子宮頸部病変の病理と細胞診

(1)

子宮がん検診のススメ

新潟県立がんセンター新潟病院婦人科

(2)

(3)

(4)

×２５

×２０

子宮組織と役割

予備細胞子宮頸部子宮体部子宮内膜腺子宮頸管腺重層扁平上皮単層円柱上皮

(5)

×２５

×２０

子宮がんの発生

予備細胞子宮内膜腺細胞子宮頸管腺細胞

子宮体がん

子宮頸がん

腺癌

扁平上皮癌

腺癌

(6)

子宮頸癌

子宮体癌

好発年齢

_{40歳以上では減少傾向}

30～40歳台

20歳～30歳台では増加

50歳～60歳台

全ての年齢層で増加

年間罹患数

10900人

上皮内癌を除く

13600人

年間死亡数

2900人

2200人

原因

ヒトパピローマウイルスホルモン異常が関与？

子宮頸癌と子宮体癌

(7)

(8)

予備細胞扁平上皮

予備細胞増殖

扁平上皮化生

異形成

上皮内癌

浸潤癌

予

備

細

胞

炎症などヒトパピローマウイルス

組織修復

発癌

(9)

予備細胞

微小浸潤癌

上皮内癌

高度異形成

浸潤癌

子宮頸癌が発生するまでの自然史

１．６年

２．２年

４．５年

自然消退

10％以下 30％ 90％以上 100％ 60％ 33％

軽度異形成

(10)

子宮頸癌の臨床進行期分類

（日本産科婦人科学会2011年、ＦＩＧＯ2008年）

Ⅱa1 Ⅱa2

Ⅰ期

(11)

子宮頸癌の臨床進行期分類

（日本産科婦人科学会2011年、ＦＩＧＯ2008年）

Ⅳ期

Ⅲ期

(12)

子宮頸癌における５年生存率

％ 98％ 74％ 53％ 31％

(13)

子宮頸癌でみられる症状

１．性器出血

性交後出血など

２．帯下

黄色帯下、褐色帯下など

３．疼痛

下腹部痛、腰痛など

４．全身症状

食欲低下、全身倦怠感など

(14)

子宮頸癌患者さん受診のきっかけ

(県立がんセンター新潟病院、平成２６年)

がん検診症状あり受診

Ⅰ期（N = 17）

上皮内癌（N = 58）

Ⅲ期（N = 3）

Ⅱ期（N = 4）

Ⅳ期（N = 4)

93％ 7％ 35％ 65％ 100％ _100％ 33％ 67％

(15)

子宮頸癌患者さん受診のきっかけ

がん検診（症状なし）

出血など症状あり

上皮内癌 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 89％ 10％ 2％ 16％ 16％ 16％ 44％ 8％

(16)

子宮頸がん検診

子宮頸部細胞診

陰性陽性１～２年後検診

コルポ診

異常所見なし異常所見あり

生検

定期検診（細胞診など）異常所見なし異常所見あり中等度異形成まで高度異形成以上治療法選択

(17)

(18)

細胞診：陰性

子宮頸部重層扁平上皮

表層細胞傍基底細胞中層細胞基底細胞傍基底細胞中層細胞表層細胞

(19)

細胞診： LSIL

軽度異形成

(20)

細胞診： HSIL

高度異形成

(21)

細胞診： HSIL

上皮内癌

(22)

細胞診：浸潤癌

非角化型扁平上皮癌

(23)

細胞診：浸潤癌

角化型扁平上皮癌

(24)

(25)

【目的】

狙い組織診部位の設定（最高病変の診断）

病巣の広がりの診断

【手技】

粘液などの除去

５％酢酸による加工（３０秒間）

８～２０倍倍率を用いた充分な観察

写真撮影

コルポ診

(26)

扁平上皮

円柱上皮

正常のコルポ診所見

扁平上皮円柱上皮

(27)

赤点斑モザイク

白色上皮

高度異形成上皮内癌正常上皮細胞

(28)

コルポ所見：白色上皮 + 赤点斑 + モザイク

(29)

コルポ所見：白色上皮 + 赤点斑 + モザイク

(30)

コルポ所見：白色上皮 + 赤点斑 + モザイク

(31)

コルポ所見：白色上皮 + 赤点斑 + モザイク + 異型血管

浸潤癌

(32)

(33)

単純子宮全摘出術

準広汎子宮全摘出術

広汎子宮全摘出術

(34)

子宮頸癌に対する標準的治療法

（子宮頸癌治療ガイドライン2011年版） 手術円錐切除術単純子宮全摘出術準広汎子宮全摘出術広汎子宮全摘出術放射線療法同時化学放射線療法上皮内癌 ◎ ○ Ⅰ期 ⅠA1期 ○ ◎ ○ ⅠA2期 ◎ ⅠB1期 ◎ ○ ⅠB2期 ◎ ◎ Ⅱ期 ⅡA1期 ◎ ○ ⅡA2期 ◎ ◎ ⅡB期 ◎ ◎ Ⅲ期 ⅢA期 ◎ ⅢB期 ◎ Ⅳ期 ⅣA期 ◎ ⅣB期 ◎

(35)

広汎子宮全摘出術の合併症

１．妊孕性喪失

赤ちゃんが産めなくなります

２．卵巣機能喪失

女性ホルモンが低下します

３．腟短縮

性交障害

４．膀胱機能障害

排尿障害が残ることがあります

５．下肢リンパ浮腫

歩行障害、炎症を繰り返す

(36)

放射線療法の副作用

化学療法（抗がん剤治療）の副作用

１．放射線性膀胱炎

２．放射線性腸炎

３．骨髄抑制

４．晩期合併症

１．消化器症状

嘔気・嘔吐、食欲低下

２．脱毛

３．アレルギー反応

薬疹

４．末梢神経障害

手足のしびれ

５．骨髄抑制

白血球減少、血小板減少

６．腎障害、肝障害

(37)

子宮頸がん検診はなぜ必要なの？

子宮頸がんの死亡率を下げるため

がん治療のつらい合併症・後遺症を防ぐため

若い人の子宮を守り、新しい世代を増やすため

(38)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 子宮頸がん検診

乳がん検診

各国のがん検診受診率

国立がんセンターがん対策情報センター 2003年 2002年 2004年 2003年 2002年 2004年

%

(39)

国立がんセンターがん対策情報センター ganjoho.jp 肺がん検診大腸がん検診子宮がん検診胃がん検診乳がん検診

(40)

子宮頸がん（上皮内がんを含む）発生率の推移

(41)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

1976年－1985年 1986年－1995年 1996年－2002年

1976年～1985年を１とした場合の人口10万対

子宮頚癌罹患率の推移

２０歳代１０歳代８０歳以上７０歳代６０歳代５０歳代４０歳代人口動態統計（厚生労働省大臣官房統計情報部編）３０歳代

2.32

1.52

1

(42)

ヒトパピローマウイルス（HPV）

 HPVはパピローマウイルス科のパピローマウィルス属のウイルスである。1  HPVはエンベローブを有さない球状の外皮（カプシド）内に二本鎖DNAを持つ比較的小型のウイルスである。 1,2  ヒトに感染する型は100種類以上が特定されており、30～40種類の型が性的接触によって感染する。3  これらのうち、約15種類が発癌性であり、子宮頚癌を引き起こす可能性がある。 3,4  発癌性のHPVのうち、16型と18型が最も検出頻度の高い発癌性HPVで世界的には約 70％の子宮頚癌から検出される。5

1. De Villiers E-M. Virology 2004; 324: 17-27; 2. Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85, 2. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. , 3. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 4. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 5. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285. Reprinted from J Virol. 1994;68:4503–4505

L1タンパク五量体

L2 タンパクおよび核

環状

(43)

パピローマウイルス科ヒトパピローマウイルス生殖器感染HPV ハイリスクHPV 約100 型 30～40 型約15 型

ヒトパピローマウイルス

Human Papillomavirus （HPV)

(44)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50 ％

16 18

52

58 33 31 35

51 56 68 59

53 その他

HPV genotypes

日本における子宮頚癌（

扁平上皮癌

）に関連するHPVの遺伝子型

Miura S： Int J Cancer、119、2713 - 2715、2006 45.8％

10.8％

16型 45.8％

(45)

HPV Infection and Life Cycle

Normal

Epithelium

Cervical Surface

Basement Membrane Basal (Stem) Cells Parabasal Cells Squamous Layer Mature Squamous Layer .

•

_.

•

_.

•

.

•

• _•

. .• • • • •. •

•

• • • • • • • • •

Infected

Epithelium

Adapted from Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46–54.

Shedding of Virus-Laden Epithelial Cells

Infection of Basal Cells (E1 and E2) Episomal Viral DNA

in Cell Nucleus (E1 and E2, E6 and E7)

Viral DNA Replication (E6 and E7)

Viral Assembly (L1 and L2)

(46)

発癌性HPVの感染と子宮頸部病変の発生

発癌性 HPV に感染しても癌化するのはごくわずか

川名敬ほか化学療法の領域．22(10), 1521-1528, 2006 子宮頸癌の世界での年間罹患患者推定（WHO）

子宮頸癌 45 万人

発癌性 HPV 感染者の約0.15％に相当高度異形成以上 1,000万人軽度～中等度異形成 3,000万人発癌性HPV感染 3億人

(47)

HPV検査を用いた子宮頸がん検診

HPV検査による検診

CINの検出感度は細胞診に比べ高いが、

特異度は細胞診よりも低い

HPV検査・細胞診同時併用検診

HPV検査陰性かつ細胞診陰性者の陰性

反応的中度は極めて高いため、検診間隔

の延長が可能？（検診費用削減?）

子宮頸がん死亡率減少効果の証拠は不

十分であり、対策型検診として実施は勧め

られない

＋

(48)

２価ワクチンサーバリックス®_（GSK） ４価ワクチンガーダシル®_{（メルク）} 免疫原 HPV16 L1 VLP 20μｇ HPV18 L1 VLP 20μｇ HPV 6 L1 VLP 20μｇ HPV11 L1 VLP 40μｇ HPV16 L1 VLP 40μｇ HPV18 L1 VLP 20μｇ アジュバント AS04 アルミニウム VLPの作成 昆虫細胞を用いる酵母菌細胞を用いるワクチン接種 1回 0.5mg 筋注 0ヶ月、1ヶ月、6ヶ月 1回 0.5mg 筋注 0ヶ月、2ヶ月、6ヶ月

HPVワクチン

(49)

軽度異形成以上疾患数ワクチンの有効性ｐ値軽度異形成以上疾患発生率２価ワクチン群 （ N=7788 ） 3 89.2 ％ < 0.0001 コントロール群 （ N=7838 ） 29 中等度異形成以上疾患発生数ワクチンの有効性ｐ値中等度異形成以上疾患発生率２価ワクチン群 （ N=7788 ） 2 90.4 ％ < 0.0001 コントロール群 （ N=7838 ） 21

２価ワクチンの異形成以上疾患予防効果

( Paavonen J：Lancet 369、2161-2170、2007 )

HPV008試験

(50)

子宮頚癌予防ワクチン接種後の抗体価推移

ワクチンプラセボ 10000 1000 100 10 1 自然感染

HPV-16

11倍以上 の抗体価観察期間（月） log (EU/mL) HPV001試験 HPV007試験 HPV 001/007試験 0 7 12 18 ［25-32］［33-38］［39-44］［45-50］［51-56］［57-62］［63-68］［69-74］［75-76］

Susan JK et al.: Drugs. 68(3), 359-372, 2008 Presentation on the 10th of March at SGO, 2008

(51)

２価ワクチン接種後7日以内に発現した主な有害事象

HPV 001試験 Harper D et al：Lancet、364、1757-1765、2004

カテゴリ－

症状

ワクチン群

N=531

プラセボ群

N=538

p-value

注射部位の

症状

疼痛

93.4%

87.2%

<0.001

腫脹

34.3%

21.0%

<0.001

発赤

35.6%

24.3%

<0.001

全身症状

倦怠感

58.0%

53.7%

0.175 胃腸症状

33.5%

32.0%

0.602 頭痛

62.3%

61.2%

0.706 掻痒感

24.5%

20.3%

0.106 発疹

11.3%

10.0%

0.552 発熱

16.6%

13.6%

0.172

(52)

日本における副作用報告

平成２５年１２月までのワクチン接種回数

891万件

重篤な副作用報告数

538件

複合性局所疼痛症候群 (Complex regional pain syndrome 、CRPS) 130件 68,538接種に1件発生 CRPS診療用診断基準（IASP，2005） 1. きっかけとなった外傷や疾病に不釣り合いな持続性の痛みがある 2. 以下の4項目のうち、3つ以上の項目で1つ以上の自覚的徴候がある 1. 感覚異常：自発痛、痛覚過敏 2. 血管運動異常：血管拡張、血管収縮、皮膚温の左右差、皮膚色の変化 3. 浮腫・発汗異常：浮腫、多汗、発汗低下 運動異常・萎縮性変化：筋力低下、振戦、ジストニア、協調運動障害、爪・毛の変化、皮膚萎縮、関節拘縮、 4. 軟部組織変化 3. 診察時において、上記の項目のうち、2つ以上の項目で1つ以上の他覚的所見がある 4. 上記の症状や徴候をよりうまく説明できる他の診断がない

(53)

正常細胞ＨＰＶ持続感染軽度異形成中等度異形成上皮内癌 _浸潤癌

×

HPVワクチン

子宮頸がん検診により早期発見されれば_{簡単な手術で治癒する} 高度異形成

子宮頸癌死亡を根絶するには、細胞診によるがん検診とHPV

ワクチンは共に必要不可欠なものであり、両者の普及が重要である

(54)

(55)

子宮頸癌

子宮体癌

好発年齢

_{40歳以上では減少傾向}

30～40歳台

20歳～30歳台では増加

50歳～60歳台

全ての年齢層で増加

年間罹患数

10900人

上皮内癌を除く

13600人

年間死亡数

2900人

2200人

原因

ヒトパピローマウイルスホルモン異常が関与？

子宮頸癌と子宮体癌

(56)

子宮頸がん検診

受診者

子宮体がん検診

受診者

1 万人中

要精検者

145人

精検受診者

_116人

精検受診者

61人

_49人

子宮頸がん

罹患者

1人

子宮体がん

罹患者

16人

がん検診によるがん発見率（日本対がん協会）

(57)

子宮体がん検診

子宮体部細胞診

陰性陽性１～２年後検診

生検

定期検診（細胞診など）異常所見なし異常所見あり治療法選択内膜増殖症異型内膜増殖症腺癌

(58)

子宮内膜細胞診採取器具

エンドサーチスーパーブラッシュ

(59)

正常子宮内膜

子宮体癌

(60)

子宮頸部病変の病理と細胞診

子宮がん検診のススメ

新潟県立がんセンター新潟病院婦人科

×２０

子宮組織と役割

×２０

子宮がんの発生

子宮体がん

子宮頸がん

腺癌

扁平上皮癌

腺癌

子宮頸癌

子宮体癌

好発年齢

30～40歳台

50歳～60歳台

年間罹患数

10900人

13600人

年間死亡数

2900人

2200人

原因

子宮頸癌と子宮体癌

予備細胞増殖

扁平上皮化生

異形成

上皮内癌

浸潤癌

予

備

細

胞

組織修復

発癌

予備細胞

微小浸潤癌

上皮内癌

高度異形成

浸潤癌

子宮頸癌が発生するまでの自然史

１．６年

２．２年

４．５年

自然消退

軽度異形成

子宮頸癌の臨床進行期分類

（日本産科婦人科学会2011年、ＦＩＧＯ2008年）

Ⅰ期

子宮頸癌の臨床進行期分類

（日本産科婦人科学会2011年、ＦＩＧＯ2008年）

Ⅳ期

Ⅲ期

子宮頸癌における５年生存率

子宮頸癌でみられる症状

１．性器出血

性交後出血など

２．帯下

黄色帯下、褐色帯下など

３．疼痛

下腹部痛、腰痛など

４．全身症状

食欲低下、全身倦怠感など

子宮頸癌患者さん受診のきっかけ

(県立がんセンター新潟病院、平成２６年)

Ⅰ期（N = 17）

上皮内癌 （N = 58）

Ⅲ期（N = 3）

Ⅱ期（N = 4）

Ⅳ期（N = 4)

子宮頸癌患者さん受診のきっかけ

がん検診（症状なし）

出血など症状あり

子宮頸がん検診

子宮頸部細胞診

コルポ診

生検

細胞診： 陰性

子宮頸部重層扁平上皮

上皮内癌（N = 58）

細胞診：陰性

細胞診： LSIL

細胞診： HSIL

細胞診： HSIL

細胞診：浸潤癌

細胞診：浸潤癌

狙い組織診部位の設定（最高病変の診断）

赤点斑モザイク

赤点斑モザイク