学位論文の全文の要約
Discrepancy Between Clinical and Radiologic
Responses to Tocilizumab Treatment in Patients With
Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Arthritis
（トシリズマブで治療された全身型若年性特発性関節炎
患者における臨床成績と画像成績の評価）
Chie Aoki-Miguchi
見口（青木） 千恵
Orthopaedic Surgery
Yokohama City University Graduate School of Medicine
横浜市立大学 大学院医学研究科
生体機能医科学専攻 運動器病態学
（
Doctoral Supervisor：Tomoyuki Saito, Professor ）
（ 指導教員：齋藤 知行 教授 ）
学位論文の全文の要約
Discrepancy between Clinical and Radiologic Responses to
Tocilizumab Treatment in Patients with Systemic-Onset
Juvenile Idiopathic Arthritis
（トシリズマブで治療された全身型若年性特発性関節炎患
者における臨床成績と画像成績の評価
）
＜序論＞
全身型若年性特発性関節炎(sJIA)は、発熱などの全身症状を特徴とする、原因
不明の小児慢性関節炎の一型である（Petty RE et al., 2001）．sJIA 患者では、
非ステロイド性抗炎症薬やステロイド薬での治療が一般的であり、長期間また は大量のステロイド薬に依存せざるを得ない難治例では、肥満や骨粗しょう症 といったステロイドの副作用に苦しめられている．こういった、大量のステロイ ド薬から離脱できない、あるいは、既存の治療で効果が十分でない症例に対し、 近年、生物学的製剤と呼ばれる薬剤が使用されるようになった． sJIA では、イ ンターロイキン 6（IL-6）と呼ばれる炎症の伝達物質の異常高値が、その病態で あることが判明したため、この IL-6 を標的とした生物学的製剤の一つであるト シリズマブが開発された．トシリズマブの臨床試験では、sJIA 患者の全身症状 など、臨床的効果が証明された(Yokota S et al., 2005, 2008)．2008 年より一 般臨床の場で使用が開始されたが、臨床所見が改善する一方、関節破壊が進行す る例が存在することが判明した(Inaba Y et al., 2013)．そこで我々は、トシ リズマブで治療された sJIA 患者について、臨床的効果と、関節破壊を抑制する 作用についての放射線学的効果を調査した． ＜実験材料と方法＞ 2 週間おきに 8 ㎎/kg のトシリズマブ投与にて治療された 2 歳から 19 歳の sJIA 患者 40 例を調査した．トシリズマブの平均投与期間は 4.5 年であった．臨 床的・放射線学的検査データはトシリズマブ投与前後に調査された． 患者背景と、活動関節数、可動域制限のある関節数、血液生化学的検査値などの
臨床所見が、治療前後で調査された．
放射線学的調査では、Poznanski スコア(Poznanski AK et al., 1978)、手関 節と大関節の改訂 Larsen スコア(Larsen A., 1995)、Children Arthritis Radiographic score of the hip(CARSH)(Bertamino M et al., 2010)が記録さ れた．Poznanski スコアは、JIA 患者の手関節の関節破壊を評価に適した評価法 であり、手根骨長の実測値と期待値とを比較する．改訂 Larsen スコアは、関節 リウマチで用いられる関節評価法であり、関節裂隙狭小化や骨びらん、骨嚢腫や 関節構造の破壊の程度によって、0 からⅤまでの Grade で分類される。両手で、 手指関節は 16、手関節で 8 の区域から成り、スコアは正常の 0 から 120 で表さ れる。肩・肘・股・膝・足関節の大関節のスコアは、0 から 50 となる．CARSH ス コアは、JIA の股関節の評価法であり、関節裂隙狭小化、骨びらん、成長障害、 臼蓋の硬化像、大腿骨頭壊死の項目について評価し、スコアは両股関節で、正常 の 0 から最大 32 となる． 大関節の改訂 Larsen スコアの変化により、スコアが改善した群、不変であった 群、増悪した群の 3 群に分け、大関節の関節破壊進行に関与する危険因子を調 査した． ＜結果と考察＞ トシリズマブ治療前後で、全例に臨床所見の著明な改善が見られた。放射線学 的評価では、Poznanski スコアは-1.5 から-1.1 へ改善したが、手関節の改訂 Larsen スコアは 7.0 から 10.0 へ増悪した．大関節の改訂 Larsen スコアは 5.9 から 6.8 へ増悪したが、統計学的有意差はなかった．関節ごとの改訂 Larsen ス コアの変化をみると、股関節は 0.83 から 1.86 と関節破壊の進行が顕著であっ た（P<0.01）．CARSH スコアも 3.9 から 6.2 へ増悪し（P<0.001）、この２つのス コアはよく相関していた． 大関節の改訂 Larsen スコアは、11 例(28%)で改善し、8 例(20%)では不変であ り、21 例(52%)で増悪した．改訂 Larsen スコアが改善した群では、改訂 Larsen grade がⅢやⅣの関節でも改善がみられた．この群は、罹病期間が比較的長く、 こういった関節破壊が進行した例でも、トシリズマブ治療により、リモデリング による関節破壊の改善が期待できると考えられた．一方、改訂 Larsen スコアが 増悪した群では、滑膜表層細胞から産生される酵素であり、関節炎と関連する、
マトリックスメタロプロテナーゼ３の平均値が 278 ㎎/dl と、不変または改善群 の 65mg/dl と比して著明に高値であった．また、ロジスティック回帰分析では、 発症年齢が高いことが、放射線学的関節破壊の進行のリスクファクターである と判明した． トシリズマブ治療では、全例で発熱や炎症所見などの臨床所見が改善したが、 一方、大関節の改訂 Larsen スコアは半数で増悪しており、とくに股関節での関 節破壊の進行は顕著であった（図１）．リスクファクターを念頭におき、放射線 学的な治療効果についても、定期的な評価が必要である． 図１ 放射線学的増悪群の典型的な股関節単純 X 線像 a. トシリズマブ投与前（4.3 歳） b. トシリズマブ投与後（7.4 歳） 引用文献
Bertamino M, Rossi F, Pistorio A, Lucigrai G, Valle M, Viola S et al. Development and initial validation of a radiographic scoring system for the hip in juvenile idiopathic arthritis. J Rheuatol 2010;37:432-9
Inaba Y, Ozawa R, Aoki C, Imagawa T, Mori M, Hara R et al. Radiologic analysis of the effect of tocilizumab on hands and large joints in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol 2013;23:667-73.
Larsen A. How to apply Larsen score in evaluating radiographs of rheumatoid arthritis in long-term studies. J Rheumatol 1995;22:1974-5.
Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390-2.
Poznanski AK, Hernandez RJ, Guire KE, Bereza UL, Garn SM. Carpal length in children--a useful measurement in the diagnosis of rheumatoid arthritis and some congenital malformation syndromes. Radiology 1978;129:661-8.
Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Iwata N, Katakura S, Mori M et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:818-25.
Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998-1006.
