原発性肺クリプトコッカス症の臨床的検討
公立陶生病院呼吸器・アレルギー内科
阪本 考司 麻生 裕紀 横山 俊樹 加藤 景介 西山 理 木村 智樹 近藤 康博 谷口 博之
（平成 18 年 9 月 14 日受付）
（平成 19 年 3 月 27 日受理）
Key words : Cryptococcus, serum antigen, radiographic finding
要 旨
1991 年〜2001 年に当院で診断・治療した原発性肺クリプトコッカス症 9 例について画像所見・検査所見 および治療経過を検討した．症例は男性 5 例女性 4 例，平均 43.0 歳，7 例は診断時無症状であった．胸部 CT の所見は 9 例中 8 例が結節影を，3 例が浸潤影を呈した（重複を含む）．また空洞形成を 4 例に，air bron- chogram を 2 例に，spicula を 3 例に認めた．9 例中 8 例は TBLB もしくは CT ガイド下針生検で得た組織 診断で，残る 1 例は気管支鏡下キュレットの培養で確定診断した．初診時血中クリプトコッカス抗原は 9 例 中 6 例が陽性であった．PHA を用いたリンパ球幼若化試験（LST）では 6 例中 3 例に，ConA を用いた LST で 6 例中 3 例に刺激に対する反応の低下を認め，潜在的な T 細胞性免疫の低下が示唆された．治療は全例 に行われ，うち 7 例はフルコナゾール単独治療が選択されていた．平均観察期間は 47.1 カ月であった．全 例で症状の消失と胸部 X 線での陰影改善を認め（7 例で陰影が消失），再発を認めていない．血清クリプト コッカス抗原価の陰性化は 6 例中 1 例に認めたのみで，治療終了の指標としての有用性は認められなかった．
〔感染症誌 81：403〜407，2007〕
序 文
肺クリプトコッカス症（以下肺ク症）は，背景に悪 性腫瘍や HIV 感染など，免疫不全状態に日和見感染 する続発性肺ク症と，とくに基礎疾患を認めない原発 性に分類される．今回我々は当院で 10 年間に経験さ れた原発性肺ク症 9 例の画像所見，検査所見，治療反 応性と予後を retrospective に検討した．とくに宿主 の細胞性免疫や治療経過と血清抗原価について若干の 知見を得たため，文献的考察を加え報告する．
対象と方法
1991 年〜2001 年までの 10 年間に当院で診断・治療 された原発性肺ク症 9 例について臨床症状・画像及び 検査所見・治療方法と予後などについて retrospec- tive に検討した．肺ク症の診断は以下のように行った．
6 例は TBLB で，2 例は CT ガイド下肺生検で得た検 体の病理組織でそれぞれ菌体を証明，残る 1 例は気管 支鏡下にキュレットを用いて採取した検体から菌体を 証明し，かつ血中クリプトコッカス抗原陽性であった
ため診断した．クリプトコッカス血中抗原価はラテッ クス凝集反応を用いたセロダイレクトクリプトコック ス（栄研化学，東京）を使用し，8 倍以上の titer を 示すものを陽性とした．また対象患者の細胞性免疫機 能を評価するため，三菱 BCL に依頼し 3H―サイミジ ン （ 3 H-TdR ） 取込能測定法を用いたリンパ球刺激 試験を phytohemagglutinin（PHA）と concanavalinA
（ConA）をマイトジェンに用いて行った．それぞれ のマイトジェンに対し，健常成人男子 26 例女子 26 例 計 52 例の 3H-TdR 取込能の平均値±1SD を基準値と して，これを下回る 3H-TdR 取込能を示したものを リンパ球刺激に対する反応の低下とした．
患者背景及び自覚症状の内訳を Table 1に示す．年 齢は平均 43.0 歳で，21 歳から 77 歳までの広い分布を 示した．喫煙歴のあるものは 3 例であった．ハトをペッ トとして飼っている，もしくは家の近所にハトの集ま る場所（例：公園など）があることが病歴として聴取 できた場合をハトとの接触歴ありと定義したところ，
ハトとの接触歴を持つものは 2 例であった．診断時有 症状であったものは 2 例で，内訳は発熱・頭痛，乾性 咳嗽を呈するものがそれぞれ 1 例であった．初診時に 原 著
別刷請求先：（〒489―8642）愛知県瀬戸市西追分町 160 公立陶生病院呼吸器・アレルギー内科
阪本 考司
Table 1 Nine cases of primary pulmonary cryptococcosis CT findingsCSF-india ink methodConA-LSTPHA-LSTSCAWBCCRPsymptomcomorbidityexposure to pigeonssmoking historyage/ gendercase 34400― 62300cpm41000― 79900cpm＜ ×8 ＜0.7mg/dL SN(＋)N/AN/A(＋)10,0000.1fever,headache(－)(－)(＋)28/F1 MN＋IN/A6613756550(＋) 6,6000 none(－)(＋)(－)47/F2 IN/AN/AN/A(＋) 4,9000.1none(－)(－)(－)37/F3 MNN/A4564548254(－) 6,7000.3none(－)(－)(－)21/M4 MNN/A3023246767(－) 4,9000 none(－)(－)(－)62/F5 SNN/AN/AN/A(－) 4,9000.2none(－)(－)(＋)40/M6 MNN/A1077620861(＋) 4,3000.2none(－)(＋)(－)77/F7 MNN/A 4605 3103(＋) 6,5000 none(－)(－)(－)22/M8 SN＋IN/A5108031097(＋) 8,3000.1none(－)(－)(＋)53/M9 Abbreviations： N/A：not assessed, CSF：cerebrospinal fluid, SN：solitary nodule, MN：multiple nodules, I：infiltration
Table 2 Radiologicalfindings 8 nodularshadow
2 solitary
6 multiple
3 infiltrative shadow
4 Cavitation
2 airbronchogram
3 specula
発熱と頭痛を呈して来院した 1 例を除く 8 例はいずれ も検診での胸部異常陰影指摘が受診理由であった．
成 績 1．画像検査所見（Table 2）
初診時の胸部単純 X 線の所見では，全 9 例中結節 影を呈するものが 8 例（うち単結節が 2 例，多発結節 が 6 例），一方浸潤影を呈するものは 3 例であった．こ のうち 2 例は結節影と浸潤影を合わせて持つもので あった．陰影の部位としては，左上葉 3 例，左下葉 2 例，右上葉 1 例，右下葉 4 例（以上重複を含む），び まん性に拡がるもの 2 例であった．その他の特徴時な 所見として空洞形成を 4 例に，air bronchogram を 2 例に，spicula の形成を 3 例に認めた．
2．検査所見（Table 1）
初診時の検査所見では，CRP 陽性例はなく，白血 球の軽度の増加を 2 例に認めた．血中クリプトコッカ ス抗原は全 9 例中 6 例が陽性であった．髄液の墨汁染 色は 9 例中 1 例が陽性であった．この症例は髄液中の クリプトコッカス抗原価も 64 倍と上昇，髄液中の細 胞数 345!3，糖 12mg!dL の所見を認め，クリプトコッ カス髄膜炎を合併していると考えられた．
細胞性免疫検査としてリンパ球幼若化試験を行っ た．PHA を用いたリンパ球幼若化試験（3H-TdR 取 込能基準値 41000―79900cpm）では 6 例中 3 例にリン パ球幼弱化反応の低下を認め，ConA を用いたリンパ 球幼若化試験（3H-TdR 取込能基準値 34400―62300）
では 6 例中 3 例に反応低下を認めた．
3．治療と経過（Table 3）
9 例中 7 例は診断直後よりフルコナゾール（FLCZ）
の投与が行われた（経口 6 例!静注 1 例）．残る 2 例の うち 1 例は FLCZ と 5-フルオロシトシン（5-FC）の 併用療法で開始されたが髄膜炎症状が悪化し，アムホ テリシン B（AMPH-B）と 5-FC の併用に切り替えら れたが，肺病変の改善が画像所見上乏しいため結局肺 葉切除術に至った．もう 1 例は急性期に治験薬を投与 されたものである．
治療開始 3 週目以降の維持期の治療においては 9 例 全例 FLCZ の経口投与が行われた．平均の用量は 350 mg!day（200mg―400mg），使用期間の中央値は 7 カ 月であった（3―37 カ月）．
Table 3 Therapeuticregimen and prognosis
Therapy
8 fluconazole p.o.
(average dose 350mg/day：200-600mg) (average duration 7.0 months：3-32months)
1 Surgicalresection
2 fluconazole i.v.
2 5-fluorocytosine p.o.
1 Amphotericin B i.v.
1 Others
Prognosis
47.1months mean follow-up
2/2 resolution ofsymptom
7/9 disappearance ofshadow
9/9 improvementofshadow
1/6 cryptococcalantigen seroconversion
9 例の平均観察期間は 47.1 カ月，有症状であった 2 例では症状は消失し，胸部 X 線では陰影の改善を全 例に認め，そのうち陰影が完全に消失したものは 7 例 であった．
一方，血中クリプトコッカス抗原が陰性化したもの は 6 例中 1 例のみであった．
現在は 3 例が継続治療中であるが，6 例は治療終了 となっている．
考 察
肺ク症の男女比として，115 例中男子 96 例対女子 16 例と偏った報告もあるが１），近年の報告の多くは，男 女ほぼ同じものが多い２）３）．当院の 9 例に関しても男子 5 例!女子 4 例となっている．発症年齢について 9 例 の内訳は 21 歳から 77 歳まで広い範囲にわたってお り，これも他の報告と同様である．確定診断に用いた 方法であるが，TBLB による肺生検によるものが 6 例 に対して，CT ガイド下針生検での診断によるものが 2 例あった．この 2 例はいずれも TBLB で診断がつか なかった症例であり，このことから CT ガイド下針生 検も肺ク症の診断法として有力であることが示唆され る．西田ら４）も同様に TBLB で診断できないケースに 針生検が有効であるとしている．またエコーガイド下 の針生検も欧米から有用性が報告されている５）．
クリプトコッカスは鳥類，特にハトの糞便中に高頻 度に検出されることが知られており，実際にハトを 飼っている人はクリプトコッカス抗原に対する皮膚遅 延型過敏反応の陽性率が上がっていることも知られて いる６）．今回は患者のハトとの接触が本疾患の発症に 寄与している可能性を検討した．9 例中ハトとの接触 歴を認めたものは 2 例のみであった．今までの報告で はハトとの濃厚な接触が肺ク症の明らかな危険因子と はいわれていない２）．
今回は原発性肺ク症 9 例の CT 所見を検討する事が
できた．国内の報告ではそのほとんどが孤立性もしく は多発性の結節影もしくは境界不鮮明な浸潤影であ り，うち結節影が過半数を占めている．Mayo Clinic からの報告も免疫不全を伴わない肺ク症の CT 所見は 多発結節影が最もよく見られるとしている７）．
陰影の分布であるが，右側の特に下肺野優位との報 告が多い．今回の 9 例も他の国内の報告と同様の結果 を得ている．
その他の画像所見では，空洞形成の報告が多く，近 年の報告では 30％〜40％ 程度に空洞形成がみられる ものが多い８）．また胸膜嵌入，気管支透亮像もしばし ばみられる所見のようである．我々の症例は全ての患 者で CT での評価がなされており，同様に空洞所見を しばしば合併することが確認された．今回我々は CT 画像の治療での経過は検討していないが，治療経過中 に浸潤影や結節影が空洞形成を来たすなど多彩な経過 を示すことが近年報告されている９）．
臨床検査値について考察する．一般的な CRP,WBC などの炎症マーカーは正常範囲内で，診断及び治療の 目安となることはないようである．一方，血清クリプ トコッカス抗原（SCA）はクリプトコッカス感染の マーカーとして有用性が指摘されている．原発性肺ク 症を対象とした文献でも 8 割以上の陽性率を報告する ものも多い１０）１１）．当施設でも 9 例中 6 例で陽性を示し た．気道分泌物の培養でクリプトコッカスを検出した ケースでは非病原性の colonization を見ている可能性 も考えられる６）が，血清抗原価で菌血症の有無を証明 できるため，クリプトコッカス感染診断の一助となり，
有用な検査といえる．
クリプトコッカス感染の背景となる基礎疾患には細 胞性免疫の低下を引き起こす，HIV，HTLV-1 感染，
移植後の免疫抑制状態，長期のステロイド使用や糖尿 病などがあげられている１２）１３）．また CD4 陽性リンパ球 減少症の患者は高率にクリプトコッカス症を合併する
１４）ことより，CD4 陽性 T 細胞が中心的な働きを示す と推測されている．今回我々の経験した 9 例はこのよ うな基礎疾患を持つものがいなかったが，明らかな合 併症を持たないものの中にも潜在的な免疫機能低下が 存在する可能性を想定し，リンパ球幼若化試験の結果 を検討した．PHA と ConA をマイトジェンとしたリ ンパ球刺激試験はともに T 細胞を刺激し，幼若化し たリンパ球が取り込むサイミジンを測定することで反 応性をみる検査である．検査を施行した 6 例のうち 4 例にはリンパ球の反応性の低下を認めた．今後症例数 を増やし更なる検討が必要と考えるが，原発性肺ク症 患者の背景には潜在的な細胞性免疫能低下の存在が示 唆された．但しリンパ球反応性低下はクリプトコッカ ス感染に続発して起こった可能性もあり，因果関係に
ついて判断するためには，治療経過での再検討なども 必要と思われた．リンパ球刺激試験の低下の有無と SCA の titer や CT 所見の相関も検討したが症例数が 少なく一定の傾向は認められなかった．
治療について検討する．AMPH-B の単独投与，も しくは 5-FC との併用療法が肺ク症の治療のスタン ダードと考えられていた．しかし腎毒性及び血液毒性 があり，軽症の原発性肺ク症においては無治療経過観 察が行われることもあった．一方では免疫不全のない 肺ク症を無治療で経過観察することにより 17％ が全 身播種する可能性があるとの指摘がある１４）．
1980 年代になり FLCZ をはじめとする azole 剤が 登場する．従来の AMPH-B を中心とした治療と少な くとも同等の治療効果を示しながら，髄液移行性をは じめとする組織移行性の良さ，重大な副作用の少なさ，
経口投与可能なことなどの点で AMPH-B に比べ有利 であり，とくに軽症から中等症の肺ク症において治療 の中心に用いられるようになった．当院で経験された 9 例についても全例が経口 FLCZ での治療が行われて いた．
現在 FLCZ が原発性肺ク症に対し第一選択薬とし て使われているが，特に症状の乏しい軽症から中等症 の肺ク症において，どの時点を治療の end-point とす べきかは依然議論されるところである．Dromer ら１２）
は最低 4―6 週の治療が必要と主張した．一方で胸部 X 線で異常がなくなるまで治療すべきと考える治療者は 最低でも 3―6 カ月の治療が必要と主張していた１５）．米 国での HIV 陰性クリプトコッカス症の大規模な ret- rospective な報告１６）では HIV 陰性の肺ク症で初期治療 より FLCZ が用いられていたもの 58 例について，用 量と治療期間の平均はそれぞれ 400mg と 92 日であ り，治療失敗例は 7 例のみであった．このような報告 を元に 1999 年に米国感染症学会はクリプトコッカス 感染症に対する治療のガイドラインを作成した１７）．こ れによると免疫抑制のない肺ク症で症状を有するもの には FLCZ200―400mg!日を 6―12 カ月使用を推奨，無 症状でも SCA が 8 倍以上で陽性の場合 FLCZ200―400 mg!日を 3―6 カ月使用を推奨している．一方，無症状 で SCA 陰性の患者には厳重な経過観察でもよいとし ている．また治療効果の評価は症状の軽快と胸部 X 線異常の改善もしくは安定化によることとなってい る．
今回我々が経験した 9 例に関しても急性期に髄膜炎 症状を随伴し AMPH-B による治療が選択された 1 例 をのぞいては治療開始時より FLCZ が使用され，そ の平均用量は 350mg!日（200―600mg），投与期間の 中央値は 7.0 カ月（3―32 カ月）となっている．これは 欧米の大規模な retrospective study とほぼ同様の結
果であった．
治療効果の判定は我々の施設の場合，症状と胸部 X 線（および胸部 CT）により行っていた．SCA は臨床 症状の改善とともにしばしば低下することが知られて いる３）が，抗原価が治療終了の目安になる１８）という意 見と目安にすべきでない１９）とする意見に分かれてい る．今回の 9 例中抗原価陽性だった 6 例について，治 療終了時点及び観察終了（平均観察期間：47.1 カ月）
時に血中抗原価が陰性化（8 倍以下）した症例は 1 例 のみであった．原発性肺ク症では抗原価を治療終了の 目安に使う見解に対しては否定的な印象を受けたが更 なる症例の集積が必要である．
このように原発性肺ク症は画像上多彩な形態を示す 疾患であり，背景には宿主の潜在性細胞免疫不全の存 在が示唆された．フルコナゾールでの治療反応性，予 後は良好であった．血清抗原価は治療時も陽性が持続 する例が多く，その後の経過観察で再発を認めなかっ た．
文 献
1）内田達男，今泉宗久，浅岡峰雄：原発性肺クリ
プトコッカス症．―症例報告と本邦報告 115 例 の検討―．日臨外会誌 1987；48：639―44.
2）加藤貴子，高柳 昇，宮原庸介，窪田素子，原
健一郎，齊藤大雄，他：肺クリプトコッカス症 の臨床的検討．日呼吸会誌 2005；43：449―53.
3）道 津 安 正，石 松 祐 二，高 谷 洋，南 和 徳，井 上啓爾，小原則博，他：肺クリプトコッカス症 16 例の臨床的検討―血清クリプトコッカス抗原価 の 推 移 に 着 目 し て―．感 染 症 誌 2005；79：
656―63.
4）西田有紀，千場 博，瀬戸貴司，瀬戸眞由美，深 井祐治，蔵野良一：原発性肺クリプトコッカス 症の検討 特に検診等で発見された無症候例に 関して．日呼吸会誌 1999；37：614―8.
5）Lee LN, Yang PC, Kuo SH, Luh KT, Chang DB, CJ Yu：Diagnosis of pulmonary cryptococcosis by ultrasound guided percutaneous aspiration.
Thorax 1993；48（1）：75―8.
6）Diamond RD, Levitz SM：Cryptococcus neofor- mans Pneumonia. In：Pennington JE（ed）.Res- piratory Infections : Diagnosis and Management
（3d ed）. Raven Press, New York, 1994；p.
551―68.
7）Lindell RM, Hartman TE, Nadrous HF, Ryu JH：Pulmonary Cryptococcosis- CT Findings in Immunocompetent Patients. Radiology 2005；
236：326―31.
8）倉澤卓也，池田宣昭，佐藤敦夫，井上哲郎，石
田 直，岡崎美樹，他：肺クリプトコッカス症 の臨床的検討．感染症誌 1998；72：352―7.
9）芦澤和人，筒井 伸，山口哲治，長置健司，上
谷雅孝，宮﨑義継，他：肺クリプトコッカス症 の CT 所見 60 症例の解析．臨床放射線 2006；
51（1）：91―5.
10）石黒美矢子，吉田良滋，大坪孝和，三浦直樹，富 田弘志，前崎繁文，他：長崎県の検診にて発見 された肺クリプトコッカス症についての検討．日 呼吸会誌 2000；38：903―7.
11）Yamaguchi H, Ikemoto H, Watanabe K, Ito A, Hara K, Kohno S：Fluconazole monotherapy for cryptococcosis in non-AIDS patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996；15：787―92.
12）Dromer F, Mathoulin S, Dupont B, Brugiere O, Letenneur L：Comparison of Amphotericin B and fluconazole in the treatment of cryptococco- sis in human immunodeficiency virus-negative patients : retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis 1996；22：S154―60.
13）Duncan RA, von Reyn CF, Alliegro GM, Toossi Z, Sugar AM, Levitz SM：Idiopathic CD4+ T- lymphocytopenia-four patients with opportunis- tic infections and no evidence of HIV infection.
N Engl J Med 1993；326：393―8.
14）Kerkering TM, Duma RJ, Shadomy S：The evo- lution of pulmonary cryptococcosis. Ann Intern Med 1981；94：611―6.
15）Kauffman CA：Opportunistic fungal infections : an update on cryptococcosis. J Crit Illn 1999；
14：129―32.
16）Pappas PG, Perfect JR, Cloud GA, Larsen RA, Pankey GA, Lancaster DJ,et al.：Cryptococco- sis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy.
Clin Infect Dis 2001；33：690―9.
17）Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, Pappas PG, Perfect JR, Powderly WG,et al.：Practice guide- lines for the management of cryptococcal dis- ease. Infectious Diseases Society of America.
Clin Infect Dis 2000；30：710―8.
18）高木宏治，梅野守男，武田大輔，岡田 薫，澤 江義郎：クリプトコッカス抗原測定により診断 した原発性肺クリプトコッカス症の 1 例．Jpn J Med Mycol 1994；35：187―92.
19）前崎繁文：肺真菌症の診断の進歩．抗原検査法 について．日胸臨 2002；61：38―44.
Primary Pulmonary Cryptococcosis : A Case Series of 9 Patients
Koji SAKAMOTO, Hiromichi ASO, Toshiki YOKOYAMA, Keisuke KATO, Osamu NISHIYAMA, Tomoki KIMURA, Yasuhiro KONDOH & Hiroyuki TANIGUCHI
Division of respiratory medicine and allergy, Tosei General Hospital
We retrospectively reviewed 9 consecutive cases of primary pulmonary cryptococcosis having no comorbidity. At diagnosis, seven had no subjective symptoms and two had subtle symptom. Chest CT scan showed nodular shadows in 8, while 3 cases had infiltrative shadows. Eight of the nine were diagnosed with histopathology obtained by transbronchial lung biopsy or CT-guided needle aspiration biopsy. We also as- sessed PHA and Con A lymphocyte stimulation tests to measure cellular immune function in 6, four of whom showed decreased reaction of lymphocytes. We successfully treated seven of the nine with flucona- zole alone and used fluconazole as a maintenance regimen in two. No relapse or treatment failure was seen after completion of antifungal treatment. Six cases were seropositive for serum cryptococcus antigen titer at diagnosis and only one showed seroconversion. We concluded that the duration of therapy for primary pul- monary cryptococcosis should not be necessarily determined by serum cryptococcus antigen seroconver- sion.
