旧ソ連のプルトニウム吸入作業者とトロトラスト症患者の病理学的比較

旧ソ連のプルトニウム吸入作業者とトロトラスト症

患者の病理学的比較

著者

福本 学

旧ソ連のプルトニウム吸入作業者とトロトラスト症患者の

病理学的比較

平成15年度∼17年度科学研究費補助金

(東北大学･加齢医学研究所･教授)

は し が き 平成15年度から17年度の3年間にわたり､ ｢旧ソ連のプルトニウム吸入作 業者とトロトラスト症患者の病理学的比較｣と題する研究課題に対して科学研 究費補助金(基盤研究(B) (2))をいただきました｡ ここに研究成果報告書を提出致します｡ 研究組織 研究代表者 福本  学(東北大学加齢医学研究所･教授) 研究分担者 石川 雄一((財)癌研究会癌研究所･主任研究員) 交付決定額(配分額)      (金額単位:円) 直接経費 亊I ｨﾆ N 合計 平成15年度 ﾃ ﾃ 0 ﾃ ﾃ 平成16年度 ﾃ ﾃ 0 ﾃ ﾃ 平成17年度 ﾃ ﾃ 0 ﾃ ﾃ 総計 澱ﾃ ﾃ 0 澱ﾃ ﾃ

研 究 発 表

(1)学会誌等

a.原著

1. Miyashita H, MoriS, Motegi K, Fukumoto M, Uchida T: Pint is overexpressed in oral

squamous cell carcinoma and its levels correlate with cyclin D 1 overexpression1 0ncoI Report

lO: 455-461, 2003.

2, Jang ∫, Lee S, Jung Y; Son K, Fukumoto M,βould VE, Lee I: Malgun (clear) cell change in

Helicobacter pylori gastritis reflects epithelial genomic damage and repair･ Am JPathol 162(4): 1203-1211, 2003.

3. Kono K, Ueba T, Takahashi JA, Murai N, Hashimoto N, Myoumoto A, Itoh N, Fukumoto M: In

vitro growth suppression of human glioma cells by a 16-mer oligopeptide: a potential new

treatment modality f♭r malignant glioma. JNeurooncol 63(2): 163-1 71, 2003･

4. Nakayama S, Nakayama K, Takebayashi Y, Hata K, Fujiwaki R, Fdkumoto M, Miyazaki K: Allelotypes as potential prognostic markers in ovarian carcinoma treated with cisplatin-based

chemotherapy. Inl JMoIMed ll(5): 621-625, 2003･

5. Nakayama K, Takebayashi Y, Hata K, Fujiwaki R, Iida K, Fukumoto M, Miyazaki K: The

prolifTerative actlVlty Of ovarian tumors of low malignant potential diffbrs斤om that of ovarian

carcinoma. Anticancer Res 23(6C): 4657-4662, 2003.

6. Liu D, Wada I, Tateno H, Ogino D, Li L, Wang L, Kojirto M, Fukayama M, Okabe H, Fukumoto M:Allelotypic characteristics of Thorotrast-induced intrahepatic

cholanglOCarCinoma: comparison to non-Thorotrast-associated liver cancers･ Radial Res 1 61 :

235-243, 2004.

7. Fumkawa M, NishimuraM, OginoD, ChibaR, IkaiI, UedaN, Naito S, Kuribayashi S, MoustafaMA, UchidaU, SawadaH, Kamataki T, Funae Y, Fukumoto M: Cytochrome P450

Gene expressions in peripheral blood mononuclear cells in comparison with the liver･ Cancer

Sci 95(6): 520-529, 2004.

8. Moustafa MA, Ogino D, Nishimura M, Ueda N, Naito S, Furukawa M, Uchida T, Ikai I,

Sawada H, Fukumoto M: ComparativeAnalysis ofATP-binding cassette (ABC) transporter gene expressions in peripheral blood leukocytes and in the liver with hepatocellular carcinoma･

Cancer Sci 95(6): 530-536, 2004.

9. Nakayama K, Takebayashi Y, Hata K, Fujiwaki R, Iida K, Fukumoto M, Miyazaki K:Allelic loss at 19q12 and Xql 1-12 predict an adverse clinical outcome in patients with mucinous

ovarian tumours of low malignant potential. Br J Cancer 90(6): 1204-1210, 20041

10. Nakajima A, Yamamoto Y, Taura K, Hata K, Fukumoto M, Uchinami H, Yonezawa K, Yamaoka

Y: Beneficial eqect of cepharanthine on overcomlng drug-resistance of hepatocellular

carcinoma. Int J Onco1 24(3): 635-45, 2004.

1 1. Momoi H, Wada Y, SarumaruS, Tamaki N, Gomi T, Kanaya S, Katayama T, Ootoshi M, fukumoto M: Primary Osteosarcoma of the Breast. JJpn Breast Cancer Soc ll(4): 396-400,

2004.

12. TsuchiyaA, Yan° M, TochamsJ, KqiimaH, FukumotoM, KawaichiM, Oka C: Expression or mouse HtrAI serine protease in normal bone and cartilage and its upregulation lnJOlnt Cartilage

damaged by experimental arthritis･ Bone 37(3): 323-36, 20051

13. Lee I, Lee H,Kim M, Fukumoto M, Sawada S, Jakate S, Gould V: Ethnic diHerence of Helicobacter pylori gastritis: Korean and Japanese gastritis is characterized by male- and antrum-predominant acute fbveolitis in comparison withAmerican gastritis･ World J Gastroenterol ll(1): 94-8, 2005.

14･ Ohtake Y, Suyama S, Abe S, Sato N, Kojima S, Fukumoto M, Ohkubo Y: The involvement of

polyamines as substrates of transglutaminase in zonal different hepatocyte proliferation a洗er partial hepatectomy. BioI Pharm Bull 28(2): 349-52, 2005.

15･ Toda Y, Aoki R, Ikeda Y, Amma Y,Kioka N, Matsuo M, Sakamoto M, Mori S, Fukumoto M, Ueda K: Detection ofABCA71pOSitive cells in salivary glands &om patients with Sj6gren's symdrome. PathoI Int 55: 639-643, 2005.

b.総説      ′ 1･福本 学:臓器移植の病理:肺移植.移植. 38(1): 42-47, 2003. 2･福本 学:分子生物学･免疫学キーワード辞典(第二版) (永田和宏他編),医学書 院(項目分担) ,2003. 3･福本 学,松本康男,上羽哲也,橋本信夫:放射線治療後の二次癌.放射線生物研究 38(4): 42ト35, 2003. 4･福本 学,松本 康男:悪性腫癌放射線治療後の二次癌:全国アンケート調査と症例 解析.癌の臨床50(13): 108卜4, 2004. (2)口頭発表 a.国際学会発表 シンポジウム

1･ Fukumoto M, Wang L,Liu D, Li L, Shimizu T: Mechanisms of liver carcinogenesis by chronic exposure toalpha-particles form internally deposited thorotrast. 6th International Conference on

HighLevels ofNaturalRadiation and Radon Areas, Osaka, Japan, 2004.9.

2･ Fuknmoto M, Wang L, Liu D, Shimizu T, Wada I, Ishikawa Y, Mori T: Mechanisms of liver

carcinogenesis in patients Injected with Thorotrast. 9th International Conference on Health Effects

of Incorporated Radionuclides Emphasis on Radium, Thorium, Uranium and Their Daughter

Products, Neuherberg, Germany, 2004. I I.

3l Imanaka T, Fukumoto M: Radiation dosimetry for the atomic bombings on Hiroshima and

Nagasaki･ International Conference RadioactlVlty a洗er nuclear explosions and accidents,

Moscow, 2005. 12.

一般演題

1 ･ Liu D, Momoi H, Li L, Ishikawa Y; Fukumoto M: Microsatellite instability in Thorotrast-induced

human intrahepatic cholangiocarcinoma.平成15年度21世紀coEプログラム国際シンポジ

ウム,広島, 2004.2.

2･ Fukumoto M:血alysis orcarcinogenic mechanisms or liver cancers induced by chronic exposure

to alpha-particles &om internally deposited thorotrast･ 3th International Workshop on Space

Radiation Research and 1 5也Annual NASA Space Radiation Health lnvestlgatOr,良 Workshop, Port Jeqerson, New York, 2004.5.

国内学会発表 シンポジウム,ワークショップ,パネルディスカッション,セミナー 1.福本 学,李 立:放射線治療の口腔癌細胞-の影響.第5回癌治療増感研究シンポ ジウム,奈良,2003.2. 2.福本 学:トロトラスト胆管細胞がんにおける遺伝子変異の解析.低線量放射線安 全評価専門委員会合同会合プログラム,東京, 2003.2. 3.福本 学,石川 雄一,森 武三郎,立野 紘雄:LOH解析からみたトロトラスト 症胆管細胞癌の発生.第92回日本病理学学会,福岡, 2003.4. 4.福本 学:悪性腫癌放射線治療後の二次癌:全国アンケート調査と症例解析.第33回 月本医学放射線学会生物部会放射線による制癌シンポジウム,金沢, 2003.7. 5.王 路,石川 雄一,立野 紘雄,長谷川 匡,森 武三郎,福本 学:トロトラスト 症肝血管肉腫における網羅的-テロ接合性消失の解析.第93回日本病理学会,札幌 2004.6. 6.王 路,石川 雄一,立野 紘雄,長谷川 匡,森 武三郎,清水 隆,福本 学:ト ロトラスト症肝血管肉腫における網羅的-テロ接合性消失の解析.第63回日本癌 学会,福岡, 2004.9. 7.福本 学:卵巣上皮性低悪性腫療(LMP)は境界悪性か.第63回日本癌学会,福岡, 2004.9. 一般演題 1.鈴木 倫子,古川 元庸,干場 良司,福本 学:末梢白血球のチトクロームP450 遺伝子発現は肝機能を反映するか.第92回日本病理学学会,福岡, 2003.4. 2.福本 学,劉鐸,王路,李立,内田 隆史,立野 紘雄:トロトラスト症肝癌の発生: トロトラスト肝内分布からの考察.第62回日本癌学会,名古屋,2003.9. 3.高橋 護人,秋山 弘匡,藤森 文啓,福本 学,村上 康文,高橋 勝彦,内田 隆 史:プロリルイソメラーゼpinlは遺伝子傷害の後でリン酸化p53と結合してMDRと MRP遺伝子の発現を上昇させる.第62回日本癌学会,名古屋,2003.9. 4.古川 元庸,荻野 大助,鈴木 倫子,内田 隆史,船江 良彦,福本 学:ヒト末 梢血チトクロームP450遺伝子発現は肝のそれを反映するか.第62回日本癌学会,秦 古屋, 2003.9.

5･中山 健太郎,竹林 勇二,藤脇 律人,奏 幸吉,福本 学,宮崎 康ニ:卵巣癌 におけるLoss or Heterozygosityの予後因子としての重要性.第62回日本癌学会,名 古屋, 2003.9. 6･内田 隆史,宮下 仁,池田 寿文,高橋 護人,高宮 万里,森 士朗横山 茂 之,寺田 透,松尾 洋,白水 美香子,村上 康文,福本 学,藤森 文啓:piれl ぺプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤による細胞増殖抑臥第62回日本癌学会,名 古屋, 2003.9. 7･石川 雄一,神代 正道,福本 学,森 武三郎,ザイツェバ ェカテリーナ,ニフア トフアナトリー: Thorotrast被注入者とMayak労働者に発生した肝悪性腫癌の病理学的 比較.第46回日本放射線影響学会,京都, 2003.10. 8･王路,荻野 大助,李立,石川 雄一,森 武三郎,福本 学:トロトラスト症に発 生した肝血管肉腫における-テロ接合性(LOH)の解析第46回日本放射線影響学会, 京都, 2003.10. 9･古川 元庸,福本 学:肝癌患者の肝と末梢血における∬P-binding Cassette(ABC)ト ランスポーター遺伝子発現.第93回日本病理学会,札幌,2004.6. 10･古川 元庸,荻野 大助,内田 隆史,福本 学:肝癌患者の肝と末梢血における ArP-binding Cassette(ABC)トランスポーター遺伝子発現.第63回日本癌学会,福岡, 2004.9. 11･李立,清水 隆,福本 学:抗アポトシス分子Apollonは口腔京平上皮癌の放射線 抵抗性に関与するか.第47回日本放射線影響学会,長崎, 2004.ll. 12･王路,清水 隆,石川 雄一,立野 紘雄,長谷川 匡,森 武三郎,福本 学:トロ トラスト症肝血管肉腫における-テロ接合性消失およびマイクロサテライト不安定性 の解析第47回日本放射線影響学会,長崎, 2004.ll. 13･福本学‥ヒトロ腔癌における抗アポトシス分子Apollonの放射線治療の分子標的とし ての可能性.第7回癌治療増感研究シンポジウム,奈良, 2005.2. 14･福本 学:放射線内部被ばく誘発癌の発癌機構解明と原子炉利用.平成16年度京都大 学原子炉実験所専門研究会,京都, 2005.2. 15･桑原義和､王 路､森 武三郎､石川雄一､立野紘雄､福本 学:トロトラスト症患者 のサンプル保存とその利用の現状.第64回日本癌学会,札幌, 2005.9. 16･馬場泰輔､桑原義和､小野公二､福本 学:ホウ素中性子捕獲法によるα線照射によっ て起こるマウス肝における遺伝子発現の変化虜64回日本癌学会,札幌, 2005.9. 171王 路､桑原義和､馬場泰輔､石川雄一､立野紘雄､森武三郎､福本 学.･トロトラス ト症におけるミトコンドリアDNA欠失の検計第48回日本放射線影響学会,広島, 2005.ll. 5

18.馬場泰輔､桑原義和､王 路､小野公二､福本 学:マウス肝臓細胞における放射線応 答遺伝子発現プロフィール:内部被ばくと外部被ばくの比較.第48回日本放射線影響 学会,広島,2005.ll. 19.桑原義和､李 立､馬場泰輔､王 噴棋､高橋由明､福本 学:中線量放射線長期被爆 株の分子生物学的解析.第48回日本放射線影響学会,広島, 2005.ll. 20.福本 学:発癌のメカニズム.ANK自己1)ンパ球免疫療法研究会,京都,2005.ll. (3)出版物

1. Wang L, Liu D, Shimizu T, Wada I, Fukumoto M: Mechanisrhs of liver carcinogenesis by chronic exposure to alpha-particles form internally deposited Thorotrast. In High Levels of

Natural Radiation and Radon Areas: Radiation Dose and Health EffTects (Intemational

Congress Series 1276) (ed by Morishima H et al.) (Excerpta Medica) pp192-4, 2005.

2. Fukumoto M, Kuwahara Y, Wang L, Liu D, Shimizu T, Wada I,Ishikawa Y, Mori T:

Mechanisms of Liver Carcinogenesis in Patients Injected with Thorotrast. Health Effects of

lncorporated Radionuclides - I正IR 2004 (Proc. 9thInt Conf on HEIR 2004) (GSF, Germany)

pp239-42, 2005.

(4)学会主催

1. 福本 学:放射線影響と発癌:ゲノムダイナミズムから固体ダイナミズム-.

はじめに 地球上の環境放射線の半分以上の線量はα線である｡また､原子力発電の燃料 である､ウランやプルトニウムもα放射体である｡そのため､ α線の人体影響 を確定することは放射線防護や管理の面から必須である｡しかし､ α線被ばく は飛程が短いため内部被ばくが問題であり､線源の物理化学的性格に伴った体 ′ 内分布と代謝過程によって人体影響は大きく影響される｡これまで我々はα線 の人体影響についての研究は､トロトラスト被注入者について行ってきた｡ト ロトラストは血管造影剤として第二次世界大戦中に傷病軍人用いられた｡血管 内に注射されたトロトラストは主に肝に沈着し､数十年して､肝腫癌､特に肝 内胆管癌と血管肉腫の誘発をみた｡これまでに我々が明.らかにしたことは①ト Tjトラスト誘発肝内胆管癌ではp53遺伝子のtransition型変異が多いこと(1)､ ②)マイクロサテライト不安定にみられるようなゲノム不安定性が関与してい ること(2)､ ③トロトラスト症肝内胆管癌の発生母細胞は肝細胞と胆管細胞の両 方-分化し得る幹細胞由来であると考えられること(3)､ ④トロトラストの大部 分は肝内のマクロファージに食食されている(4)､などである｡ 一方旧ソ連では､第二次世界大戦直後の核開発競争のため南ウラル地方ozyorsk のMayakプルトニウム製造工場では､悪条件下､若年女性を始め,多数の作業 者がα放射体であるプルトニウムを吸引した(Mayak労働者と呼ばれる)｡プル トニウムは当初､肺に沈着するが､いずれも最終的には血中にはいり､体内に 入ったプルトニウムは物理的･化学的性状の違いから挙動が異なるが､相当量 が肝に沈着することが知られている(5)｡沈着したプルトニウムは異物反応を伴 っていない点がトロトラストと大きく異なる｡米国国立癌研究所(NCI)とロシア 南ウラル放射線物理研究所の疫学調査では､肺癌と肝腫癌(特に血管肉腫)が 増加していると報告している｡ Mayakの事故については､ソ連当局によって医学 データが廃棄されたことや今後の環境汚染の虞れが多大であることは新聞報道 までされている(6)0 本研究の開始に先立って､我々は平成12年にドイツにて､ミュン-ン工科大学 のGoessner教授の働きかけで南ウラル生物物理学研究所員と日独露三国セミナ ーに出席し､共同研究の可能性を探った｡その結果､我々は平成13年6月に南 ウラル放射線物理研究所を訪問し共同研究の開始の必要性を相互に認識したo さらに同年12月に先方から研究者が訪日し､将来の共同研究開始の覚書を交わ した｡ この時点で明らかになったことは､試料は郵送では紛失することが多く､研究 者が自分で運搬する必要があること､研究所長がすべてをコントロールしてい るため､研究を継続するためには､直接所長に会ってこちらの意向を伝え､必 ず覚書を交わす必要があること､先方には研究を開始する経済的裏付けがない 7

ため､米国研究者は潤沢な研究費を以ってロシアの試料を独占することが危倶 される､と言う事実であった｡日本として､速やかに継続的な先方との接触が 求められていることが明白となった｡ 本研究の目的は､ Mayak労働者例を放射線物理学的に調査し､線量評価の妥当性 を再検討し､発生した癌(肺癌と肝腫癌)とトロトラスト症例を病理組織学的･ 分子病理学的に比較検討することによって､長期微量放射線の人体影響と発癌 機構を明らかにすることであった｡さらに､旧ソ連の研究者と円滑に将来の発 展性のある共同研究体制を確立することも大きな目的であった｡ さらに本研究の将来における波及効果として､トロトラスト症例では得られな かった知見､すなわちα線の若年女性-の影響､血管注入でなく､吸入した場 合におけるα放射体の体内挙動が明らかになる｡発生した腫癌のトロトラスト 症例との異同の検討から､肺や肝臓における異物効果の解析などが行なえる｡ また､プルトニウムが最終的には水溶性であるために体内分布がトロトラスト と異なることが考えられ､肝臓､肺､骨髄以外の臓器も標的の可能性があり､ この場合､新たな所見が得られる｡これらの知見の集積から､微量α放射線の 長期体内被ばくによるヒト-の影響が明らかとなり､放射線に対するリスク評 価が可能となる｡ 本研究の成果 平成16年1月25日から2月1日の日程で南ウラル生物物理学研究所を訪問 した｡早秋の頃に渡航の予定であったが､ニューヨークの9.11テロの影響がチ ェチェン武装闘争を刺激したため､同研究所のある秘密閉鎖都市ozyorskがテ ロの標的のひとつであるという理由でVisaの発給が行われず､極寒の訪ロとな ったo共同研究者の石川が劉亡のため､急速､京都大学原子炉実験所の今中助 手に通訳兼道案内をお願いした｡この訪問によって､南ウラル生物物理学研究 所にMayak労働者の病理解剖に伴う病理組織標本と臨床記録が整然と管理され ていること､米国グループの資金によって臨床記録はすべてマイクロフィルム に収められており､米国グループの管理下にあること､さらに資金力によって 南ウラル生物物理学研究所の改組が行われ､病理部門がmicrodosimetry部門に 変わっていることが明らかとなった｡我々の収穫は遺伝子解析用にMayak労働 者の肝腫癌のパラフィンブロック(肝内胆管癌6例･肝細胞癌9例･血管肉腫 11例)を借り出し､持ち帰ったことである｡残念ながら遺伝子解析に耐えうる DNAの抽出は不可能であったため､オートラジオグラムによるα線の検出とその 分布にって解析することになった｡その結果､極めて興味深いことに､トロト ラスト症肝内胆管癌例ではαトラックを多く認めた(図A矢印)｡さらに､トロ トラストの沈着の少ない部分でも肝内胆管癌例ではαトラックを認めた(図B

矢印)｡しかし､血管肉腫例では多くのトロトラストの沈着が観察されるにも拘 わらず､殆どの症例でαトラックを認めなかった(図C)0 Mayakのプルトニウ ム誘発血管肉腫例では､ αトラックの観察から血球細胞の細胞膜表面にプルト ニウム沈着があることが推察された(D矢印)｡同一成分のトロトラストが注射 されても､個人の代謝能の違いによって沈着物質が異なり､最終的に誘発腫癌 ′ の違いに反映されることが示唆されるため､今後､沈着物質の同定を行う｡ト ロトラスト症とプルトニウム症における組織改変像の比較も行い放射線発癌機 構の解明を組織所見から明らかにして行く｡ 平成16年度は全くOzyorsk-の入市が不可能であるため､ドイツミュン-ン において11月 29 日から12月1日に開催された第9.回Health Effects of

I-ncorporated Radionucleides, Emphasis on Radium, Thorium, Uranium and

their Daughter Productsの機会を捉え､持ち帰った試料についての研究の進捗

状況について説明し､南ウラル生物物理学研究所-の再訪を強く求めた｡ 平成17年度はOzyorsk -の入市が全く不可能なため､ Ozyorskに最も近い都 市であるエカテリンブルグ市郊外のキシティムというところにある旧ソ連共産 党関連のサナトリウムにおいて南ウラル生物物理学研究所の研究員と会談した｡ 借り出した肝組織ブロックを返却し､新たに放射線誘発中皮膝の組織(7症例) を確認し､その組織ブロックを借り出し､帰国した｡これらについて､現在､ アスベスト誘発中皮腫との異同を比較しているところである｡ 総括 必ず結果を出す､借りたものは必ず返す､という信用を築くことが共同研究 を行うにあたっての必要条件であった｡そのために一見無駄とも思えるような 時間と努力が必要であった｡さらに､付き合うことによって具体的な利益も明 らかにする必要であった｡ Mayak労働者の試料は被ばく量の算定､記録の整備な ど､資料としての価値が極めて高い｡わが国とトロトラスト症と比較すること によって､初めてヒトにおける放射線発癌の分子機構の解明が可能となる｡本 研究はその端緒であり､今後も地道で定期的な接触が必須である｡また､本研 究を通して訪ロしたことによって､主だったロシアの放射線影響の研究者と交 流が芽生え､急性被ばく障害治療の中心機関である第6病院とも将来の共同研 究の可能性についての手応えも得ることができた｡ 参考文献

1･ Kamikawa, T., Amenomori, M., Itoh, T., Momoi, H., Hiai, H., Machinami, R., Ishikawa, Y., Mori, T., Shimahara, Y., Yamaoka, Y., and Fukumoto, M. Analysis of genetic changes in intrahepatic cholangiocarcinoma

induced by thorotrast. Radl'at Res, 152: S118-124, 1999.

2. Liu, D., Momoi, H., Li,し., Ishikawa, Y., and Fukumoto, M.

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cholangiocarcinoma. Znt J Cancer, 102: 366-371, 2002.

3. Liu, D., Wada, Ⅰ., Tateno, H., qgino, D., Suzuki, M., Li,し., Lu, W.,

Kojiro, M., Fukayama, M., Okabe, H., and Fukumoto, M. Allelotypic characteristics of thorotrast-induced intrahepatic

cholangiocarcinoma: comparison to liver cancers not associated with

thorotrast. Radl'at Res, 161: 2351243, 2004.

4. Goto, A., Takebayashi, Y., Liu, D., Li,し., Saiga, T.一, Morュ, T., Yamadera,

A., and Fukumoto, M. Microdistribution of alpha particles in pathological sections of tissues from thorotrast patients detected by

imaging plate autoradiography. Radl'at Res, 158: 54-60, 2002.

5. Fouillit, 帆., Grillon, G., Fritsch, P., Rateau, G., Pave, D., Delforge,

J. , and Le Gall, B. Comparative tissue uptake and cellular deposition

of three different plutonium chemical forms in rats. ZDt JRadl'at Bl'01,

80: 683-689, 2004.

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