厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
神経変性疾患領域における調査研究班 (分担)研究報告書
ALS ：新たな視点による進行様式の定量的解析
横田隆徳1），叶内 匡2），大久保卓哉1）
1）東京医科歯科大学大学院 脳神経病態学分野
2）東京医科歯科大学医学部附属病院 検査部
A.研究目的
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動症状が体 の一部に初発しその後他の身体領域に広がるこ とが多く、症状の広がる速度が速い症例ほど予後 が不良であるとの報告がある（Turner MR et al.
Amyotroph Lateral Scler 2010）。
近年、神経変性疾患の病態機序の一つとして、
異常タンパクが隣接するニューロン間を伝播す ることで疾患が進行するというprion-like propagation仮説が提唱されており（Goedert M et al. Trends Neurosci 2010）、治療の新たな標 的となりうるのではないかと注目されている。
我々はALSの進行を ①筋力低下や筋萎縮といっ た局所症状の重症化（local progression）と ②局 所から他身体領域への症状進展（regional spread）
の２つに分けて考えうることを提唱しているが
（Kanouchi T et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012）、細胞レベルでいうと、local
progressionは当該筋の運動ニューロンプール内
で変性した運動ニューロンの数が増えること、
regional spread は異なる運動ニューロンプール にそれが広がることにそれぞれ相当する。ALSに
prion-like propagationという病態機序を想定す るなら、regional spreadだけでなく、local
progressionも同じ運動ニューロンプール内にお
ける cell-to-cell propagation の結果と考えるこ とができる。もし病因因子が初発運動ニューロン から周囲の正常な運動ニューロンへとドミノ倒 しに伝播してALSが進行するのであれば、病変 は連続的に進展し、初発運動ニューロンプールで の障害進行速度（local progression speed）と他 の身体領域に障害の広がる速度（regional spread speed）には何らかの正相関があるはずである。
しかし、2011年度の厚生労働科学研究費補助金
（難治性疾患克服研究事業）神経変性疾患に関す る調査研究班 (分担)研究報告書で報告したよう に、針筋電図による我々の研究ではALSの病変 進展は必ずしも連続的とは限らない（Sekiguchi T et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014）。 臨床的な観察からも症状の進行パターンは、一側 の手（足）に初発し対側同肢、同側下肢（上肢）
へと進展する典型的なものから、flail arm ( leg) のような一部の症状が際立ち他身体領域になか なか進展しないものまで多様であり、疾患の進行 研究要旨
筋萎縮性側索硬化症（ALS）の進行を局所症状の重症化（local progression）と局所から他身体領 域への症状進展（regional spread）に分け、両者の進行速度の関係に基づき、進行機序を背景とする であろうALSの新たな病型分類を試みた。対象は孤発性ALS患者49名。Local progression speed の指標には初発領域のCMAP 振幅が正常平均値から1SD低下するまでの時間の推定値を、regional
spread speedの指標には初発から次の領域に症状が出るまでの時間を用い、診療録から後方視的にデ
ータを収集した。これらをもとに両者の関係を定量化するための指標 disease progression pattern
index θを新たに定義。θによる階層的クラスター解析を行うことにより、ALSの進行様式を定量的、
客観的に ①領域進展優位群、②中間群、③局所進展優位群の3群に分けることができた。
には複数の機序が関与している可能性がある 昨年度の本調査研究で我々は
progression speed
の関係に基づき、背景にあるであろう疾患の進行 機序の違いによる
能かどうか、自験例
究を行った。その結果、両者の関係に 様式として
位型の少なくとも
のではないかと推察された（図 そこで今年度は、症例数 に、local progression speed
speedの関係に基づく進行様式の
観性のある数学的 目的とした。
B.研究方法 改訂El Escorial 上の当院における孤発性
図1 Local progression speed spread speed
A：相関型、
優位型。Local progression speed 領域のCMAP
speedの指標には初発部位から次の身体領域に
症状が出現するまでの時間を用いた。○は下肢初 発群、■は上肢初発群（■）。
複数の機序が関与している可能性がある 昨年度の本調査研究で我々は
progression speed と
の関係に基づき、背景にあるであろう疾患の進行 機序の違いによる ALS
能かどうか、自験例38
究を行った。その結果、両者の関係に
として相関型、局所進行優位型、領域進展優 位型の少なくとも3型に分類しうる可能性 のではないかと推察された（図
そこで今年度は、症例数 local progression speed
の関係に基づく進行様式の 観性のある数学的解析
目的とした。
研究方法
El Escorial診断基準 当院における孤発性
Local progression speed spread speedの関係に基づく進行様式
：相関型、B：局所進行優位型、
Local progression speed CMAP振幅減少率
の指標には初発部位から次の身体領域に 症状が出現するまでの時間を用いた。○は下肢初 発群、■は上肢初発群（■）。
複数の機序が関与している可能性がある 昨年度の本調査研究で我々は、local
とregional spread speed の関係に基づき、背景にあるであろう疾患の進行
ALS の新たな病型分類が可 38例を対象にパイロット研 究を行った。その結果、両者の関係に
相関型、局所進行優位型、領域進展優 型に分類しうる可能性 のではないかと推察された（図1）。
そこで今年度は、症例数をさらに増や
local progression speed とregional spread の関係に基づく進行様式の分類を
解析手法を用いて行うことを
診断基準でclinically possible 当院における孤発性ALS患者（昨年度の対象
Local progression speed と の関係に基づく進行様式
：局所進行優位型、
Local progression speed
振幅減少率を、regional spread の指標には初発部位から次の身体領域に 症状が出現するまでの時間を用いた。○は下肢初 発群、■は上肢初発群（■）。
複数の機序が関与している可能性がある。
local regional spread speed の関係に基づき、背景にあるであろう疾患の進行
の新たな病型分類が可 例を対象にパイロット研 究を行った。その結果、両者の関係に基づく進行
相関型、局所進行優位型、領域進展優 型に分類しうる可能性がある
）。
さらに増やすととも regional spread 分類を、より客 手法を用いて行うことを
clinically possible 患者（昨年度の対象
とregional の関係に基づく進行様式
：局所進行優位型、C：領域進展 Local progression speedの指標に初発
regional spread の指標には初発部位から次の身体領域に 症状が出現するまでの時間を用いた。○は下肢初
。
regional spread speedと の関係に基づき、背景にあるであろう疾患の進行
の新たな病型分類が可 例を対象にパイロット研
基づく進行 相関型、局所進行優位型、領域進展優 がある
すととも regional spread より客 手法を用いて行うことを
clinically possible以 患者（昨年度の対象
群を含む）
データ収集を行った。
speed り初発領域
用するため、球部初発例は対象に含めなかった。
Regional spread speed
同様、初発部位から次の別な身体領域に がるまでの時間（
いた（
L 用いた 月。
数を用いることとした。
常平均値から 定値である（
/SD
regional spread speed 間」に揃えた。具体的な
●Local progression time 率（上肢初発例は
趾外転筋
●CMAP
から初回検査までの時間（月）。
●標準化振幅減少
振幅−正常平均値）÷正常標準偏差。
Local progression time time
標 がX を表す
pattern index ー解析
とregional spread time の群分けを行った。
なお
員会で承認された「筋力低下をきたす疾患の障害 分布の検索」（
：領域進展 に初発 regional spread の指標には初発部位から次の身体領域に 症状が出現するまでの時間を用いた。○は下肢初
群を含む）49例を データ収集を行った。
speed の定量的指標を算出するのに後述のとお
り初発領域の複合筋活動電位（
用するため、球部初発例は対象に含めなかった。
Regional spread speed
同様、初発部位から次の別な身体領域に がるまでの時間（
いた（regional spread time Local progression speed 用いた初発領域の
月。SDは正常値の標準偏差）ではなく、その逆 数を用いることとした。
常平均値から1SD
定値である（local progression time /SD）。この変更で、
regional spread speed 間」に揃えた。具体的な
Local progression time 率（上肢初発例は
趾外転筋）
CMAP振幅減少率＝標準化振幅減少 から初回検査までの時間（月）。
●標準化振幅減少
振幅−正常平均値）÷正常標準偏差。
Local progression time timeによる散布図（
標 0,0）からある患者データの点までのベクトル
X軸となす角度
を表す新たな指標とした（
pattern index ー解析（Ward法
regional spread time の群分けを行った。
なお本研究は、東京医科歯科大学医学部倫理委 員会で承認された「筋力低下をきたす疾患の障害 分布の検索」（
例を対象に診療録に基づく後方視的 データ収集を行った。なお、
の定量的指標を算出するのに後述のとお 複合筋活動電位（
用するため、球部初発例は対象に含めなかった。
Regional spread speedの指標には、
同様、初発部位から次の別な身体領域に がるまでの時間（1st-2nd symptom interval
regional spread time ocal progression speed
初発領域のCMAP振幅減少率
は正常値の標準偏差）ではなく、その逆 数を用いることとした。これは
1SD低下するのに要する時間の推 local progression time
。この変更で、local progression speed regional spread speed の指標の単位
間」に揃えた。具体的な計算式 Local progression time＝
率（上肢初発例は短母指外転筋
振幅減少率＝標準化振幅減少 から初回検査までの時間（月）。
●標準化振幅減少量＝（初回検査時の遠位 振幅−正常平均値）÷正常標準偏差。
Local progression time による散布図（X-Y plot
）からある患者データの点までのベクトル 軸となす角度θを算出
新たな指標とした（
pattern index：図2）。θ 法）を行い、
regional spread timeの関係に基づく進行様式 の群分けを行った。
本研究は、東京医科歯科大学医学部倫理委 員会で承認された「筋力低下をきたす疾患の障害 分布の検索」（1091番）に基づいて行った。
診療録に基づく後方視的 なお、local progression の定量的指標を算出するのに後述のとお
複合筋活動電位（CMAP
用するため、球部初発例は対象に含めなかった。
の指標には、
同様、初発部位から次の別な身体領域に symptom interval regional spread time：単位は月 ocal progression speed の指標には
振幅減少率（単位は は正常値の標準偏差）ではなく、その逆
これはCMAP
低下するのに要する時間の推 local progression time：単位は月
local progression speed の指標の単位を同じ「時
計算式を以下
＝1÷CMAP
短母指外転筋、下肢初発例は
振幅減少率＝標準化振幅減少 から初回検査までの時間（月）。
＝（初回検査時の遠位 振幅−正常平均値）÷正常標準偏差。
Local progression time と regional spread Y plot）を作成し、原点（座
）からある患者データの点までのベクトル 算出、その患者の進行様式 新たな指標とした（disease progression
θによる階層的クラスタ
）を行い、local progression time の関係に基づく進行様式
本研究は、東京医科歯科大学医学部倫理委 員会で承認された「筋力低下をきたす疾患の障害
番）に基づいて行った。
診療録に基づく後方視的 local progression の定量的指標を算出するのに後述のとお
CMAP）振幅を利 用するため、球部初発例は対象に含めなかった。
の指標には、昨年度と 同様、初発部位から次の別な身体領域に症状が広
symptom interval）を用
：単位は月）。 の指標には、昨年度
（単位はSD/
は正常値の標準偏差）ではなく、その逆
CMAP振幅が正
低下するのに要する時間の推
：単位は月 local progression speed と
を同じ「時 以下に示す。
CMAP振幅減少
、下肢初発例は母
振幅減少率＝標準化振幅減少量÷発症
＝（初回検査時の遠位CMAP 振幅−正常平均値）÷正常標準偏差。
regional spread
）を作成し、原点（座
）からある患者データの点までのベクトル その患者の進行様式 disease progression
階層的クラスタ ocal progression time の関係に基づく進行様式
本研究は、東京医科歯科大学医学部倫理委 員会で承認された「筋力低下をきたす疾患の障害
番）に基づいて行った。
診療録に基づく後方視的
振幅を利 用するため、球部初発例は対象に含めなかった。
症状が広
）を用
SD/
母
CMAP
regional spread
）を作成し、原点（座
）からある患者データの点までのベクトル その患者の進行様式 disease progression
階層的クラスタ ocal progression time の関係に基づく進行様式
本研究は、東京医科歯科大学医学部倫理委 員会で承認された「筋力低下をきたす疾患の障害
C.研究結果
1．患者プロフィール 49例の患者は 性25例、女性 テゴリーは probable 18 supported 8 初発部位別では 例で、上肢初発 進展したものは 進展したものは
22例中症状が次に上肢に進展したものは
（34.7%）、上肢をスキップして球部に非連続的に 進展したものは
2．各指標の
Local progression time 均3.4）、regional spread time
均9.4）であった
示す。初発部位がどこ
といったことによる特定のパターンは見出 かった。
Disease 0.49π（平均 タリングの結果を クラスター間距離
①θ＝0〜0.07 0.15π〜0.39
図2 Disease progression pattern index
研究結果
患者プロフィール 患者は40〜82 例、女性24例で
テゴリーはclinially definite 10 probable 18例、clinically probable supported 8例、clinically possible 12 初発部位別では上肢初発
上肢初発27例のうち、症状が次に球部に 進展したものは6例（全症例の
進展したものは21例（
例中症状が次に上肢に進展したものは
）、上肢をスキップして球部に非連続的に 進展したものは5例（
各指標の値および解析 l progression time
regional spread time であった。両者による 初発部位がどこかや
といったことによる特定のパターンは見出
Disease progression pattern index
（平均0.33π）であった。
タリングの結果をデンドログラムで示す（
クラスター間距離 0.6 0.07π（平均 0.39π（平均
2 Disease progression pattern index
82歳（平均
例で、改訂El Escorial clinially definite 10例、
clinically probable clinically possible 12 上肢初発が27例、下肢初発
例のうち、症状が次に球部に 例（全症例の12.2%
例（42.9%）あり、下肢初発 例中症状が次に上肢に進展したものは
）、上肢をスキップして球部に非連続的に 例（10.2%）であった。
値および解析結果 l progression timeは0.2〜
regional spread time は
。両者によるX-Y plot
かや次にどこに進展したか といったことによる特定のパターンは見出
progression pattern index
）であった。θ デンドログラムで示す（
0.6 でカットすると、患者群は
（平均0.02π）の
（平均0.31π）の
2 Disease progression pattern index
歳（平均63.4歳）の男 El Escorialの診断カ
例、clinically clinically probable-laboratory
clinically possible 12例だった。
例、下肢初発が 例のうち、症状が次に球部に
12.2%）、下肢に
）あり、下肢初発 例中症状が次に上肢に進展したものは17例
）、上肢をスキップして球部に非連続的に
）であった。
〜51.8ヶ月（平 は0〜48ヶ月（平
Y plotを図3 次にどこに進展したか といったことによる特定のパターンは見出せな
progression pattern index θは0〜
θによるクラス デンドログラムで示す（図
でカットすると、患者群は
）の7例、②θ
）の19例、③θ 2 Disease progression pattern index θ
歳）の男 の診断カ clinically
laboratory 例だった。
が22 例のうち、症状が次に球部に
）、下肢に
）あり、下肢初発 例
）、上肢をスキップして球部に非連続的に
ヶ月（平 ヶ月（平 3に 次にどこに進展したか
せな
〜 によるクラス
図4）。
でカットすると、患者群は θ＝
θ＝
0.41
3群に分けられた progression time X-Y plot
D.考察 ALS した local
の関係を定量化する指標である。
取るほど、
θ 図
U
初発で次に下肢に進展。ほか同様。
0.41π〜0.49π 群に分けられた progression time
Y plot を図
考察
ALSの進行様式を表す新たな指標として定義 したdisease progression pattern index
local progression
の関係を定量化する指標である。
取るほど、local progression time 図3 Local progression time
spread time U：上肢，L：下肢，
初発で次に下肢に進展。ほか同様。
図
π（平均0.45
群に分けられた。この群分けによる progression time と regional spread time
を図5に示す。
の進行様式を表す新たな指標として定義 disease progression pattern index
progression timeと
の関係を定量化する指標である。
local progression time 3 Local progression time
spread timeによる
：下肢，B：球部。
初発で次に下肢に進展。ほか同様。
図4 デンドログラム
0.45π）の23例、という この群分けによる
regional spread time
の進行様式を表す新たな指標として定義 disease progression pattern index
とregional spread time の関係を定量化する指標である。θが大きな値を
local progression timeに比べて 3 Local progression timeとregional
によるX-Y plot
：球部。U→
初発で次に下肢に進展。ほか同様。
デンドログラム
例、という この群分けによる local
regional spread time の
の進行様式を表す新たな指標として定義 disease progression pattern index θは、
regional spread time が大きな値を に比べて
regional
→L は上肢 初発で次に下肢に進展。ほか同様。
が大きな値を
regional spread time
の進行に対し他の身体領域への進展が相対的に 遅いことを示す。
析によって定量的に群分けされた
〜③）のうち
対的に領域進展の速い群（領域進展優位群）とい え、逆にθ
に領域進展の遅い群（局所進行優位群）というこ とができる。群の違い
違いを反映している可能性があると推測す このような群分けの臨床的な意味については今 後さらなる症例蓄積と検討が必要である。
E.結論
今後治療の新たな標的となる可能性のある疾 患の進行機序を想定した新しい視点での診断分 類を策定するための基礎的検討を行った。
Local progression を定量的に表す index θにより 的に評価、解析する ター解析により
群、中間群、局所進行優位群 とができた
図5
①領域進展優位群（青い菱形
丸），③局所進行優位群（黄色の三角）
regional spread timeが長い、すなわち局所症状 に対し他の身体領域への進展が相対的に ことを示す。したがって、
析によって定量的に群分けされた
のうちθの小さい①群は局所進行に対し相 対的に領域進展の速い群（領域進展優位群）とい
θの大きい③群は局所進
に領域進展の遅い群（局所進行優位群）というこ とができる。群の違いは
違いを反映している可能性があると推測す このような群分けの臨床的な意味については今 後さらなる症例蓄積と検討が必要である。
今後治療の新たな標的となる可能性のある疾 患の進行機序を想定した新しい視点での診断分 類を策定するための基礎的検討を行った。
Local progression と
を定量的に表すdisease progression pattern によりALSの進行様式を定量的、数学 的に評価、解析する手法を
ター解析によりALSの進行様式を 群、中間群、局所進行優位群 とができた。
5 クラスター解析による群分け
①領域進展優位群（青い菱形
丸），③局所進行優位群（黄色の三角）
が長い、すなわち局所症状 に対し他の身体領域への進展が相対的に
したがって、今回クラスター解 析によって定量的に群分けされた
の小さい①群は局所進行に対し相 対的に領域進展の速い群（領域進展優位群）とい の大きい③群は局所進行に対し相対的 に領域進展の遅い群（局所進行優位群）というこ は疾患進行に関わる病態の 違いを反映している可能性があると推測す このような群分けの臨床的な意味については今 後さらなる症例蓄積と検討が必要である。
今後治療の新たな標的となる可能性のある疾 患の進行機序を想定した新しい視点での診断分 類を策定するための基礎的検討を行った。
とregional spread disease progression pattern
の進行様式を定量的、数学 手法を確立し、
の進行様式を 群、中間群、局所進行優位群の３群
クラスター解析による群分け
①領域進展優位群（青い菱形），②中間群（赤い 丸），③局所進行優位群（黄色の三角）
が長い、すなわち局所症状 に対し他の身体領域への進展が相対的に
今回クラスター解 析によって定量的に群分けされた3群（結果の① の小さい①群は局所進行に対し相 対的に領域進展の速い群（領域進展優位群）とい 行に対し相対的 に領域進展の遅い群（局所進行優位群）というこ 疾患進行に関わる病態の 違いを反映している可能性があると推測するが、
このような群分けの臨床的な意味については今 後さらなる症例蓄積と検討が必要である。
今後治療の新たな標的となる可能性のある疾 患の進行機序を想定した新しい視点での診断分 類を策定するための基礎的検討を行った。
regional spread の関係 disease progression pattern
の進行様式を定量的、数学 確立し、階層的クラス の進行様式を領域進展優位
の３群に分類するこ クラスター解析による群分け
，②中間群（赤い 丸），③局所進行優位群（黄色の三角）
が長い、すなわち局所症状 に対し他の身体領域への進展が相対的に
今回クラスター解 群（結果の① の小さい①群は局所進行に対し相 対的に領域進展の速い群（領域進展優位群）とい 行に対し相対的 に領域進展の遅い群（局所進行優位群）というこ 疾患進行に関わる病態の るが、
このような群分けの臨床的な意味については今
今後治療の新たな標的となる可能性のある疾 患の進行機序を想定した新しい視点での診断分
の関係 disease progression pattern
の進行様式を定量的、数学 階層的クラス 領域進展優位
に分類するこ
F.健康危険情報 なし
G.研究発表 1.
なし 2.
1. 叶内 の電気生理 アプローチ．
変進展機序への電気生理学的アプローチ．
45
2015.11.5
H.知的所有権の取得状況（予定を含む）
1.特許取得 なし
2.実用新案登録 なし
3.その他 なし
，②中間群（赤い
健康危険情報 なし
研究発表 1. 論文発表 なし
2.学会発表
叶内 匡、横田隆徳．
の電気生理 アプローチ．
変進展機序への電気生理学的アプローチ．
45回日本臨床神経生理学会学術大会．大阪 2015.11.5．
知的所有権の取得状況（予定を含む）
特許取得 なし
実用新案登録 なし
その他 なし
健康危険情報
横田隆徳．シンポジウム
の電気生理update：電気診断基準と病態への アプローチ．筋萎縮性側索硬化症
変進展機序への電気生理学的アプローチ．
臨床神経生理学会学術大会．大阪
．
知的所有権の取得状況（予定を含む）
実用新案登録
シンポジウム
：電気診断基準と病態への 筋萎縮性側索硬化症（
変進展機序への電気生理学的アプローチ．
臨床神経生理学会学術大会．大阪
知的所有権の取得状況（予定を含む）
シンポジウム3 ALS
：電気診断基準と病態への
（ALS）の病 変進展機序への電気生理学的アプローチ．第
臨床神経生理学会学術大会．大阪、
知的所有権の取得状況（予定を含む）
病
