの腎提供は 4例であっ た. 生体腎提供者の平 年齢は 51.8歳であったが, 最高 年齢は 81歳の母親からの提供で, 70歳代の提供者は 3 例であった. 表 3に生体腎移植後の初期免疫抑制方法の概要を示 す. CSA＋代謝拮抗薬 (アザチオプリン (AZ) またはミ ゾリビン (MZ)) ＋ステロイド (Pred) の組み合わせが最 も多かった. 新しい代謝拮抗薬のミコフェノール酸モ フェチル (MMF) と抗 IL-2レセプター抗体のバシリキ シマブ (BAX) 発売後は, 代謝拮抗座薬として MMF を 用し,抗ヒトリンパ球ウマ血清免疫グロブリン (ALG) に代わって BAX を 用している. 表 4に生体腎移植後の移植腎生着率と患者生存率を示 す. 上段に当科の成績を下段かっこ内に日本移植学会の 1992年 1月 1日 か ら 2001年 12月 31日 ま で の 3889 例 の成績を示した. 現在の当科における移植腎生着観察期 間は, 4ヵ月から 19 年である. 表 5に急性拒絶反応出現回数とその治療方法を示す. 前半の 10年間の急性拒絶反応出現率は 89％ (25/28回) と非常に高率であったが, 後半の 10年間の急性拒絶反 図１ 年次別生体腎移植数 表１ 生体腎移植レシピエントの概要 性 別 男性 34名 (36回) 女性 25名 (26回) 移 植 時 平 年 齢 27.8歳 (7.5歳∼53.1歳) 平 透 析 期 間 2.3年 (移植前コンディショニング∼11.6年) 血液型不適合移植 8名 (8回) 2 次 移 植 3回 腎移植前透析方法 血液透析 43名 腹膜透析 19 名 腎不全の原因疾患 慢性糸球体腎炎 20名 低形成腎 8名 IgA 腎症 8名 巣状糸球体 化症 5名 糖尿病性腎症 2名 ネフロン 2名 急速進行性糸球体腎炎 2名 膜性増殖性糸球体腎炎 2名 溶血性尿毒症症候群 2名 多発性囊胞腎 1名 逆流性腎症 1名 紫斑病性腎症 1名 全身性エリテマトーシス 1名 アルポート症候群 1名 バーター症候群 1名 微小変化群 1名 表２ 生体腎臓提供者の概要 親 49 名 兄弟姉妹 7名 祖母 2名 姻族 4名 腎提供時平 年齢 51.8歳 (27歳∼81歳)

応出現率は 23％と激減していた. ステロイド抵抗性急性 拒絶反応の出現も前半は多数認め, このうち 1例は移植 腎摘出を余儀なくされた. 後半の 10年間でステロイド 抵抗性急性拒絶反応に CD3抗原モノクローナル抗体の ムロモナブ CD3(OKT3)を 1例に 用しているが,これ は抗結核薬のリファンピシンが CNI の血中濃度を著し く低下させたために生じた急性拒絶反応であり, 純粋な ステロイド抵抗性急性拒絶反応の定義とはやや異なる. 表 6に腎移植後合併症を示す. 前後半を通じてウイル ス感染症の合併が最も多かった. CNI 脳症の発症を 4名 認めたが, 3名は小児例であった. 移植尿管狭窄症は前半 後半を通じて認めたが, 傍移植腎リンパ囊胞は後半のみ に認めた. 腎移植後の悪性腫瘍は, 甲状腺癌 1名, 精巣腫 瘍 1名であり, これらの症例は悪性腫瘍手術療法を施行 し, 現在癌の再発なく移植腎も生着している. 腎移植後 の糖尿病は 5名認めた. 大 骨頭壊死は 3例認め, 1例は 腎移植後 9 年経過して生じ, 1例は腎移植後急性拒絶反 応を生じステロイドパルス療法を 2回施行した症例が腎 移植後 2年経過して生じ, もう 1例は腎移植後の経過が まったく問題なかった症例で腎移植後 1年目に生じた. 表 7に移植腎機能喪失原因を示す. 最も多いのが, 以 前は慢性拒絶反応と称された慢性移植腎症で 7名であ り, 次いで移植腎機能を保持したままの死亡例を 4名認 めた.感染症治療中に DIC となり移植腎機能を喪失した ものは 3名, 5名の巣状糸球体 化症のうち 2名が原疾 患の再発のため移植腎機能を喪失した. 死亡者は 6名認めた. 死亡原因は, 1名が周術期にウイ ルス,細菌感染症に合併した DIC,1名が透析再導入後に ウイルス,細菌感染症に合併した DIC,2名が腎移植後の 周術期に発症した急性心筋梗塞であった. 1名が浴室で のてんかん発作による 死, 1名は突然死 (検死未施行) であった. 腎移植後に結婚した女性のうちの 3名に 5名の挙児を 得た. 1回の妊娠出産経過において妊娠中毒症を発症し たが, 出産後は血圧, 蛋白尿, 腎機能は改善し, 現在も移 植腎機能は良好である. 現在 41名 (59 名中) 患者さんが, 当科で管理, または 腎移植後に進学や就職で群馬県を離れ, 他院や他国で管 理されている. 表３ 生体腎移植後の所期免疫抑制療法 CSA＋AZ or MZ＋Pred 21名 CSA＋AZ or MZ＋Pred＋ALG 4名 CSA＋AZ＋Pred＋ALG＋DSG 1名 CSA＋AZ＋Pred＋DSG 1名 TAC＋AZ or MZ＋Pred 8名 TAC＋AZ or MZ＋Pred＋ALG 6名 TAC＋AZ＋Pred＋BAX 1名 CSA＋MMF＋Pred＋BAX 8名 TAC＋MMF＋Pred 5名 TAC＋MMF＋Pred＋ALG 1名 TAC＋MMF＋Pred＋BAX 6名 CSA ; サイクロスポリン, AZ ; アザチオプリン, MZ ; ミゾ リビン, Pred; プレドニン, ALG ; 抗ヒトリンパ球ウマ血清 免疫グロブリン,TAC ; タクロリムス,MMF ; ミコフェノー ル酸モフェチル, DSG ; デオキシスパーガリン, BAX ; バシ リキシマブ 表４ 生体腎移植後の成績 群馬大学医学部附属病院 泌尿器科 (62回) 1年 3年 5年 7年 10年 生着率 92 88 81 71 62 (％) ( 94 83 70 ) 1年 3年 5年 7年 10年 生存率 95 95 91 91 91 (％) ( ) 内は 1992-2001年 日本移植学会 (3889 例) 表５ 急性拒絶反応出現回数と治療方法 ・1987∼1996年 (25例, 28回) ステロイド反応性 18例 ステロイド抵抗性 ASG 用 3例 OKT-3 用 3例 DSG 用 1例 ・1997∼2006年 (34例, 35回) ステロイド反応性 5例 ステロイド抵抗性 OKT-3 用 1例 DSG 用 2例 表６ 生体腎移植後合併症 ・1987∼1996年 (25例, 28回) ウイルス感染症 10名 (サイトロメガロウイルス 4名 アデノウイルス 3名 ヘルペスウイルス 3名) CSA 脳症 1名 移植尿管狭窄症 3名 移植後糖尿病 1名 大 骨頭壊死 1名 急性心筋梗塞 1名 甲状腺癌 1名 突発性難聴 1名 後腹膜出血 2名 脾動脈破裂 1名 下大静脈血栓症 1名 ・1997∼2006年 (34例, 35回) ウイルス感染症 9 名 (サイトロメガロウイルス 6名 アデノウイルス 2名 パルボウイルス 1名) 粟粒結核 1名 CSA 脳症 1名 TAC 脳症 2名 移植尿管狭窄症 2名 傍移植腎リンパ囊胞 4例 移植後糖尿病 3名 大 骨頭壊死 2名 敗血症 1名 急性心筋梗塞 1名 精巣腫瘍 1名 表７ 移植腎機能喪失原因 急性拒絶反応 2名 慢性移植腎症 7名 原疾患再発 2名 DIC 3名 死亡 4名

察 腎移植成績の向上には,初期・維持免疫抑制療法,急性 拒絶反応に対する治療法の飛躍的な進歩が大きな役割を 果たした. 当科においては, 1986年に CNI である CSA が臨床 用可能になった後の 1987年より腎移植療法が 慢性腎不全に対する臨床治療として定着した. 現在では CNI として 用できる免疫抑制剤は, CSA と TAC の 2 種類がある. CSA は 2000年にマイクロエマルジョン化 した改良製剤 (ネオーラル) へと進化した. また, 代謝拮 抗剤も, 以前は AZ, MZ が主流であったが, 2000年 MMF が発売され現在当科を含めた多くの施設で 用さ れている. さらに,2002年に抗 IL-2レセプター抗体の BAX の発売後は初期免疫抑制療法として抗ヒトリンパ 球ウマ血清免疫グロブリン製剤 (ALG) を 用すること はほとんど無くなった. 現在当科における初期免疫方法 は, CNI＋MMF＋Pred＋BAX の 4剤併用療法である. MMF と BAX の 用によって, 現在では急性拒絶反応 の出現率は激減し, ステロイドパルス療法抵抗性で CD3 抗原モノクローナル抗体のムロモナブ CD3 (OKT3) や デオキシスパーガリン (DSG) を 用することも少なく なった. また, Predの 用方法にも大きな変化が生じ, Pred の早期減量や 用量の減少が可能になった. 当 科でも腎移植後の 28日目の Pred投与量が, 前半の 10 年間は 20mg/dayであったが現在では 5mg/dayとなっ ている. それでも急性拒絶反応の出現頻度は減少してい る. 後半 10年はステロイド 投与量が減少してきたので, 腎移植後のステロイドに関係する合併症 (白内障, 糖尿 病, 大 骨頭壊死など) が減少すると えたが, 腎移植後 糖尿病は前半 10年に比べて増加していた. これはステ ロイド投与量だけでなく, CNI との相互作用もあると えられる. 腎移植後のウイルス感染症は, 前後半を通じて高頻度 で認められ, 今後も克服すべき問題である. ただし, サイ トメガロウイルス感染症に対しては新しい検査方法の確 立・普及とガンシクロビルによる治療により, 重篤な感 染症は少なくなった. 後半に腎移植後の粟粒結核症例を 1例経験した. この 症例の腎提供者は 81歳の母親であり, この提供腎の中 に結核菌が潜伏していたことが原因であった. この症例 は, 移植腎の摘出と抗結核剤の投与で全身状態が改善し て, その後 2次移植を施行して現在移植腎機能が良好で 元気に外来通院中である. 4名の姻族の生体腎提供者がいた. 姻族の生体腎提供 の手続きは, 移植医, 泌尿器科病棟看護師 (院内コーディ ネーター兼務), 腎提供予定者と腎提供予定者の保証人, 腎移植予定者と腎移植予定者の保証人がすべて同席した 場で, まず, 移植医による腎移植の説明を施行し, 質疑応 答 を す る. そ の 後, 移 植 医 に よ る 腎 移 植 説 明 の イ ン フォームドコンセント用紙 (各自の署名入り) と患者戸 籍抄本と腎移植申立書 (腎提供予定者, 腎移植予定者 各々1通)を群馬大学倫理委員会に提出し,ここで移植医 より腎移植の説明を施行して, 群馬大学倫理委員会より 腎移植実施施行の許可を得た. 4名すべてこの手続きに て施行した. 急性拒絶反応の減少によって移植腎生着率は向上した が, 長期における移植腎の生着率向上にはまだ解決すべ き問題がある. 以前は慢性拒絶反応と呼ばれていた病態 が, 現在では慢性移植腎症という呼称に統一された. こ れは短期でない移植腎機能喪失原因には, 免疫反応だけ でなく高血圧や高脂血症や糖尿病や肥満などの生活習慣 病の関わりが関与することが判明してきたからである. 腎移植患者は移植腎機能が安定していると, 透析療法時 代の長年の飲水制限, 食事制限から開放されてやや過食 になる. 本能のひとつである食欲を制限されていたのだ からその気持ちは十 に理解できる. 加えて, 尿毒素の 消失により舌で感じる味覚が鮮明になり, Predの影響で 食欲も湧いてくる. 腎不全の根本的治療である腎移植療 法の根幹は, 食事制限からの開放と位置づければもっと もなことであるが, 現在では腎移植後も軽度の食事療法 を施行することが一般的になっている. これは, 高血圧 や高脂血症の予防と治療につながっている. 食事療法に 加えて, 高血圧治療はカルシウム拮抗剤による十 な降 圧療法やアンジオテンシン変換酵素阻害剤やアンジオテ ンシン受容体拮抗薬による腎保護作用を図ることが一般 的となっている.高脂血症に対しても HMG-CoA 還元酵 素阻害薬投与を積極的にするのが一般的となった. 当科 においては, 1999 年頃よりアンジオテンシン変換酵素阻 害剤,アンジオテンシン受容体拮抗薬や HMG-CoA 還元 酵素阻害薬は積極的に投与している. 日本の統計 や施設報告 では, 腎移植後の死亡原因で は, 脳血管障害や感染症が多いが, 当科の死亡原因も同 様で, 感染症 2名, 急性心筋梗塞 2名であった. 急性心筋 梗塞症例の 1名は, 患者さんが移植をしたいがために胸 痛等の自覚症状を医療スタッフに隠していたことが死亡 後に家族より報告があった. もう 1名は, 急性心筋梗塞 既往歴があり他院にて治療中であった. ここの循環器科 医より腎移植には問題ないという情報提供書を頂き, 当 院での精査が簡略化された経緯があり残念な結果となっ た. その他の 2名は自宅にて死亡された. 免疫抑制状態にある腎移植後患者に悪性新生物の出現 が高いとされ, 諸家の報告 があるが, 当科ではまだ症 例数が少ないことや長期観察患者も少ないことによるた

めか悪性新生物の出現を 2例に認めたのみであった. 甲 状腺癌症例は腎移植後 12年目に定期 康診断で発見さ れ, 精巣腫瘍症例は腎移植後 1ヶ月で発見された. 悪性新 生物の発見には, 当科の定期検査で注意をすることはい うまでもないが, 患者本人に情報を与え人間ドックや市 町村の定期 康診断を積極的に受診するように指導して いる. 透析患者の妊娠出産は非常に困難であり, 腎移植後に 妊娠出産を希望する女性が多くおりその報告 7もされて いる. 当科においても生体腎移植後の妊娠出産例を 5回 経験しているが, 献腎移植症例に関しては 40歳以上の 女性が腎移植レシピエントとなっており残念ながら, ま だ献腎移植後の妊娠出産例は経験していない. 腎移植後 の妊娠出産に関しては免疫抑制剤の催奇形性などが心配 されるが, 現在までの報告 では一般妊娠出産経過と変 わりないといわれている. 腎移植療法を慢性腎不全に対する臨床治療に定着させ て以来 20年経過した. 症例数は 59 例 (62回) と少ない が, 全国平 の成績を何とか維持できていると えてい る. この背景には, 我々の力だけではなく関係各位の 並々ならぬご協力を頂いたおかげであるとあらためて痛 感している. この場を借りて関係各位に深甚の謝意を表 します. 参 文献 1. 羽鳥基明, 林 雅道, 町田昌巳ほか. 群馬大学医学部附属 病院泌尿器科での献腎移植の臨床的検討 ; 20年間の歩 み. 北関東医学 2007 in press 2. 日本腎移植臨床研究会,日本移植学会.腎移植臨床登録集 計報告 (2005)−3 2003年追跡調査. 日本移植学会誌 2005; 40; 358-368. 3. 内田和治. プログラフ多施設間長期成績調査―長期 7年 間のまとめ―. 今日の移植 2006; 19 ; 380-389. 4. 石川 勲,近澤芳寛,佐藤一賢ほか.30年間における腎移 植 260例の経験. 賀沢医科大学雑誌 2005; 30; 522-530. 5. 内田和治. 腎移植成績. 臨床透析 2006; 22; 1339-1347 6. 猪阪善隆,高原 郎.長期生着に影響を及ぼす因子―高血 圧・高脂血症―. 今日の移植 2005; 15; 655-659. 7. 東間 紘. 腎移植患者の妊娠と出産. 今日の移植 2005; 18; 673-678.

Examination of Living Donor Renal Transplantation

in Gunma University Hospital in a 20-year Period

Motoaki Hatori,

Masamichi Hayashi,

Masami Machida,

Tetsuo Sekihara,

Yasuharu Matsuo,

Masaru Hasumi,

Toshiyuki Tanaka,

Yositake Sekine,

Seiji Arai,

Haruki Nakazato,

Yasuhiro Shibata,

Takumi Yamamoto,

Tomohiro Magari,

Hidekazu Koike,

Kazuto Ito,

Takuya Kawaguchi,

Yuichi Kato,

Hidetoshi Yamanaka,

and Kazuhiro Suzuki

1 Department of Urology, Gunma University Graduate School of Medicine

In 1987 we started renal transplantation program with cyclosporine at our institution,Department of Urology in Gunma University Hospital.In this 20-year period we have performed 62 living donor renal transplantations.The graft survival rates were 92％ (1 year), 81％ (5 years), 62％ (10 years), and patient survival rates were 95％ (1 year),91％ (5 years),91％ (10 years). These results were similar to those of nationwide study and reports from other institutions.（Kitakanto Med J 2007；57：225∼230）