TCAサ
イクル を中 心 と した 前 立腺 の 代謝
につ い ての臨 床並 び に実 験 的 研 究 (第2報)
和 歌 山 県立 医科 大 学 皮 膚科 泌 尿 器 科 教 室 (主 任: 西 村 長 応 教 授)
(指 導: 金沢 稔 助 教 授)
富
吉
義
夫
STUDIES
ON THE TCA CYCLE METABOLISM
OF THE
PROSTATE
(2 REPORT)
Yoshio
Tomiyoshi
From the Department
of Dermatology
and Urology, Wakayama
Medical College
(Chief:
Prof. N. Nishimura)
(Director:
Assist Prof.
M. Kanazawa)
The morphogenesis
of prostatic
hypertrophy
has been confirmed
in detail
to some
extent.
As for the cause of the disease, various theories
have already
been reported.
Among them, the
theory attributing
the cause of the disease to abnormality
of internal
secretion,
especially
of
sex-hormone
predominates
at present.
We have up to date,
however,
no evidence
justifying
any of the theories
in substance.
The tissue of prostatic
hypertrophy
is distingwished
by a
very high content
of citric acid.
A few facts
found
out in the
process
of my research,
in relation
to the metabolism
of
citric
acid
are
here
reported.
In dogs fed with
citric acid and fumaric
acid, we see the
citric acid increase
in prostate,
resulting
from
the
citric
acid regeneration
hindered,
and the
lowering of TCA cycle in gereral.
When fed with fumaric
acid alone, the
citric
acid
increase
is remarkably
large. Aconitase
activities
in prostate,
after
2-3 weeks of citric acid and fumaric
acid feeding, are increased.
After 2 months,
however, the activities
are
remarkably
decreased.
Therefore
it is understood
that, in prostatic
hypertrophy,
there
is a vicious circle of citric
acid increased
and aconitase
activities
decrease,
citric acid increase
preceeding.
The order
of
citric acid value, high or
low in the
prostatic
hypertropby,
is as follows:
glandular
type
fibroglandular
type
fibrous
type.
The average
aconitase
activities
value in prostatic
hyper-trophy is lower than in normal prostate,
the former
being
24.4 and the
latter
is 37.0.
The
aconitase
activities
order is as follows:
fibrous type, fibroglandulor
type, glondulor
type
just
reverse
to the citric acid value order classified by histological
findings.
I measured
the activities
of Transaminase,
in order to know the
origin
of citric
acid
in
prostatic
hypertrophy.
Findings:
GOT, in comparison
with GPT, is exceedingly
high.
Oxaloacetic
acid
value
in tissues
is
also exceedingly
high.
Consequently
the inverse
reaction
of GOT is proceeding.
In conclusion,
it is confirmed that the citric
acid
increase
in prostatic
hypertrophy
has
reference
to the
proceeding
of the inverse
reaction
of GOT and TCA
cycle
hindered
by aconitase
activities
lowered.
I measured
the high energy in prostatic
hypertrophy
and got ratio
ADP/ATP,
larger than
in normal phosphate bound prostate. It is presupposed from this ratio that the energy re-generation in prostatic hypertrophy tissues is hindered.
By Oxygen consumption experiment, adding parotin, it was found out that parotin promotes TCA cycle regeneration in prostatic tissues, especially it increase the activities of aconitase and isocitric dehydrogenase. Further by the experiment of oxygen consumption, very active when both parotin and ATP are used, it was found out that parotin and ATP would have clinical effect when employed in the treatment of the prostatic hypertrophy.
1 緒 言 生 体 代 謝 の本 態 を: 知 る上 に 於 て, TCAサ イ クル に 関 連 した 中 間 代 謝 の 状 態 を: 究 め る事 は極 め 重 要 で あ る事 は 云 う迄 もな い が, 泌 尿 器 科 領 域 に 於 て, 殊 に 男 性 性 腺及 び附 屡 性 腺 に っ い てTCAサ イ ク ル に 関 す る 基 礎 的, 綜 合 的 な 研 究 を行 っ た 業 績 に は殆 ん ど接 しな い よ うで あ る. 殊 に 附 属 性 腺 の内 重 要 な 地 位 を 占 め る前 立 腺 に っ い て は, 常 に 各 方 面 よ り研 究 の 対 称 とな つ て い るに 拘 らず, 臨 床 上 で も重 要 な数 多 い疾 患 で あ る前 立 腺肥 大症 の 如 き も, そ の 形 態 発 生 病 理(morphogenesis)に っ い て は か な り詳 細 な事 が 判 つ て い るに 拘 らず, そ の 発 生 の 真 因 に っ い て は, 從 来 本 症 が1種 の 老 人 性 疾 患 で あ るに鑑 み, 主 と して 内 分 泌 の 異 常 に 基 因 す る とい う点 に 抱 泥 した憶 測 の域 を脱 せ ず, 即 ち, 或 い は 男 性 ホ ル モ ン説, 発 情 ホ ル モ ン説, 男 女 爾 性 ホ ル モ ン説, Inhibin説 等錯 綜 して い る が, 治 療 の 面 か ら観 て も之 等 学 説 に 基 い た 療 法 を: 行 つ て も, 犬 等 に み られ る本 症 の 場 合 は別 と して, 臨 床 的 に は腺 腫 の縮 小 が 見 られ る事 は あ り得 な い とい う事 は 今 日多 くの学 者 の 認 め る所 で あ り, 既 に ヒポ ク ラ テ スの 時 代 よ り知 られ て い た とい う本 症 は 依 然 と して謎 の ヴ ェー ル に 包 まれ た ま 玉で あ る. 滋 に 於 て, 私 共 は 前 立 腺 肥 大 症 の 本 態 を物 質 代 謝 の面 よ り一 鷹 槍 討 す る必 要 が あ る と考 え, 先 づ基 礎 的 な 実験 と して, 雄 性 性腺 及 び 附 属 性 腺 に っ い て, 臨 床 並 び に動 物 実 験 に よ り, 解 糖 及 びTCAサ イ ク ル 代 謝 状 態, 呼 吸 等 に っ き調 べ, 雄性 性 腺 及 び附 圏性 腺 に は何 れ もTCA サ イ ク ル が 存 在 す る事, 何 れ も 解 糖 に 比 し 呼 吸 が 低 い 事, 性 ホ ル モ ンは 之 等 性 腺, 附 屡性 腺 の解 糖, 呼 吸 に一 定 の 影 響 を及 ぼ す事, 前 立 腺 肥 大症 前 立 腺 組 織 に は クエ ン酸 の 蓄 積 が 起 っ て お り, そ の 分解 に はATPを 必 要 と す る ら しい 事 等 の 事 を明 か に した(加 藤, 1958). そ こで 今 同 は前 立 腺 の ク エ ン酸 代 謝 を更 に詳 細 に知 ら ん と し, 主 と して 前 立 腺 組 織 に っ い て, ク エ ン酸 を分 解 す る 酵 素 で あ るaconitase, ク エ ン酸 代 謝 に 関 係 が あ る transaminaseの 消 長 を: 追 及 す る と共 に, 前 立 腺 代 謝 に 関 連 が あ る と思 わ れ る高 エ ネル ギ ー 燐 酸 化 合 物 に っ い て も 実 験 を: 行 っ た.
II. Aconitase, transamimse及 び 高 エ ネル ギ ー燐 酸 化 合 物 に っ い て 1. ク エ ン酸 合 成(Synthesis of citrate) TCAサ イ ク ル は, 從 来 の よ うに 焦 性 葡 萄 酸 が アセ ト ア ル デ ヒ ドに な る と考 え ず, オ キ サ ロ酢 酸 と縮 合 して ク エ ン酸 を生 成 す る とい う所 に 特 徴 が あ るが, オ キ サ ロ酢 酸 か らク エ ン酸 を: 生 じるに は シ ス ア コニ ッ ト酸 を経 る も の と從 来 考 え られ て い た.
然 し, Ochoa(1951), Sterll et al(1950)に よ り, 豚 心 筋 か ら縮 合 酵 素(Condensing Enzyme, 1名Ci-trogenase)が 抽 出 され るに及 び, ク エ ン酸 は シ ス ア コ ニ ッ ト酸 を経 る もの で な く, 先 づ コ カル ボ キ シラ ー ゼ, DPN及 びCOAに よ りア セ チ ルCOA(活 性 酢 酸)と な り, 之 とオ キサ ロ酢 酸 が 縮 合 酵 素 に よ りクエ ン酸 を生 成 す る事 が 明 かに な っ た. O COON
CoA-S-C-CH3+COOH=COA-SH+CH2
CO HO-C-COON CH CHZ COON COON S一 ア セ チ ルCoA オ キ サ ロ酢 酸 CoA クェ ン酸 この 反 鷹 は可 逆 的 で, 反 鷹 平 衡 はク エ ン酸合 成 の 方 に 傾 い て い る. 軍 離 したS一 ア セ チ ルCoAと オ キ サ ロ酢 酸 か ら結 晶 縮合 酵 素 の 作 用 で ク エ ン酸 が生 ず る事 も証 明 され た(Stern, 1952), クエ ン酸 は酸 化 と脱 炭 酸 の サ イ クル を同 轄 して 最 後 に オ キサ ロ酢 酸 が 再生 され, 再 びTCAサ イ ク ル を: 同 輔 さす の で あ り, サ イ クル のPrecurcorと して重 要 な 地 位 を占 め て い る. クエ ン酸 は 血 中 及 び す べ て の組 織 中に 存 し, 精 液 中 に 特 に 多 い事 も よ く知 られ て い る. 骨 及 び 石 灰 含有 組織 に は 石 灰 と結 合 して 存 在 す る. 2, aconitase TCAサ イ ク ル の 次 の段 階 に 於 て ク エ ン酸 は シ スア コ ニ ツ ト酸(cis-aconitic acid)及 び イ ソ ク エ ン酸(is0-citric acid)と3元 平 衡 をな す.COON COON COON
CHZ
CH
CH(OH)
-H 2011
-F-H2O
HO-C-COOH C H-COOH
+H201
-IH20
CHZ CHZ CH2
COON
(1)
COON
COON
citric acid cis-aconiticacid d-isocitric acid 即 ち, シ ス ア コ ニ ッ ト酸 は ク エ ン酸及 びd一イ ソ ク エ ン 酸 とい う異 性 体 化 合 物 の水 が とれ た も ので あ り, ク エ ン 酸 か らイ ソ クエ ン酸 へ の変 化 は水 の 分離 と再 加 水 に よっ
て 行 わ れ る. こ の よ うに ク エ ン 酸, シ ス ア コ ニ ッ ト酸, イ ソ ク エ ン 酸 の3者 の 相 互 変 換 を: 触 媒 す る の がMartius and KnooP(1937)の 発 見 し たAcOnitaseで あ る. 3っ の 基 質 問 の 平 衡 に 関 與 す る 点 に 於 て 」 般 の 酵 素 と 異 り軍 一 酵 素 で あ る か, 叉 は2っ 以 上 の 酵 素 の 複 合 した も の で あ る か 論 議 の 的 と な っ て 居 り, 叉, シ ス ア コ ニ ッ ト酸 が 不 可 欠 の 中 間 体 で あ る か 否 か に っ い て も 論 ぜ ら れ, 最 近Martius and Lynen(1950)は 軍 一 な 酵 素 説 を と り, Krebs and Holzach(1912)は シ ス ア コ ニ ッ
ト酸 を 不 可 欠 の 中 間 体 と 考 え て い る.
然 し, 之 等 は 何 れ も 反 鷹 論 的 根 嫉 を 欠 く事 を 富 沢, (1953)は 指 摘 して い る.
こ の 酵 素 は 動 物 の 各 器 官 に っ い て み ら れ る(Sumner and Myrback, 1951), 殊 にJohnson1(1939)に よれ ば, 筋 組 織 や 肝, 腎 等 に 多 量 に 存 在 し て い る と, 彼 の 測 定 値 の 一 部 を: 學 げ る と, ラ ッ ト腎 皮 質 〔80. 0, ラ ッ ト肝61. 5, ラ ッ ト膿10. 0, ラ ッ ト睾 丸7. 綱, 鳩 胸 筋120. 0(何 れ も シ ア ス コ ニ ッ ト酸 か ら ク エ ン酸 生 成 の 活 性 をQcitrate =cmm. of citrate/mg, dry weight tissue/hOurで あ ら わ す)と な つ て い る.
叉, 植 物 界 に 於 て も, 胡 爪 の 種 子, 大 豆, 碗 豆, ソ ー ヤ 豆, 大 黄 の 葉 に 存 し(Martius, 1938; Jacobshon, 1940; Morrison and Still, 1947), 酵 母(Lynen and Neciu-llah, 1939)及 び 細 菌(Martius, 1938)等 に ・も見 出 さ れ て い る. 本 酵 素 はM/10Phosphate bufferでpH 7. 4に 於 て, 磨 砕 し た 鳩 胸 筋 其 他 の 臓 器 か ら 抽 出 さ れ る. Buchanan alld An伽sen(1949)は 低 温 に 於 て ア ル コ ー ル で 多 量 の 精 製 標 品 を 得 る の に 成 功 し て い る. : フマ ー ル 酸 に 作 用 す るfumaraseと は 反 対 にaconitaseは 水 溶 液 中 で は 著 し く不 安 定 で あ る.
至 適pHはtissue extractに 於 て は7. 4で, tissue sliceに 於 て は7. 9で あ る.
Krebs and Eggleston(1944)は, 鳩 胸 筋 の 抽 出 液 を5日 間 冷 却 器 に 保 存 す る とaconitase活 性 は 殆 ん ど 消 失 す る, 然 しfumarase活 性 は 不 変 で あ る と. aconitaseが こ の よ う に 不 安 定 で あ る と い う事 が, OchOa(1948), Graf且n a: nd Ochoa(1950)に よ っ て も 記 載 さ れ て い る.
酵 素 作 用 力 低 下 に 対 して は ク エ ン 酸 叉 は シ ス ァ コ ニ ッ ト酸 を 附 加 す る と 容 易 に 防 ぐ事 が 出 来 る. 冷 却 組 織 に 於 て は か な り安 定 で あ る. Dickman and Cloutier(1951)
に よ る とFe++或 い は チ ステ イ ン に よ り 活 性 は増 強 さ れ, Fe+++に よつ て は増 強 さ れ な い と. 叉Fe++チ ス テ イ ンの 爾 者 に よつ て 更 に 活 性 が た か ま る と.
從 っ てSumner and Myrbackはaconitaseは 補 酵 素 と してFe++を 必 要 とす る とい っ て い る. シ ア ン化合 物, Cu++, Hg++に よ り不 活 性 化 さ れ, トラ ン ス ア コ ニ ッ ト酸 及 び: フル オ ロ酢 酸 で 拮 抗 阻 害 を うけ る(Saffran and Prado, 1949). 酸 化 剤 に よ り不 活 性 化 し, ア ス コル ビ ン酸, グ ル タチ オ ンに よ り再 び活 性 化 す る. 反 鷹 は ク エ ン酸89. 5%, シ スア コ ニ ッ ト酸4. 3%, イ ソ ク エ ン酸 綱. 2%で 平 衡 に 達 す る, (Krebs and Eg9-leston, 1943). 3. フル オ ロ酢 酸(FCH2 CooH) : フル ォ ロ酢 酸 は あ る種 の南 ア フ リカ産 の植 物 の 葉 に 天 然 に 存 在 す る事 が 見 出 され た. 毒 性 が強 く殺 鼠剤 と して 知 られ て い る(Chenloweth, 1949). 腎 ホ モ ヂ ェ ネ ー ドを之 で 毒 す る と弗 素 を: 含 む ト リカ ル ボ ン酸(恐 ら く フル オ ロ クエ ン酸 か フル オ ロイ ソ ク エ ン 酸 の ど ち ら か と考 え られ る)が 出 来 る. そ して こ の もの はaconitaseを: 阻 害 す る事 に よ り ク エ ン酸 を増 量 せ し め る(Kalnitsky, 1948, 1949).
叉Buffa and Peters(1949)は 動 物 に フ』ル オ ロ酢 酸 を: 注 射 後 各 器 官 に ク エ ン酸 の 増 量 を: 認 め た. Liebecq and Peters(1949)は 阻 害 す る 物 質 の: 本態 は 恐 ら くフ ル オ ロ クエ ン酸 で な い か と い っ て い る. トラ ン ス ア コ ニ ツ ト酸 もaconitaseの 阻 害 剤 でin vitroに 於 け る呼 吸 組 織 中 の ク エ ン酸 を: 蓄 積 せ しめ る. 4, Transaminase ア ミノ酸 の 分解 に 際 し, 先 づ 最 初 起 る反 鷹 は 脱 ア ミノ 基 現 象 で あ り, こ の 脱 ア ミ ノ基 作 用 は ア ミ ノ酸 酸 化 酵素 叉 はtra=nSaminlaSeの 作 用 に よ り 行 わ れ る. この 結 果 ア ミ ノ基 が脱 せ られ, Keto基 とな り Ketone酸 が形 成 され る. 最 初 は 脱 ア ミノ基 作用 は主 と して ア ミ ノ酸 酸 化 酵 素 に よ り行 わ れ る と考 え られ て い た が, 近 年 本 作 用 の 大 部 分 がtransaminaseに よ り 行 わ れ る とい う よ う に 考 え られ る に至 っ た. こ の反 鷹 は, Needham(1930) が グ ル タ ミン酸 や ア スパ ラ ギ ン酸 を鳩 胸 筋 に添 加 す る と ア ミ ノ窒 素 の減 少 を見 な い に拘 らず 之 等 が消 失 して しも う事 を見 出 して 初 め て注 目 され るに 至 っ た もの で あ る. Banga and Szent Gyorgi(1937)は, 鳩 の 胸 筋 及 び そ れ よ り得 た 酵 素 標 品 に オ キ サ ロ酢 酸 を: 加 え る と オ キ サ ロ酢 酸 の消 失 す る と共 に グ ル タ ミン酸 が 増加 す る事 を
観 察 した. 然 し, tranSaminationが 確 実 に され た の は Braunstein and Kritzmann(1937)の 詳 細 な業 績 に よ る. 彼 等 は鳩 胸 筋 に 於 て"Umaminierung"と 称 す る 反 懸 を証 明 す る事 に 成 功 した. そ して グ ル タ ミ ン酸 と焦 性 葡 萄 酸 か ら生 成 され た ア ラ ニ ン及 び α ケ トグ ル タ ール 酸 を: 分 離 し, 叉 化 学 的 同定 を: 行 う事 に よつ て そ の 反 鷹 の 可 逆 的 な 事 を証 明 した. transaminationに 関 與 す る酵 素 は ソ聯 の研 究 者 に よ つ て 最 初aminopherasesと 呼 ば れ た が現 在transami-nasesの 名 称 が 一 般 に用 い られ て い る. 本 反 鷹 はLα-ア ミ ノ酸 と α-Keto酸 と の間 に行 われ, 前 者 の ア ミ ノ基 は後 者 に韓 移 し, 前 者 はKeto酸 に な る と共 に 後 者 はL一 α-アミ ノ酸 とな る. R' R" R' R" H-C-NH2 +C=O = C=0+H-C-NH2
COON
COON
COON
COON
L-α-ア ミ ノ 酸 αKeto酸 Keto酸 L-α-ア ミ ノ 酸 こ の 酵 素 は 補 酵 素 と し て ビ名 ミ ンB6燐 酸 を有 して い る. 本 酵 素 作 用 は恐 ら くPyridoxamineのPyridoxalへ の 可 逆 的 変 化 に よ り行 わ れ る と考 え られ て い る. Pyridoxal Pyridoxamine 銀, 水 銀, 銅, 亜 鉛 等 重 金 属 は 酵 素 作 用 を: 抑 制 す る. cyanideで も 抑 制 す る. 2及 び3カ ル ボ ン 酸 で 競 争 阻 害 を 受 け る.
insulin, desoxycorticosterone, cortical extract, stilbestrol, methylcholanlthrene等 の ホ ル モ ン を 加 え て もGOT活 性 に は 異 常 を 認 め な か っ た.
transaminatiOnは, 前 述 のlutamic acid+pyruvic acid=α-ketoglutaric acid+alanineとglutamic acid
+oxalacetic acid=α-ketoglutaric acid+aspargic acidの2反 鷹 が 代 表 的 な も の で あ り, 夫 々 の 反 鷹 を 司 る 酵 素 をglutamic-pyruvic transaminase, glutamic-oxalacetic transaminase(略 し て 夫 々GPT, GOT)
と 呼 ん で い る.
transminaseは 廣 く動 植 物 界 及 び 微 生 物 に 存 し, 大 低 の 場 合GOTの 活 性 が 他 のtransaminaseの 活 性 よ
り大 で あ る.
殊 に, 心 筋 組 織 に 於 て は大 で あ り, 肺, 脾 に 於 て は 小 で ある(Cohen and Hekhuis, 1941), 腫 瘍 組 織 に 於 け るtransaminase活 性 は低 い(COhen and Hekhuis, von Euler et al, 1939),
Camarata and Cohen(1943)は 家兎 の 組 織 の 抽 出 液 を凍 結 乾 燥 し, 燐 酸緩 衝 液 に溶 か した濃 厚 溶 液 を透 析 した後, pyridoxal phosphateを 添加 した も の を使 用 し て αケ トグル タ ー ル 酸 と種 々 の ア ミ ノ酸 とのtransam-inase作 用 を生 成 した グ ル タ ミ ン酸 の定 量値 か ら比 較 し た結 果, グ リシ ン, ヒ スチ ヂ ン, ス レオ ニ ン, リジ ン, シ スチ ン, β ア ラ ニ ン を: 除 くす べ て の ア ミ ノ酸 が この 反 鷹 に 関與 す る事 が 明 か とな っ た. そ して 恐 ら くア ミノ酸 の脱 ア ミノ基 作 用 の 大 部 分 は 本 反 鷹 に よつ て行 われ るの は確 実 の よ うで あ る. 即 ち, 一般 の ア ミ ノ酸 は ヂ カ ル ボ ン酸 た るα ケ トグル タ ール 酸, オ キ サ ロ酢 酸 と反 鷹 して ア ミ ノ基 轄 移 を: 行 う もの と考 え られ て い る. 至 適 温 度, 至適pHは 精 製酵 素 に っ い て は測 定 され て い な い が, 種 々 の 酵 素 標 品 で得 られ た 至適 温 度 は380∼400C, 至 適pHは7. 2∼8. 0と な つ て い る. 5. 高 エ ネ ル ギ ー 燐 酸 結 合 TCAサ イ ク ル 各 段 階 で 離 脱 され る水 素 は直 ちに 酸 素 と結合 す るの で な く多 くの 酸 化 還 元酵 素 が 関 與 して 水 素 と電 子 が 自然 に 酸 素 へ と運 ばれ て行 つ て 結 合 し, そ の 際 生 ず るエ ネ ル ギ ー は燐 醸 結 合 の エ ネル ギ ーに 変 え られ て 初 めて生 体 が 種 々 の機 能 を螢 む爲 に利 用 出 来 る かた ち を 得 る事 が 出 来 る. こ の よ うな燐 酸 の動 きに っ い て は2っ の相 を考 え る事 が 出 来 る. そ の1は 酸 化 と 共 朝 して 無 機 燐 酸 エ ス テル 化 が 行 わ れ, 高 エ ネ ル ギ ー 燐 酸 結 合(∼P)が 出 来 る過 程(Oxi-dative phosphorylation)で あ り, 他 はATPの ∼P
が遊 離 して そ の 結 合 エ ネ ル ギ ー が 仕事 に利 用 され る か叉 は 他 の物 質 へ 輔 移 され る過 程 で あ る(Liprnann, 1941). そ の輔 移 に際 して働 くの が 燐 酸 軸 移 酵 素 で あ る. 前 者 の 過 程 に 於 て 燐 酸 受 容 体 と な るの が, adenyl酸 系 で あ る. 燐 酸 の 代 謝, 特 に 分 子 か ら分 子 への 燐 酸 基 の 轄 移 に於 てadenyl酸(adenosine monophophate =AMP), adenosine 2燐 酸(ADP), adenosine 3燐 酸(ATP) が 主 な役 割 を果 す.
を生 じ, ATPは 燐 酸供 與 体 と してATP→ADP+PO の よ うに働 く. ATPが 無 機 燐 酸1分 子 を放 してADPと な る と き1 モ ル 当 り12000Calの エ ネル ギ ー を: 遊 離す る. TCAサ イ ク ル が1同 轄 す るに 当 り, 5っ の脱 水 素 反 鷹 に 伴 い, 1分 子 の 焦 性 葡 萄 酸 か ら15分 子 のATPが 作 られ る. そ して生 体 内 で の 必 要 な エ ネル ギ ー は すべ て ATPよ り供 給 さ れ, 生 体 内 の 異 化 作 用 はADPよ り ATPを 再合 成 す るた め に 行 わ れ て い る と考 え得る. III実 験 方 法 1. 試 料 実 験 動 物 は3-5年 の 雄 性 成 熟 犬(10-14kg)55匹 を 使 用 し, 犬 前 立 腺 組 織, 前 立 腺 液, 血 清, 尿 に っ い て 実 験 を行 うと共 に, 恥 骨 後 前 立 腺 捌 除 衛 に よ り捌 除 した 人 の 前 立 腺肥 大 症 の 前 立 腺 組 織, 前 立 腺 癌, 前 立腺 結 石 に 対 し, 恥 骨 後 前 立 腺 全 捌 除術 に よ り 採 取 した 前 立腺 組 織, 膀 胱 癌 に対 し膀 胱 全 捌 除術 に よ り採 取 した 前 立 腺 組 織, 自慰 に よ り採 取 した人 精 液 等 を実 験 に供 した. 2. 実 験 動 物 の 処 置 実 験 動 物 に 対 す る処 置, 種 々 の 投 與 藥 剤 の 投 與 量, 期 間 等 は第1表 の 如 くで あ る. 3. 測 定 方 法 a): 解 糖 及 びTCAサ イ ク ル 代 謝 状 態 組 織 は 採 取 後 直 ちに凍 結 薄 片 を作 製(50∼75μ の厚 さ), tissue homogenizerに てhomogenateを 作 り, 10%
ト リク ロー ル 酢 酸 で 除 蛋 白 した もの を用 い た. 血 清, 尿 中 の ク エ ン酸 測 定 に 当 っ て は夫 々10%ト リク ロー ル 酢 酸, 50%硫 酸 で 処 理 して 測 定 を行 っ た. グ リコ ー ゲ ン: Fujita(1947)法 乳 酸: Barker&Sumerso: n(1941)のHydroxybi-phenyl法 焦 性 葡 萄 酸: Friedemann&Hanger(1942, 1943) *高 エ ネ ル ギ ー 燐 酸 結 石 第1表 実 験 動 物 の処 置
のDinitrophenyl hydrazine法 ク エ ン酸 倉 富 ・細 谷(1955)のPucher法 変 法 α ・ケ トグ ル タ ー ル 酸Simizu(1950)の2・4-Dini-trophenylhydrazine法 オ キ サ ロ酢 酸Darling(1944)法 b)Warburg槍 圧 計 に よ る酸 素 消 費 実 験(前 立 腺 組 織)
組 織 の 薄 切 片 を直 ちに 冷 却 せ るKrebs Ringer Phos-phate液(戸H7. 4)中 に入 れ, 各Warburg vesge1に 切 片 を入 れ る(新 鮮 重量 前 立 腺, 70m9, 10切 片)
基 質
0. 01M O. 3cc
(ブ ドー糖0. 01M 0. 3cc) (ATPO. 01M 0. 3cc)
Krebs Ringer phosphateで3ccと す る (最終 濃 度 0. 001M)
副 室 20%KOH 0. 2cc
Gasphaseは02, 温 度 は37℃, 振 盟 同 数 は96同/分, QO2はC. mm per mg dry weight per hourで 表 わ
し, 3本 の 平 均 値 を以 て そ の値 とす る. 何 れ ・も60ノのQO2 値 を とっ た. c)モ ノ フル オ ロ酢 酸 に よ るTCAサ イ クル 阻 害 実 験 イ)モ ノ フル オ ロ酢 酸0. 5mg/kgを 犬腹 腔 内 に 注 射 後 2時 間, 4時 間 の 前 立 腺, 血 中 の グ リコー ゲ ン, 焦 性 葡 一萄酸, ク エ ン酸, α ケ トグ ル ター ル 酸 を定 量 した. ロ)Warburg装 置 に よる モ ノ フル オ ロ酢 酸 の添 加 実 験 各 種 濃度 の モ ノ フル オ ロ酢 酸 を輩 独 に, 叉 は之等 とク エ ン酸 を添 加 して, 振 盗 後 の 主 室 中 の ク エ ン酸 を 測 定 し, 呼 吸 に よ る クキ ン酸 消 費 量 を求 め た. d)aconitase活 性 度 測 定 法(前 立 腺 組 織, 前 立腺 液, 精 液) Racker(1950)法 に よっ た. 基 質0. 01Mク エ ン酸 叉 は イ ソク エ ン酸 組 織凍 結 切 片 を0. 1M phosphate bu挽r, 田7. 4で 五omogenateを っ く り, 15000「司輔, 40ノ, 4℃ で超 遠 心 して 酵 素 液 と し, 紫 外 部 吸 牧 測 定 用 石 英 セ ル(先 路1 cm)に 基 質2mlを 入 れ, 1mlの 酵 素 液 を 添 加, 240 mμ の 吸 牧 の 増加 を15'毎 に測 定 す る. 琿 位 は1分 間 に於 け るIogI0/Iの0.001の 変 化 を以 て 示 す. e)Fe++, Fe+++の 定 量 法(前 立 腺 組 織) Nitroso R塩 法 に よっ た. ' 凍 結 組 織 を無 鉄 蒸溜 水 で 磨 碑, ト リク ロー ル酢 酸 で除 蛋 白, 上 清 を2分 しそ の1を ハ イ ドロキ ノ ンに て還 元, 他 はそ の ま 云と しそ の各 々 にNitroso R塩, 塩 酸 ヒ ド ロキ シ ラ ミン を加 え夫 々 全鉄, 2贋 鉄 の値 を得 て 全鉄 よ り2便 鉄 を差 し引 き3便 鉄 の値 とす る. Beckman Spectrophotorneter 240mμ で15ノ 間 隔 に て 吸 光 度 を 測 定 4時 間 ∼48時 間 内 に Beckman SpectrophotOme-ter 700rnμ で 比 色
b)transalninase活 性 度 測 定 法(前 立 腺 組 織) 溝 部(1958)法 に よっ た. 基 質 GOT基 質: α ケ トグル タ ール 酸29.2mg, d1一ア スパ ラ ギ ン酸2. 009 GPT基 質: α ケ トグ 々 ター ル 酸29.2mg, d1一ア ラ ニ ン1. 339 凍 結 切 片 を10倍 量 の0. 1M phosphate buffer, rH 7. 4 でhomogenateを っ く り, 15000同 輔, 40', 4℃ で 超 遠 心 してGOTは α トグル タ ー ル 酸及 び ア スパ ラギ ン酸 を, GPTは α ケ トグル タ ー ル酸 及 び ア ラニ ン を 含 む buffer中 に入 れ, 37℃ で 夫 々 綱01及び30'作 用 せ しめ て生 ず る焦性 葡 萄 酸 及 び オ キ サ ロ酢 酸 を2, 4-DinitrOpheny1-hydrazinに よ り発 色 せ しめ て 測 定 す る. GOT, GPTの 測 定 値 よ り盲 槍 液 の 測定 値 を差 引 き, 標 準 槍 量値 よ り 焦 性 葡 萄 酸 の μM値 の100倍 をGOT 及 びGPTの 活 性 度 を表 わす 軍 位 と した. 9)高 エ ネ ル ギ ー燐 酸 化 合 物 測 定 法(前 立 腺 組 織) Cohn&Carter(1950)法 組 織 の 凍結 薄 片 を2%過 塩 素 酸 に て 磨埣 後 除 蛋 白 し, 過 剰 の 塩 をKOHに て 中 和 遠 心 して 除去 し, ア ンモ ニ ヤ で ア ル カ リ性 に し, Amberlite IRA・400, 200∼400 meshのCollumnに 吸 着 せ しめ, 0. 01規 定 塩 化 ア ンモ ニ ウ ム, 0. 003規 定 の 塩 酸, 0. 2及 び0. 02規 定 の 塩 化 ナ ト リウ ム を含 む0. 01規 定 の 塩 酸 で順 次 展 開 してadenin, adenosin, AMP, ADP, ATPを 分 離, 之 をBeckman-spectrophotometer 260mμ に て 吸 光 係 数 を求 め, 分 子 吸 光 度14200と して 計 算 して求 め る. IV 実 験 成 績 1. 正 常 犬 前 立 腺 に於 け る解 糖 及 びTCAサ イ ク ル 代 謝 伏 態 そ の 実 験 成 績 は 第2表 の 如 くで あ り, グ リコ ー ゲ ン に 比 し乳 酸 値 は低 く, 解 糖 に 比 し, TCAナ イ ク ル 代 謝 は低 い. ク エ ン酸 値 は低 く5頭 平 均 値 は 綱. 綱mg/1009 tissueで, αk/P比 は0. 7で1よ り小 で あ る. 2. TCAサ イ ク ル 中 間 代 謝 物及 びATP添 加 が 正 常 犬 前 立 腺 の酸 素 消 費 量 に及 ぼ す 影 響 そ の 実 験 成 績 は第3表 に 示 す 如 くで あ る. コハ ク酸 の 添 加 に よ り酸 素 消 費 は高 ま り, 乳 酸 添 加 及 び コハ ク酸, リン ゴ酸 以 外 のTCAサ イ ク ル 中 間 代 謝 物 の 添 加 に よ り 酸 素 消 費 量 は上 昇 しな い. ATP軍 独 で は 酸 素 消 費 は 一 般 に 僅 か 高 ま る. 軍 独 で 酸 素 消 費 量 を上 昇 せ しめ な か っ た 焦 性 葡 萄 酸, α ケ トグ ル タ ー ル 酸, フマ ール 酸 にATPを 添 加 す る Beekman Spectrophotometer 500 mμ で 吸 光 度 を 測 定
buffer: 0.1M phosphate buffer, pH 7.4 呈 色 液2.4-Dinitrophenylhydrazine 20mg/dl 盲 検 液: 37℃ 加 温 を 行 わ ず
blank蒸 溜 水
と却 つて酸素 消費量 は上 昇す るが, 軍独で上昇 せ しめた
コハ ク酸, リンゴ酸 にATPを
添加 して も酸 素消費量 は
上昇 しない.
3. 前立腺肥大症及 び 前立腺癌 前 立 腺 の 解 糖 及 び
第2表 正 常 犬 前 立 腺 に 於 け る解糖 及 びTCAサ イ クル 代謝 状 態 単 位 はmg/100gtissue αK/Pは α-Ketoglutarate・pyruvate比 第3表 正 常犬 前 立 腺 の呼 吸 第4表 前 立 腺 肥 大 症, 前 立 腺 癌 前 立 腺 の解 糖及 びTCAサ イ クル 代謝 状 態 前 立 腺 肥 大 症 の 組 織 学 的 所 見 別 に よ るcitrate 腺 性97. 2(6例 平 均) 線 維 腺 性 88. 2(8 〃 ) 線 維 性66. 5(4〃) 単 位 はmg/100g tissue αK/Pは α-Ketoglutarate・Pyruvate比TCAサ イ ク ル 代 謝 状 態 実 験 成 績 は第4表 に 示 す 如 くで あ る. 膀 胱 癌 及 び 前 立 腺 結 石 症 例 に対 し夫 々膀 胱 全 捌 除術, 前 立 腺 全 捌 除 術 を行 っ た 材 料 に っ い て測 定 した値 を対 称 と した. 正 常 前 立腺 に 於 て は解 糖 に 比 しTCAサ クル 代 謝 は低 い が, ク エ ン酸値 は41. 1mg/100g tissueで 他 のTCA サ イ ク ル 代謝 物 測 定 値 に 比 し 比 較 的 高 い 値 を: 示 して い る. 前 立 腺 肥 大 症 の 前 立 腺 に 於 て は 解 糖 に 較 べTCAサ イ ク ル 代 謝 は 小 で あ る とい う事 が 出 来 るが, ク エ ン酸 値 は平 均84. 6mg/100 g tissueで 対 称 並 びに 他 のTCAサ イ クル 代 謝 物 に 比 し極 め て高 い点 が 特 異的 で あ る. 前 立 腺 の 組 織 学 的 所 見 と ク エ ン酸 値 の 関 係 に っ い て は, 腺 性 の も の が97. 2mg/1009tissue, 線 維 腺 性 は88. 2 mg/1009tissue, 線 維 性 は綱6. 5mg/1009 tissueで, 腺 性>線 維 腺 性>線 維 性 の順 で あ る. 叉 前 立 腺 肥 大 症 に 於 て は, オ キ サ ロ酢 酸 は13. 0mg/100 tissueで 対 称 に比 し比 較 的 高 い値 を示 す. 前 立 腺 癌 に 於 て は, 解 糖 は前 立 腺 肥 大 症 と大 差 は な い が, 乳 酸 値 は大 で あ る. 叉, ク エ ン酸 値 は 正 常 前 立 腺 に 於 け る よ りも 小 で あ り, 前 立 腺 肥 大 症 の前 立 腺 に 比 し著 し く小 で あ る. 4)前 立 腺 肥 大 症 前 立 腺 の 呼 吸 第5表 の 実 験 成 績 に示 す 如 く, QO2は0. 98で 低 く, コ ハ ク酸 添 加 でQO、 は著 明 に 上 昇 す るが 其 他 のTCAサ イ ク ル 中 間 代 謝 物 添 加 で はQO, は 上 昇 しな い. ATP 軍 独 添 加 に よ り, 叉TCAサ イ ク ル 中 間 代 謝 物 にATP を添 加 す る とQO2は 上 昇 す る. 5)TCAサ イ ク ル 阻 害 剤 に よ る実 験 a)モ ノ: フル オ ロ酢 酸 投 與 が 犬 前 立 腺, 血 液 の解 糖 及 びTCAサ イ クル 代 謝 に及 ぼ す 影 響 そ の 成 績 は第 綱表 に 示 す 如 くで あ り, モ ノ: フル オ ロ酢 酸0. 5mg/kg注 射 後 の 犬 前 立 腺 組 織 中 の ク エ ン酸 は120' 後 に は20. 0mg/100 g tissueで 対 称 の約3倍 に 増 加 し, 240後 に於 て は, 48. 0mg/100gtissueで 対 称 の 略 々7 第5表 前立 腺 肥 大 症 の 呼 吸 第6表 モ ノ フ ル オ ロ ア セ タ ー トが 犬 前 立 腺, 血 液 の 解 糖 及 びTCAサ イ ク ル 代 謝 に 及 ぼ す 影 響
単位
血前 立 腺 mg/100g 液 mg/dl tissue倍 に達 し, 時 間 の 経 過 と共 に前 立 腺 中 の ク エ ン酸 は著 明 に 増加 す る傾 向 が あ る. 叉 乳 酸 の 増加 と焦 性 葡 萄 酸 の減 少 が み られ る. モ ノ: フル オ ロ酢 酸 注 射 後 血 中 の クエ ン酸 は対 称 の6倍 以 上 に 増 加 し, 乳 酸 も著 明 に増 加 す る. b)モ ノ フル オ・ロ酢 酸 添 加 に よるWarburg槍 圧 計 振 量 後 の 犬 前 立 腺 組 織 中 の ク エ ン酸 消 費 量 の消 長 イ)モ ノ フル オ ロ酢 酸 の み添 加 の 場 合 第1圖 に 示 す 如 く, 0. 001mg/ccよ り0. 72mg/cc迄 の各 濃 度 のモ ノ フル オ ロ・酢 酸 添 加 に よ り, Warburg槍 圧 計 振 盟 後 の 主 室 中 の 残液 中 の ク エ ン酸 量 を測 定 した 所, モ ノ フル オ ロ酢 酸 の濃度 の 増加 と共 に ク エ ン酸 値 は大 とな り, モ ノ フル オ ロ酢 酸0. 32mg/cc, 添 加 に 於 て は クエ ン酸 は, 0. 025mg/ccと な り最 も大 で あ る. モ ノ フル オ ロ酢 酸 の 濃 度 の 相 違 に よ る酸 素 消 費 量 に は 著 変 を認 め な かっ た. ロ)モ ノ: フル オ ロ酢 酸 及 び ク エ ン酸 添 加 の場 合(第2 圖) 0. 01mg/ccよ り0. 32mg/cc迄 の 各 濃 度 のモ ノ フル オ ロ酢 酸 と, ク エ ン酸0. 綱3mg/3ccを 添 加 した場 合 の 槍圧 計振 盟 後 の 残 液 中 ク エ ン酸 は0. 08mg/cc, 0. 16mg/cc, 0. 32mg/cc の モ ノ フル オ ロ酢 酸 を: 添 加 した 場 合 対 称 に 比 し著 し く大 で, モ ノ: フル オ ロ酢 酸o. 16mg/cc, 添 加 の場 合, ク エ ン酸 は0. 13, とな り最 も高 い 値 を示 す. 小括: 正 常 人 前 立 腺 組 織 中 ク エ ン酸 値 は正 常 犬 前 立 腺 の そ れ よ り, 叉 他 のTCAサ イ クル 代 謝 物 に 比 しかな り高 い値 を示 して い るが, 前 立 腺 肥 大 症 前 立 腺 組 織 に 於 て は・一層 高 い値 を示 して い る. 叉 前 立 腺 肥 大 症 前 立 腺 組 織 にATPを 輩 独 添 加 す る 事 に よ り, 叉TCAサ イ クル 代 謝 物 にATPを: 添 加 す る と酸 素 消 費 量 は上 昇 す る事 よ り, 前 立 腺 肥 大 症 前 立 腺 組 織 中 の蓄 積 した ク エ ン酸 の 分解 に はATPを 必 要 とす る ら しい事, 或 い は エ ネ ル ギ ー代 謝 系 の障 碍 が あ る ら し い事 が予 想 せ られ る. 叉, 前 立 腺 肥 大 症 の 前 立腺 の 組 織学 的所 見 とク エ ン酸 値 の 関係 は, 腺 性>線 維 腺 性>線 維性 の順 に ク エ ン酸 値 が 大 で あ る事 は, 腺 組織 に於 て ク エ ン酸 が 分泌 され る も の と思 われ る. 前 立腺 癌 前 立腺 組 織 に 於 て は 正 常 前 立腺 組 織 に於 け る よ り もク エ ン酸 値 は低 く, 嫌 気性 解糖 は 一般 癌 組織 に於 け る と同 じ く大 で あ る. in vitroに 於 け る犬 前 立 腺 組 織 の モ ノ フル オ ロ酢 酸添 加 に よ る実 験成 績 よ り, 犬 前 立 腺 組 織 に 於 て もaconita-seが 存 在 す る事 は 明 か で あ る. 綱. TCAサ イ ク ル 代 謝 物 長 期 投 與 に よ る血 中, 尿 中 ク エ ン酸 の変 動 及 び 前立 腺 組織 の解 糖 並 び にTCAサ イ クル 代謝 状 態, a)TCAサ イ クル 代 謝 物 長 期 投 與 犬 血 中 の クエ ン酸 の 変 動 そ の 実 験 成 績 は第3圖 の如 くで あ り, ク エ ン酸, フ マ ー ル 酸, コハ ク酸 何 れ の 投 與 に よつ て も血 中 の クエ ン酸 は増 量 し, クエ ン酸 投 與 群 に 於 て は 投 與 後1∼2週 間 に, フマ ー ル 酸, コハ ク酸 投 與 群 に於 て は投 與 後 夫 々3 第1図 モ ノ フル オ ロ ア セ タ ー ト添 加 に よ る振盗 後 の クエ ソ酸 消 費 量 の 消 長(犬 前 立 腺) - 測定藻 … 振謹後残 液のクエン酸量(カ ッコ内の目歴) 単 位 はmg cc 第2図 モ ノ フ ル オ ロ ア セ タ ー ト及 び ク エ ソ 酸 添 加 に よ る 振 盈 後 の ク エ ソ 酸 消 費 量(犬 前 立 腺) - 測 定 線 … 振 盟 後残 濱 のクエン酸量(カ ッコ内の目盛) 第3図 TCAサ イ ク ル代 謝 物 投 与 に よ る血 中 クェ ソ酸 の 変動(犬)単 位 はmg%
カ月後2週 間後 に血 中 クエ ン酸 は最高値に達 し, クエ ン
酸投與群に於 け る増加度 は最 も大 で, フマ ール酸, コハ
ク酸投與群 は之 に次 ぐ.
b)TCAサ
イクル代謝物長期 投與犬尿中 のクエ ン酸
の変動
その成績 は第4圖 に示 す如 くで あ り, 尿 中クエ ン酸の
排泄 は, クエ ン酸及 びコハ ク酸 投與群 に於 ては経過 と共
に増量 し, 3カ 月後最高値 に達 す る.
そ して その増加 の度 は, クエ ン酸, コハ ク酸投 與群 に
於て極 めて大で ある. フマール酸投與群 に於 け るクエン
酸の尿 中排泄 の増加度 は, クエ ン酸, コハ ク酸投與群 に
於 ける程著 明でな く, 1ヵ 月, 3カ 月に於 て大 した変動
第4図 TCAサ イ クル 代謝 物 投 与 に よる尿 中 クエ ソ酸 の 変 動(犬)単 位 はmg% 第7表TCAサ イ クル代 謝 物 長 期投 与 に よる犬 前 立 腺 組 織 中 解 糖 並 び にTCAサ イ クル代 謝 状 態 単 位mg/100gtissue 第5図 TCACycle代 謝 物 及 びATP添 加 が クエ ソ酸 長 期 投 与 犬 前 立 腺 の酸 素 消 費 量 に 及 ぼ す 影 響 QO2(cmm) ATP 添 加 QO2 (cmm) … は測 定 線 - は 対 照 線を 認 め な い. コハ ク酸 投 與 群 に 於 て は, ク エ ン酸 の 尿 中 排 泄 の増 加 は ク エ ン酸, フマ ー ル 酸 投 與 群 に於 け る よ り 早 期 に於 て見 られ る. c)TCAサ イ クル 代 謝 物 長 期 投 與 に よ る犬前 立 腺 組 織 中TCAサ イ ク ル 代 謝 伏 態 実 験 成 績 は 第7表 に 示 す 如 くで あ る. ク エ ン酸, フマ ー ル 酸 何 れ の 投 與 に よつ て も, 前 立腺 組 織 中 の ク エ ン酸 は 増 量 し, 殊 に フマ ー ル 酸 投 與 の場 合 の 増 加 は大 で あ る. 焦 性 葡 萄 酸 は 減 少 を示 し, αk/P比は 対 照 よ り大 と な る. コ ハ ク 酸 投 與 に よ り組 織 中 の クエ ン 酸 の増 加 は 著 明 で な く, αk/P比 は 対 照 よ り 寧 ろ小 で あ る.
γ. TCAサ イ クル 代 謝 物 及 びATP添 加 がTCAサ イ クル 代 謝 物 長 期 投 與 犬 前 立 腺 の 酸 素 消 費 量 に 及 ぼ す 影 響 a)ク エ ン酸 長期 投 與 群 そ の 成 績 は 第5圖 の如 くで あ り 酸 素 消 費 量 は や 云低 下, ク エ ン酸 及 び 其 他 のTCAサ イ クル 代 謝 物 何 れ の添 加 に よつ て も酸 素 消 費 量 を高 め な い. ク エ ン酸 長 期 投 與 に よっ て低 下 した 前 立 腺 の酸 素 消 費 量 はATPを 加 え る と上 昇 す る. b)フ マ ー ル 酸 長 期 投 與 そ の 成 績 は 第6圖 の如 くで あ り, ク エ ン酸 投 與群 に於 け る と略 々 同 様, 酸 素 消 費 量 は や 玉低 下, クエ ン酸及 び 其 他 のTCAサ イ クル 代 謝 物 何 れ の添 加 に よつ て も酸 素 消費 量 を高 め な い. 叉 低 下 した酸 素 消 費量 はATPを 添 加 す る と上 昇 す る. 小 括TCAサ イ クル 代 謝 物 長 期 投 與 に よ り血 中 ク エ ン酸 は 投 與 後1∼2週 間 の間 に増 量 を示 す が, クエ ン酸 投 與 群 に 於 け る増 加 度 は最 も大 で, 而 も フマ ール 酸 投 與 群 に比 し早 期 に 増 量 を示 す. 叉, ク エ ン酸, コハ ク酸 投 與 群 に 於 て は ク エ ン酸 は 早期 に 尿 中 に排 泄 され るが, フ マ ール 酸 投 與 群 で は排 泄 が 少 な く, 血 中 に蓄 積 され る傾 向 が あ る. この 事 は, ク エ ン酸 及 びC4ヂ カ ル ボ ン酸 投 與 に よ り aconitaseは 最 初 そ の活 性 が 増 す が, 過 剰 の ク エ ン酸 を 処 理 す る爲, 漸 次 活 性 が低 下 し一層 ク エ ン酸 の蓄 積 を来 た す と考 え られ, 殊 に フマ ー ル 酸投 與 に於 て は そ の傾 向 が 大で あ る事 を 示 す もの と思 わ れ る. ヌ, 前 立腺 組 織 中 のTCAサ イ クル 代 謝 状 態, 前 立 腺 組織 の 酸 素消 費 量 の 変 動 よ り観 て, クエ ン酸, C4ヂ カル ボ ン酸 投 與 に よ り前 立 腺 の ク エ ン酸 代 謝 障 碍, TCA サ イ ク ル 全 般 の 低 下 を 来 た し, フマ ール 酸 投 與 に 於 て 殊 に 組 織 中 クエ ン酸 の 蓄 積 が大 で あ る と考 え られ る. 8. 前 立 腺 組 織 に 於 け るaconitase活 性 a)各 種 物 質 投 與 に よ る犬 前 立腺 組 織 のaconitase活 性 と クエ ン酸 の 変 動 そ の 測 定 成 績 は第7圖 の如 くで あ る. 第6図 TCACyble代 謝 物 及 びATP添 加 が フマ ー ル酸 長 期 投 与 犬 前 立 腺 の酸 素 消 費 量 に及 ぼす 影 響 QO2 (cmm) ATP 添 加 QO2 (cmm) - ば 測 定 線 - は 対 照 線
正 常 犬 前 立 腺 のaconitase活 性 は, 3匹 の平 均 値13. 5 で あ る. 各 種 物 質 を35∼40日 間 投 與 した 時 のaconitase活 性 は, ATP・ パ ロチ ン併 用, チ ステ イ ン, 燐 酸 ソ ー ダ, エ ナル モ ン各 投 與 群 の順 に そ の活 性 は増 加 して居 り, モ ノ フル オ ロ酢 酸, フ寸 一 ル 酸, クエ ン酸, ス ロ ン, ATP 各投 與 群 の 順 に そ の 活性 の 低 下 は大 で あ る. パ ロチ ン投 與 群 に 於 て は活 性 の 変 化 は認 め られ な い. . 叉, 各 処 置 に伴 うク エ ン酸 の 変 動 とaconitase活 性 の 消 長 に っ い て は, ク エ ン酸, フマ ー ル 酸, モ ノ フル オ ロ 酢 酸投 與 で はaconitase活 性 は 著 明 に 低 下 しク エ ン酸 は増 量 す る. 叉, ス ロン投 與 群 に 於 て はaconitase活 性 低 下 に 伴 い クエ ン酸 は減 少 し, ATP・ パ ロチ ン併 用, チ ステ イ ン, エナ ル モ ン各 投 與 群 に於 て はaconitase活 性 上 昇 に 伴 い クエ ン酸 は寧 ろ減 少 す る. c)正 常 犬 前 立 腺 液 のaconitase活 性 第 〔8表に 示 す 如 く, 正 常 犬 前 立腺 液 に 於 け るaCOnitase 活 性 は極 め て低 い. d)各 種 物 質 投 與 の経 過 に 伴 う犬 前 立 腺 組 織aconita-se活 性 の消 長 実験 成 績 は第〔8圖に 示 す 如 くで あ り, ATP ・パ ロチ ン併 用 投 與 群, チ ス テ イ ン, エ ナ ル モ ン各投 與 群 に於 て は, 投 與 経 過 と共 に 活 性 は 増 加 の に あ り, 逆 に, ス ロ ン, ATP各 投 與 群 に 於 て は 投 與 経 過 と共 にaconitase 活 性低 下 の 傾 向 が み られ る. 燐 酸 ソ ー ダ投 與 に 於 て は 投 與 経 過 に よ りaconitase活 性 に変 動 を認 め ず, パ ロチ ン 投 與 は経 過 と共 に や 云活 性 上 昇 を=認め る. ク エ ン酸, フマ ー ル 酸 各 投 與 群 に 於 て は, 最 初 の2∼ 3週 間 の 間 に活 性 の 増 加 が 認 め られ る が, 2ヵ 月 後 に は 活 性 は著 明 に低 下 す る. フ マ ー ル 酸 投 與 に於 て は 殊 に 活 性 の 低 下 は大 で あ る. 小 括 以 上 の 成 績 よ り, TCAサ イ ク ル代 謝 物, 性 ホ ル モ ン, パ ロチ ン, 燐 酸 ソー ダ, ATP各 投 與 と前 立 腺 組 織 中aconitase, ク エ ン酸 の 消 長 に は一 定 の 関 連 が あ る. TCAサ イ ク ル 代 謝 物 長 期 投 與 に よ る血 中 及 び 尿 中 ク エ ン酸 の変 動 と比 較 考 究 す る と, ク エ ン酸 及 び フ マ ー ル 酸 の 長 期投 與 に よ り前 立 腺 中 ク エ ン酸 は何 れ も増 量 を示 す が, ク エ ン酸 処 理 の 爲aconitaseは 最 初 活 性 を増 し, そ れ が 消費 され て活 性 が 低 下 す る とク エ ン酸 が益 々 組 織 中 に 蓄 積 され る結 果 とな る事 が 明 か とな っ た. 犬 前 立 腺 液 に於 け るaconitase活 性 は 全 く 認 め られ な い か極 め て 低 い. 之 は ピ ロ カ ル ピ ン注 射 に よ り前 立 腺 液 を採 取 した 爲, 液 が 稀 繹 され る 爲 と思 わ れ る. e)前 立 腺 肥 大 症 及 び 前 立 腺 癌 の 前 立 腺 組 織 のaconi-tase活 性 との ク エ ン酸 値 の 関 係 測 定 成 績 は第9表 の 如 くで あ る. 対 照 と して 膀 胱 癌 に 対 す る膀 胱 全 捌 除 術, 前 立 腺 結 石 第7図 各 処 置 に 伴 う 犬 前 立 腺 のaconitase活 性 並 び に ク エ ソ 酸 の 変 動 ● aconltase活 性 ▲ ク エ ン酸 (単 佃mg/100g ISSue〕 第8図 各 処 置 の 経 過 に 伴 うaconitase活 性 の 変 動 第8表 正 常 犬 前 立 腺 液 のaconitase活 性
に対す る前 立腺全捌 除術 を行って採取 した前立 腺組織及
び交通事故 にて死亡 した患者 の死 後12時間の剖槍時採取
した前 立腺 組織 を選 んだ.
膀胱 全捌例に っいては同一標本 の2個 所 より採 取 した
材料 にっいて測定 を行った.
正 常 と思われ る前立腺組織の4測 定 値の平均 は37.
0で
あ り, 剖槍例 の前立 腺組織の測定値 は33.
5でや 云活性 が
低 い.
前 立 腺 肥 大 症10例 に っ い て の, 捌 除前 立 腺 組 織 中 の aconitase活 性 の 測 定 値 の平 均 は24. 4で, 対 称 に 比 しか な り低 い 値 を示 して い る. 組織 学 的 分類 とaconitase活 性 の 関 係 にっ い て は, 線 維性, 線 維 腺 性, 腺 性 の 順 に そ の活 性 は大 で あ り, ク エ ン酸 値 とは 逆 相 関 の 関 係 に あ る. 又, 2例 の 前 立 腺 癌 の 前 立 腺 組 織 中 の ク エ ン酸 値 と aconitase活 性 の 関 係 に っ い て み るに, そ の平 均 は ク エ 第9表 前 立 腺 疾 患 のAco: nitase活 性 (0. 019の 力 価 に 相 当)第10表 Aconitase及 び そ の 補 酵 素 と し て のFe++(附Fe+++)と の 関 係 (Fe++, Fe+++の 単 位: mg/100gwet tissue)
ン 酸 は22. 8mg/100 g tissueで 対 照 よ り低 く, acOnitase は60. 5で 対 照 に比 しか な り高 い 値 を示 してい る. 叉, ATP, パ ロチ ン併 用 療 法 を行 っ た 前 立 腺肥 大症 の 1例 に 於 て は, 前 立 腺 組 織 中 のaconitase活 性 が 高 ま り, ク エ ン酸 値 は減 少 して い る. f)人 前 立 腺 組 織 中 のFe++及 びFe++ 実 験 成 績 は第10表 に示 す如 くで あ る. 2例 の正 常 前 立 腺 組 織 に於 け るFe++の 平 均 値 は0. 87 mg/1009で あ り, 前 立 腺 肥 大 症 に 於 て は5例 の平 均 は 0. 95mg/1009, で 対 照 に比 しや 云高 い 値 を示 して い る. 前 立 腺 組 織 中Fe+++は, 正 常 人 に於 て は2例 の平 均 は 0. 48mg/1009, 前立 腺 肥 大症 に 於 て は5例 の 平均 は0. 50 mg/1009, 前 立 腺 癌 に於 て は0. 58mg/1009で あ る. 小括: 前 立 腺 肥 大 症 の 前 立 腺 組 織 に 於 け るaconitase 活 性 は 一見 変 動 が 大 で あ る よ うに 見 え るが, 各 組織 学 的 所 見 別 に ク エ ン酸 値 とaconitase活 性 の 関 係 に っ い て 眺 め て み る と, 爾 者 は互 い に逆 相 関 の 関係 に あ り, 前 立 腺 肥 大 症 に 於 け る ク エ ン酸 蓄 積 はac0nitase活 性 の 低 下 が 関 與 して い る と思 わ れ る. 前 立 腺 肥 大 症 の前 立 腺 組織 中 のFe++は 対 照 よ り多 く, aCOnitase活 性 とは 逆相 関 の 関 係 に あ る. 之 は 前立 腺 肥大 症 に於 け るaconitase活 性 の 低 下は 組 織 内 の 補 酵 素 と して のFe++の 不 足 に 由 来 す る もの で な く, Fe++ が 利用 され ぬ事 も関 與 して い る と考 え られ る. 前 立腺 組織 中Fe+++とaconitase活 性 に は 特 別 な相 関 関係 が 認 め られ な い. 9. 前 立 腺 組 織 に 於 け るtranSaminaSe活 性 a)前 立 腺 疾 患 に 於 け るtranSaminaSe活 性 そ の 実験 成 績 は第11表 に 示 す 如 く, 正 常 前 立 腺 組 織 に 於 て はGPTは5. 00, GOTは20. 2で, 前 立 腺 肥 大 症 に 於 て は9例 の 平 均GPTは2. 71, GOTは18. 綱で, GPT に比 しGOTは 極 め て 高 い 値 を=示す. ATP, パ ロチ ン併 用 投 與 を: 行 っ た前 立 腺 肥 大 症 に於 て は 何 れ もGPTの 軽 度 の 上 昇 を認 め て い る. 前 立 腺 癌 に於 て は2例 の 平 均GPTは4. 35, GOTは 20. 2で あ る. b)入 精 液 に於 け るtransaminase活 性 測 定 成 績 は第12表 に 示 す 如 くで あ る. 健 康 人 精 液 に 於 て はGPT, GOTの 平 均 は 夫 々3.8, 第11表 前 立 腺 疾 患 に 於 け るtransaminase活 性 第12表 人 精 液 に 於 け る Transaminase活 性
17. 8で, 1例 の 精 管 結 紮 後 の 症 例 で はGOTは4. 4で 対 照 に 比 し小 で あ る. 無 精 子 症 に 於 て はGPT, GOTは 極 め て 低 く, そ の1例 に於 て はGPTは0で あ る. c)人 前 立 腺 液 に 於 け るtransaminase活 性 測 定 成 績 は第13表 の如 くで あ る. GPTは 健 康 人 に於 て は0で あ り, 前 立 腺 肥 大 症 に 於 て はO叉 は 極 め て 低 い値 を 示 す. GOTも 健康 人 に 於 け る値 は極 め て 低 い が, 前 立 腺 肥 大 症 に 於 て は 対 照 よ り大 で あ る. 小 括: 人 の 正 常 前 立 腺 組 織 中 のGOT活 性 はGPT活 性 に 比 し高 く, 前 立 腺 肥 大 症 前 立 腺 組 織 中 のGOT活 性 は 対 照 に比 し一 層 大 で, 前 立 腺 液 に 於 て も前 立腺 肥 大症 のGOTが 対 照 よ り大 で あ る事, 叉 前 立 腺 肥 大症 の 前立 腺 組 織 中 オ キ サ ロ酢 酸 値 が 比 較 的 高 い事 は 前 立 腺 肥 大症 に 於 てGOTの 逆 反 鷹 が 昂 進 して い る と考 え られ る. 10. 前 立 腺 組 織 と高 エ ネ ル ギ ー燐 酸 化合 物 a)前 立 腺 肥 大 症 の前 立 腺 組 織 中 の高 エ ネ ル ギ ー燐 酸 化 合 物 そ の 実 験 成 績 を第14表 に 示 す. 正 常 前 立 腺 組 織 に於 て はATPは28. 0mg/1009, ADP は98. 4mg/1009で 前 立 腺 肥 大 症 の 前 立腺 組織 に於 て は, . ATPは22. 9mg/1009, ADPは115. 9mg/1009で, ADPとATPの 比 は対 照 に 比 し大 で あ る. b)各 種 濃 度 のATP添 加 が犬 前 立 腺 の酸 素 消 費 量 に. 及 ぼす 影 響 実験 成 績: は第〔9圖に 示 す 如 くで あ り, 0. 01M∼0. 0001 Mの 範 囲 の濃 度 のATPを: 添 加 した 場 合, 何 れ も対 照 値 〔 よ り酸 素消 費 量 は 大 で あ るが, ATPの 濃 度 の 差 に よ る 影 響 は 特 に 認 め な い. コハ ク酸 を基 質 と した 場 合 の み, 0. 001Mの 濃 度 のATP添 加 は対 照 に 比 し酸 素 消 費 量 は 小 とな っ て い る. 亜 パ ロチ ン添 加 が犬 前 立 腺 組 織 の酸 素 消 費 量 に及 ぼ す 影 響 そ の 成 績 は第10圖 に 示 す 如 くで あ り, 0. 01/cc∼10γ/ cc迄 の 何 れ の 濃 度 のパ ロチ ンを添 加 して も酸 素 消 費 量 は 一 般 に 上 昇, 葡 萄糖, 乳酸, TCAサ イ クル 代 謝 物 に0. 001 γ/cc∼10γ/ccの 濃 度 の パ ロチ ン を: 添 加 した 場 合 酸 素消 第13表 人 前 立 腺 液 のTransaminase活 性 第14表 前 立 腺 組 織 中 のATP, ADP(mg/1009)
第9図 各 濃 度 のATP添 加 が 犬 前 立 腺 の酸 素 消 費 量 に及 ぼ す 影 響
- 0.0/M - 0.000/M - 0.00/M - 対 照
費 量 は上 昇 す る. そ して そ の 上 昇 の度 は 一 般 に10γ/ccの バ ロチ ン を添 加 した 場 合 最 も大 で, 0. 1γ/cc, 0. 001γ/cc の 濃 度 の順 にパ ロチ ン添 加 に よる酸 素 消 費 量 の 上 昇 は大 で あ る. 唯, 葡 萄 糖 に パ ロチ ン を添 加 した場 合, パ ロチ ン の濃 度 は0. 01γ/cc, 10γ/cc, o. 01γ/ccの順 に, コハ ク 酸 にパ ロチ ンを添 加 した場 合, パ ロチ ン の濃 度 は0. 1γ/ cc, 10γ/cc, 0. 001γ/ccの 順 に 酸 素 消 費 量 は大 で あ る. 叉, ク エ ン酸 に パ ロチ ン を添 加 した場 合, 40'迄 の 酸 素 消 費 量 は急 激〔に 上 昇 す る が, 60'で は腰 くだ け の 状 態 とな る. 12. パ ロチ ン添 加 が 前立 腺 肥 大 症 前 立 腺組 織 の 酸 素消 費 量 に 及 ぼ す 影 響 そ の 成 績 は第〔11圖に示 す 如 くで あ り, 6. 0γ/cc, 12. 5 7/cc, 25. 0γ/ccの何 れ の濃 度 のパ ロチ ン を 添 加 す る も一 般 に 酸 素 消 費 量 は増 加 す る が, 何 れ を基 質 と した場 合 に 於 て も, 12. 5γ/ccの方 が 綱. 0γ/ccよ り ・も呼 吸 促 進 作 用 が 大 で あ る. 12. 5γ/ccと25γ/ccの 濃 度 で は酸 素 消 費 量 に 殆 ん ど差 異 第10図 パ ・チ ソ添 加 が 犬 前 立 腺 の酸 素 消 費 量 に及 ぼ ナ 影 響 - 0.00/∂/cc- 0.1∂/cc - 1.0∂/cc - 対 照 第11図 パ ロチ ソ添 加 が 前立 腺 の酸 素 消 費 量 に及 ぼす 影 響 - 6.0%c … 12.5%c - 25%c - 対 照 第12図 パ ロチ ソ添 加 に よ る前 立 腺 肥 大 症 前 立 腺 の 酸 素 消 費 量 及 び クエ ソ酸 消 費 量
を認 め な い が, フ マ ー ル 酸 を: 基 質 と した場 合 は25γ/ccの パ ロチ ン の添 加 に よ り却 つ て呼 吸 が 低 下 して い る. 13. パ ロチ ン添 加 に よ る前 立 腺 肥 大 症 前 立 腺 組 織 の 酸 素 消 費 量 及 び ク エ ン酸 消 費 量 各 種 濃 度(綱 γ/cc, 12. 5γ/cc, 25γ/cc)の パ ロチ ン及 び0. 63mg/ccの ク エ ン酸 添 加 に よる 前 立 腺 肥 大症 前 立腺 組 織 の 酸 素 消 費 量 及 び ク エ ン酸 消 費 量 の 変 動 は第12圖 に 示 す 如 くで あ り, 酸 素 消 費: 量 はパ ロテ ン12. 5/ccの 添加 の 場 合 最 も上 昇 を示 し, クエ ン酸 消 費 量 は何 れ の 濃 度 の パ ロチ ン を添 加 して も対 照 よ り大 で あ り, 12. 5/ccの 濃1 度 のパ ロチ ン を添 加 した 場 合 に於 て は, 25/ccの 濃 度 の パ ロチ ン を添 加 した 場 合 に於 け る よ りも 小 で あ る. 14. パ ロチ ン及 びATP同 時投 與 犬 前 立 腺 組 織 の酸 素 消 費 量 そ の 成 績 は第: 13圖 に 示 す 如 く, パ ロチ ン又 はATP各 軍 独 添 加 の場 合 に比 し, 何 れ を 基 質 と した場 合 に於 て も 酸 素 消 費 量 は著 明 に 上 昇 して い る. 小 括: 前 立 腺 肥 大 症 前 立 腺 組 織 に 於 け るADPとATP の 比 が 対 照 よ り大 で あ る事 は, 本 症 に エ ネ ル ギ ー 代謝 等 の 障 碍 が あ る事 を想 像 せ しめ る・ パ ロチ ン は 犬 の 前 立 腺 組 織 の 酸 素 消 費 を上 昇 せ しめ る が, ク エ ン酸 に パ ロチ ン を添 加 す る と, 酸 素 消 費 は60'の 振 盈 で 所 謂 腰 くだ け の 状 態 と な る. 之 は 基 質 の 不 足 を 来 た す 爲 と思 わ れ, パ ロチ ン は 犬 前 立 腺 組 織 に 於 て, aCOnitase及 び イ ソ ク エ ン酸 デ ヒ ドロゲ ナ ーゼ の 作 用 を 促 進 す る 作用 を有 す る もの と思 わ れ る. 前 立 腺 肥 大 症 に 於 て は, 12. 5γ/ccの 濃 度 のパ ロチ ン が 最 も呼 吸 促 進 作 用 を示 す. ク エ ン酸 に パ ロチ ン を添 加 し た 場 合, 60'振 盟 に よっ て も基 質 の 不 足 を 来 た さ な い の は, 組 織 中 に 既 に ク エ ン酸 が多 量 に 存 す る爲 と, aconi-tase活 性 低 下 が 関 與 して い る と考 え られ る. V 総 括 並 び に考 按 男 性 附 屡 性 腺 中, 重 要 な 地 位 を占 め る前 立 腺 にっ い て は, 從 来, 主 と して ホ ル モ ン学 的 見 地 か ら種 々研 究 の対 称 とされ て居 り, 高 年者 に 数 多 く見 られ る疾 患 で, 臨 床 的 に も重 要 な意 義 を もっ 前 立 腺 肥 大症 の如 き も, そ の発 生 原因 に っ い て, 古 くか ら唱 え られ た動 脈 硬 化 説 や炎 症 説 は今 日之 を顧 る者 はな い に して も, 内 分 泌, 殊 に性 ホ ル モ ン の 異 常に 基 くとい う説, た と えば 男 子 が 老 年 とな つ て男 女 爾 性 ホ ル モ ン の平 衡 失 調 を来 た し, 女 性 ホ ル モ ン優 位 を来 た しそ の刺 戟 が内 腺 組 織 の増 殖 を来 た す とい う説 (Lacassagne, Laguer 等) ヵミ今 日最 も善 く支 酉己 してい る よ うで あ る が, 叉, 反 対 に男 性 ホル モ ン が上 昇 す る とい う考 え(McCallaghのinhibin説)も り, 其 他, 新 陳 代 謝 や 栄 養 との 関 係 に っ い て も考慮: が 佛 わ れ て い るが, 之 等 何 れ の学 説 も確 実 な 裏 づ け は 殆 ん どな され て い ない とい っ て 過 言 で な く, 之 等学 説 に 立脚 した治 療 を行つ て本 症 が 治 癒 した とい うた め し もな い. そ して そ の 形 態 発生 病 理 に っ いて は かな り詳 細 に 究 め られ て い るに 拘 らず, そ の発 生 原 因 に っ い て は依 然 と し て 不 明 の ま 云取 り残 され, 殊 に 生 化 学 的 に は槍 討 す べ き 多 くの問 題 が 提 供 され て い る よ うに思 わ れ る. 前 立腺 は生 化 学 的 に 種 々 の特 徴 の あ る器 官 で あ り, 酸 性: フォ ス フ ァ ター ゼ, 飾rolysin等 の 酸 素 を含 む事 や, ク エ ン酸 を多 量 に 含 有 して い る事 な どは從 来 か ら知 れ て 居 り, 殊 に 前 立 腺 肥 大 症 の 前 立 腺 に於 て ク エ ン酸 が極 め て 高 濃 度 に 含 ま れ る と い う事 は, Dickens(1941), Hl1mphrey and Mann(1948, 1949), Mann(1949)等 に
よ り記 載 さ れ て居 り, 加: 藤 の 報 告 に も見 る如 くで あ る. ク エ ン酸 は オ キ サ ロ酢 酸 と活 性 酢 酸 が 縮合 して生 ず る の で あ り, 糖 質 代 謝及 び 脂 質 代 謝 に 於 け るTCAサ イ ク ル のPrecurCOrと して の 重 要 な 地位 逢 占 め て い る の で, 前 立 腺 肥 大 症 の 前 立 腺 組 織 に見 られ る ク エ ン酸 蓄 積 が 如 何 な る理 由に よるの か を 究 め る の を主 な 目的 と し, 第13図 ATPと パ ロチ ソ同 時投 与 の犬 前 立 腺 の酸 素 消 費 量 - 測 足 線 - 対 照 線
TCAサ イ クル 代 謝, ク エ ン酸 代 謝 に 関 係 の あ る2, 3 の 事 柄 に っ き実験 を 行 っ て 前 述 の 成 績 を得 た. 前 立腺 肥 大 症 の前 立 腺 組 織 の ク エ ン酸 含有 量 にっ い て は加 藤 が 既に 報 告 した が, 今 同 は私 共 は, 膀 胱 癌, 前 立 腺 結 石 に対 して手 術 を行 つ て採 取 し得 た 正常 前 立 腺 組 織 に っ い て の ク エ ン酸 値 を知 り得る と共 に, 前 立 腺 肥 大 症 の 前 立腺 組織 の 組 織 学 的所 見 別 に そ の 値 を 比 較 して み た. 正 常 前立 腺 組 織 に 於 け るク エ ン酸 含 有 量 は平 均41. 1mg /100gtissueで, 他 のTcAサ イ ク ル 代謝 物 に 比 しか な り高 く, 前 立 腺 肥 大 症 の前 立 腺 組 織 に於 て は平 均84. 綱 mg/100gtissueで 正 常 組 織 のぞ れ に比 し一 層 高 い 値 を 示 して い る.
CoOper and Imfeld(1959)は 前 立 腺 組 織 に於 け るク エ ン酸 をSu旋an and Densttedt(1948)の 法 に よ り測 り, 前 立 腺肥 大 症 に於 て は 平 均2. 08mg/gm, bladder neck contracture or median barに 於 て は0. 09∼1. 42gm/ mg, 平均0. 44grn/mgの 値 を得 て い る.
精 液 中 に ク エ ン酸 の多 い事 は周 知 の 事 実 で, Schersten (193綱)は 初 め て 精 液 中 の ク エ ン酸 は果 糖 と同 様 附 属 性 腺 殊 に精 嚢 腺 に 由 来 す る と唱 え, Humphrey and Mann は, ラ ッ トの 精 液 中 ク エ ン酸 は 附 屡 性 腺 主 に 精 嚢腺 に, そ して叉, 前 立 腺 に も由 来 す る と唱 えた. 犬 の精 液 中 に は果 糖 も, ク エ ン 酸 も殆 ん ど全 く認 め ら れ な い事 も精 液 中 の ク エ ン酸 源 と して 精 嚢腺 が主 に 関與 して い る事 を裏 書 きす る. 然 し, 私 達 の 測 定 成 績 に み る如 く, 前 立腺 肥 大 症 の前 立 腺 に 於 て は, 腺 性 の も の が最 も ク エ ン酸 の含 有 量 が大 で, 線 維 腺 性, 線 維 性 の 順 に そ の 含 有 量 が 小 で あ った 事, 叉 前 立 腺癌 の 前 立 腺 組 織 に 於 け るク エ ン酸 値 が 寧 る 対 照 よ り小 で あっ た 事 は, 前 立 腺 肥 大 症 に於 て は, 内 腺 か ら発 育 した腺 腫 の 腺 組 織 そ の も の か らク エ ン酸 が 分 泌 され る事 を示 す もの と思 われ る. 解 糖 及 び 呼 吸 の 上 で 特 異 的 な 事 は, 前立 腺 肥 大 症 前 立 腺 組 織 にATPを 軍 独 添 加 す る事 に よ り, 叉, クエ ン酸 其 他 のTCAサ イ ク ル 代 謝 物 にATPを 添 加 す る と酸 素 消 費 量 は 上 昇 す る事 で あ り, 前 立 腺 中 に蓄 積 した ク エ ン 酸 の 分解 に はATPを 必 要 とす る事 が 予 想 せ られ, ATP の 治 療 面 へ の鷹 用 も期 待 し得 るの で な い か と思 わ れ る. 前 立 腺 癌 の前 立 腺 組 織 に 於 て は 嫌 気 性解 糖 が 大 で あ り, ク エ ン酸 値 は極 め て 小 で あ り, 代 謝 面 か ら観 る と一 般 癌 組織 とあ ま り差 違 が な い と考 え られ るが, 前 立 腺肥 大 症 の 前 立腺 組 織 とは か な り異 っ た も のが あ る と云 え よ う. モ ノ フル オ ロ酢 酸 に よ るTCAサ イ ク ル 阻 害 実験 を 行 っ た 結 果, モ ノ フル オ ロ酢 酸 投 與 に よ り犬 前 立 腺 組 織 中 の ク エ ン酸 は 増加 し, 時 間 の 経 過 と共 に そ の 増 加 度 は 大 で あ り, 叉 焦 性葡 萄 酸 が 減 少 し 乳 酸 は 増 量 す る. 即 ち, モ ノ フ ル オ ロ酢 酸 に よ るac0nitaseの 阻 害 の結 果, TCAサ イ クル 自体 が 障 碍 さ れ る と共 に, 焦 性 葡 萄 酸 か らの 乳 酸 の生 成 がTCAサ イ ク ル へ の 轄 化 よ り大 とな る もの と思 わ れ る. 叉, モ ノ フ』ル オ ロ酢 酸 添 加 に よ るWarburz装 置 振 盟 後 の 犬 前 立 腺 組 織 中 の ク エ ン酸 消 費 量 は, モ ノ フル オ ロ' 酢 酸 の 濃 度 の 増加 と共 に 著 明 に 増 加 す る 傾 向 が 見 られ る.
Barron and Huggins(1946)は, 犬 前 立 腺 組 織 に於 て ク エ ン酸 のutilizati0nが 全 く認 め られ ず, α ケ トグ ル タ ー ル 酸 の そ れ が 極 め て低 か っ た 事 よ り, 犬 前 立 腺 に はTCAサ イ ク ル が 存 在 しな い とい っ て い るが, 私 共 の 犬 前 立 腺 組 織 に於 け る各 代 謝 物 の 測 定 値 並 び にTCAナ イ ク ル 阻 害 実 験 の成 績 よ り, 犬 前 立 腺 に もTCAサ イ ク ル が 退 行 し, ac0nitaseが 作 用 して い る 事 が 明 かで あ る. 次 にTCAサ イ ク ル 代 謝 物 長 期 投 與 に よ る犬 の 血 中 及 び 尿 中 クエ ン酸 の消 長 に っ い て 調 べ た 所, 正 常 犬 の 血 中 ク エ ン酸 は5. 2∼7. 4mg%で あ り, Canary and Kyle
(1957)は 正 常 人50人 に っ い て の血 中 ク エ ン酸 は2. 0mg ±0. 5mg/100ccで あ っ た と し, Cooper and Infeldは そ の 正 常 範 囲 は1. 5∼2. 7m創100ccで あ っ た と. 私 達 の測 定 値 は之 等 の 値 よ りや 云低 い, ク エ ン酸, フマ ー ル 酸 コ ハ ク 酸 何 れ のTCAサ イ ク ル 代 謝 物 の 投 與 に よっ て も血 中 ク エ ン酸 は増 量 し, ク エ ン酸 投 與 群 に 於 て は投 與 後1∼2週 間 の 間 に 血 中 クエ ン 酸 は最 高値 に 達 し, フ マ ー ル 酸, コ ハ ク酸 投 與群 に 於 て は, 投 與 後3週 間 後, 2週 間 後 に血 中 ク エ ン酸 は 最 高 値 に 達 す る. 尚, 尿 中 ク エ ン酸 排 泄 は, ク エ ン酸, コハ ク酸 投 與 群 に 於 て は経 過 と共 に 高 ま るが, フマ ー ル 酸 投 與 群 に 於 て は そ の 増 加 度 は クエ ン酸, コハ ク酸 投 與 群 に 於 け る程 著 明 で な い. 叉, TCAサ イ クル 代 謝 物 長 期 投 與 に よる犬 前 立 腺 の解 糖 並 び にTCAサ イ ク ル 代 謝 伏 態, TCAサ イ ク ル 代 謝 物 及 びATP添 加 の 酸 素 消 費 量 に 及 ぼ す 影 響 を 調 べ た 所, ク エ ン酸, フマ ー ル 酸 各 投 與 群 に於 て は組 織 中 ク エ ン酸 は 著 明 に 増 量 し, 酸 素 消 費 量 はや 云低 下 し, TCAサ イ ク ル 代 謝 物 何 れ の 添 加 に よつ て も酸 素 消 費 量 を 高 め な い.
之 等 の 事 よ り, ク エ ン酸, フマ ー ル 酸 投 與 に よ り, 犬 前 立 腺 の ク エ ン酸 代 謝 障 碍 を惹 起 し, ク エ ン酸 の 蓄 積 を 来 た し, TCAサ イ ク ル 全 般 の低 下 を来 た す が, フマ ー ル 酸 は殊 に 組 織 中 の ク エ ン酸 蓄 積 の傾 向 が 大 で あ る と考 え られ る. 叉, 之 等 の物 質 を 長期 間 に 亘 っ て大 量 投 與 した 場 合 の 犬 前 立 腺 は, 肉眼 的 に, 叉 組 織 学 的 に 明 か に 萎 縮 所 見 が 認 め られ, 之 等 物 質 に よ り前 立 腺 の クエ ン酸 代 謝 障 碍, TCAサ イ ク ル の 代 謝 障 碍 を惹 起 せ しめ る事 に よ り, 実 瞼 的 に 前 立 腺 の 形 態 学 的 変 化 を もた ら しめ 得 る事 が明 か とな っ た. こ の事 に っ い て は稿 を改 め て 述 べ 度 い と 思 うが, 前 立 腺 肥 大 症 に於 け る前 立 腺 の増 殖, 肥 大 も代 謝 障 碍 と密 接 な 関 連 が あ る事 を推 察 せ しめ る もの と思 わ れ る. コハ ク酸 投 與 も血 中 ク エ ン酸 を, ク エ ン酸 投 與 の場 合 と同 程 度 に上 昇 せ しめ る が, 尿 中 排 泄 は ク エ ン酸投 與 に 於 け る場 合 よ りも大 で, 且 っ 早 期 に 排 泄 さ れ る よ うで あ る. 叉, 前 立 腺 組 織 中 に もク エ ン酸 を蓄 積 せ しめ な い. こ の点, コハ ク酸 は容 易 にTCAサ イ ク ル 中 に 入 り 分 解 さ れ る も の と思 わ れ, 他 の 有 機 酸 とは 異 る よ うで あ る. 次 に, 前 立 腺 肥 大 症 に於 け る ク エ ン酸 代 謝 の 詳 細 を知 る 目的 を もつ て, 先 づ 犬 を用 い, 各 種 の 処 置 に 伴 う前 立 腺 組 織 中 のaCOnitase活 性 の 消 長 を 槍 討 した が, 正 常 前 立 腺 組 織 中acOnitaseは 平 均13. 5で あ り, TCAサ イ ク ル 代 謝 物, 性 ホ ル モ ン, パ ロチ ン, ATP, 燐 酸 ソ ー ダ, モ ノ フル オ ロ酢 酸 各 投 與 と, 前 立 腺 中aconitase, ク エ ン酸 の 消 長 に は 一 定 の 関 連 が あ る事 を識 っ た. 組 織 中aconitaseは, 燐 酸 ソ ー ダ, ATPパ ロチ ン併 用, チ ス テ イ ン, エ ナ ル モ ン各 投 與 群 の順 に そ の活 性 は 増 加 し, 後 の3者 に 於 て は投 與 経 過 と共 に活 性 増加 の傾 向 が 見 られ る. 逆 に ス ロ ン投 與 群 に於 て は 活 性 の低 下 は 大 で あ り, 投 與 経 過 と共 に 活 性 低 下 の傾 向 が み られ る. ク エ ン酸, フマ ー ル酸 投 與 群 に於 て は, 最 初 の2∼3 週 間 の間 に活 性 の増 加 が 認 め ら れ るが, 2ヵ 月 頃 に 活性 は著 明 に低 下 す る. 殊 に フマ ール 酸 投 與 に 於 け る活 性 の 低 下 は大 で あ る. 叉, ス ロ ン投 與 に於 て はaconitase活 性 低 下に 伴 い ク エ ン酸 は減 少 し, ク エ ン酸, フ マ ー ル 酸 投 與 群 に於 て はaconitase活 性 低 下 に 伴 い ク エ ン酸 は 増 加 し, エ ナ ル モ ン, チ ステ イ ン, ATPパ ロチ ン併 用 投 與 に於 て は ac0血itase活 性 上 昇 に 伴 い ク エ ン酸 は減 少 す る. 即 ち, ク エ ン酸及 びC、 ヂ カル ボ ン酸 投 與 に よ り組 織 中 に増 加 した クエ ン酸 を処 理 す る爲, aconitaseは 最 初 そ の活 性 が 増加 す るが, 蓄 積 した 過 剰 の ク エ ン酸 を 処理 す る爲, あ る時 期 に 於 て はaconitaseは 著 し く消 費 さ れ, 一 層 クエ ン酸 の 蓄 積 を惹 起 す る と考 え られ る. こ の事 は, 前 述 の ク エ ン酸 及 び フ マ ール 酸 長 期 投 與 に 於 け る血 中 及 び 尿 中 ク エ ン酸 の 消 長 の 実 験 成 績 と 合 致 し, 殊 に フ マー ル 酸 投 與 に於 て は, 血 中 ク エ ン酸 は3カ 月 の 長期 投 與 後 増 量 し, 尿 中 ク エ ン酸 排 泄 の著 明 で な い 事, フマ ー ル 酸投 與 に 於 け る組 織 中aconitaseの 活 性 低 下及 び ク エ ン酸 値 が最 も大 で あ る事 等 よ り, フマ ール 酸 に よ る 前立 腺 組織 中 ク エ ン酸 蓄 積 傾 向 は 最 も 大 で あ り, クエ ン酸 と フマ ー ル 酸 の 前 立 腺 に 対 す る態 度 は異 っ た もの が あ る よ うで あ る. 叉, パ ロチ ン, ATP軍 独 投 與 で は, 前 立腺 のaconi-tase活 性 に 著 明 な 変 動 を與 え な い が, ATP・ パ ロチ ン 併 用 の場 合, 著 明 に そ の活 性 が 高 ま っ て い る事 は興 味 が あ る と思 わ れ る. チ ステ イ ン, エ ナル モ ン, 燐 酸 ソー ダ も前 立 腺 のaconitaseの 活 性 を高 め 為が, チ ステ イ ンに よ りaconitaseの 活 性 が増 す事 はDic貰man and Clout-ierに よ り認 め られ て 居 り, ア ン ド ロ財 ンが 犬 前 立 腺 に 於 け るTCAサ イ クル を促 進 せ しめ る事 は加 藤 の 報 告 に も見 る如 くで あ る. 人 の正 常 前 立 腺 組 織 中 のaconitase活 性 は平 均 値37. 0, 死 後12時 間 の剖 槍 例 に於 け る値 は33. 5で や 云低 い値 を示 して い る. 前 立腺 肥 大 症 の 前 立 腺 組 織 中 のaconitase活 性 は平 均24. 4で, 対 照 に 比 し低 い値 を示 して い る. 叉, 組 織学 的 に, 腺 性, 線維 腺 性, 線 維 性 に 分類 し, 測 定 値 と比 較 す る と, 腺 性 の も の は線 維 腺 性, 線 維性 の も の よ りそ の活 性 は低 く, 線 維 性 の もの は最 も活 性 が 高 い. 即 ち, 組 織 学 的 種 類 に よ るク エ ン酸 値 とは逆 相 関 の関 係 に あ る. 癌 に於 て は平 均28. 3で 対 照 に 比 しや ＼低 い値 を示 して い る.
C00per and Infeldは, 前 立 腺 肥 大 症 の 前 立腺 組 織 に 於 け るク エ ン酸 は2. 08mg/gm, ア コニ ッ ト酸 は1. 14mg/ gm, bladder nleck cOntracture or median barで は ク エ ン酸 は0. 44mg/gm, ア コニ ッ ト酸 は0. 22m9/gmで あ っ た と して い るが, 後 者 は正 常 前 立 腺 組 織 と見 倣 し得 る か ら, aconitase活 性 は前 立 腺 肥 大症 前 立 腺 組 織 に於 て
