解 説
高脂 血症 の 管 理 の 実 際
DNAと
ライ フ ス タ イル か ら患 者 さん を診 る
森 田 啓 行* 永 井 良 三* は じ め に 動 脈 硬 化 性 疾 患 の発 症 進 展 は環 境 要 因 と遺 伝 的 素 因 に よ り規 定 され て い る。 本 邦 に お け る昨 今 の冠 動脈 疾 患 増 加 は ラ イ フ ス タ イ ル の急 激 な 変 化 が,従 来 か ら保 有 して い た病 的 素 因 を顕 在 化 させ た こ と に よ る。な か で も過 食, 特 に動 物 性 脂 肪 の 摂 取 増 加 は高 脂 血 症,高 血 糖, 肥 満 を もた ら して い る。 特 に高 コ レス テ ロ ー ル血 症 は 顕 著 に増 加 し て お り,動 脈 硬 化 性 疾 患 の 予 防 (一次 ・二 次)を 考 え る上 で 重 要 で あ る。 そ もそ も 冠 動 脈 疾 患 の 急性 イベ ン トの 多 くは プ ラー ク の破 綻 に 伴 う一 連 の 反 応 と と ら え る こ とが で き る。 コ レ ス テ ロ ール に 富 む脆 弱 な プ ラ ー ク ほ ど破 綻 しや す い こ とが 知 られ る。 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 の 治 療 は プ ラ ハ ク 内脂 質 含 量 を低 下 させ,プ ラー ク の 安 定 化 を もた ら し,心 血 管 イ ベ ン トを抑 制 す る。 4S studyやWOS studyに よ る大 規 模 予 防 試 験 に お い て もコ レ ス テ ロ ー ル低 下 に よ る効 果 が 治 療 開 始 約 半 年 後 よ り観 察 さ れ,有 意 に心 血 管 イ ベ ン ト を抑 制 し て い る。 また コ レ ス テ ロー ル の低 下 療 法 に お け る具 体 的 な標 的 はLDLで あ るが,さ ら に 昨 今 の研 究 に よ り酸 化LDLが 内 皮 細 胞 傷 害 作 用 を有 し,動 脈 硬 化 性 病 変 の発 症 ・進 展 に 強 く関 与 す る こ とが 明 ら か に され て い る。 血 液 中 に過 量 に 存 在 す る LDL の一 部 が 血 管 の 内 皮 下 に侵 入 し,そ こで 酸 化 さ れ たLDLが マ ク ロ フ ァ ー ジ に取 り込 まれ て泡 沫 細 胞 を形 成 す る こ とよ りプ ラ ー ク は 出 現 す る。 酸 化 LDLが 動 脈 硬 化 の 指 標 の 一 つ と考 え ら れ る所 以 で あ る。 一 方,同 じ程 度 コ レス テ ロ ー ル が 増 加 して も, 心 血 管 イ ベ ン ト増 加 に は民 族 差,個 人 差 が あ る。 これ は コ レス テ ロ ー ル以 外 の環 境 因 子,あ るい は 遺 伝 的素 因 に よ る と考 え られ る。 本 稿 で は,本 邦 に お け る高 脂 血 症 の 実 態,高 脂 血 症 の治 療 と粥 状 動 脈 硬 化 症 に与 え る イ ンパ ク ト を概 説 した 上 で,遺 伝 子 多 型 と環 境 要 因 反 応 性 に 関 し て我 々 の デ ー タ を も とに論 じて み た い。 本 邦 に お け る高 脂 血 症 の 実 態 と 危 険 因 子 と して の 位 置 づ け 1980年 と1990年 に お こ なわ れ た循 環 器 疾 患 基 礎 調 査1)を比 較 し て み る と男 女 全 体 で 約15mg/dL の 血 清 コ レス テ ロー ル値 増 加 を認 め て い る (表1)。 高 コ レス テ ロー ル血 症 が 虚 血 性 心 疾 患 の危 険 因 子 で あ る こ と は コ ンセ ンサ スが 得 られ て い る。 コ レ ス テ ロ ー ル 値 が200mg/dL以 上 に お い て 急 峻 に リ ス ク が増 加 し,虚 血 性 心 疾 患 死 亡 率 に 関 して は 200mg/dLに お け る リ ス ク に 対 し250rng/dL で 2.0倍,300mg/dLで4.0倍 に増 大 す る2)∼5)(図1)。 本 邦 で は厚 生 省 研 究 班 に よ る原 発 性 高 脂 血 症 患 者 の 断 面 調 査6)で,コ レ ス テ ロー ル 値 が400mg/dL 以 上 の 群 は200mg/dL以 下 の 群 の,ま たLDL コ レ ス テ ロ ー ル 値 が240mg/dL以 上 の 群 は120mg/dL 以 下 の 群 の5.0倍 の 虚 血 性 心 疾 患 合 併 率 を 有 して い る。 ま た 図2に 示 した よ う に,高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 は他 の危 険 因 子 の有 無 にか か わ らず,虚 血 性 心 疾 患 の リス ク を増 大 させ,複 数 の リス ク フ ァ ク タ ー が 存 在 す る とき は相 加 的 に増 大 させ る,独 立 し た リス ク フ ァ ク タ ー で あ る とい う こ とが で き る7)。 * 東 京 大 学 医 学部 循 環 器 内科 (〒113-8655東 京 都 文 京 区本 郷 7-3-1) 受 付 ・受 理 日2000年7月27 日2000年10 月 第35巻 日循協誌 第3号 179 非 薬 物 療 法 に よ る一 次 予 防 言 う まで もな く日常 診 療 に お い て最 も重 要 な の は食 生 活 を は じめ とす る ラ イ フス タ イ ル 改 善 に 向 け て の 指 導 で あ る。 非 薬 物 療 法 に よ る一 次 予 防 に 関 して は以 下 の報 告 が あ る。
LosAngeles Veterans Administraion Study は846人 の 入 院 患 者 に 対 し低 コ レ ス テ ロ ー ル 食 を 投 与 し8年 間 の 追 跡 調 査 を お こ な っ た もの で あ る。 低 コ レ ス テ ロー ル 食 群 は対 照 群 に比 べ て,血 清 コ レス テ ロ ー ル 値 は13%低 下,冠 動 脈 疾 患 の発 症 率 は35%減 少 して い た が総 死 亡 率 に関 し て は減 少 を認 め な か っ た8)。
Finnish Mental Hospital Studyは2つ の 精 神 科 病 院 に入 院 中 の 患 者 を対 象 に,一 方 の病 院 に は 低 コ レス テ ロ ー ル食 を投 与 し,も う一 方 の病 院 に は普 通 食 を投 与 して,6年 間 ず つ ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 を行 っ て い る。 低 コ レ ス テ ロー ル食 投 与 期 間 中 は両 病 院 と も普通 食 投 与 期 間 中 に比 べ 血 清 コ レ ス テ ロ ー ル 値 は15%低 下 し,冠 動 脈 疾 患 に よ る心 電 図異 常 の 出 現 や 冠 動 脈 疾 患死 は約 半 分 に減 少 し た9)。 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 者 に対 し低 脂 肪,低 コ レ ス デ ロー ル 食 に よ る食 事 療 法 だ けで な く喫 煙 量 減 少 の た め の カ ウ ン セ リ ン グ を 行 っ た の が Oslo Studyで あ る。 血 清 コ レス テ ロ ー ル 値 は13% 低 下 し,喫 煙 本 数 も45%低 下 した 。 これ らの 結 果,冠 動 脈 疾 患 の発 生 率 は46%の 低 下 を見 て い る10)。 European Collaborative Tria1は 低 コ レス テ ロ ー ル食 投 与 に加 え禁 煙,降 圧,肥 満 治 療 をお こな う こ と に よ り冠 動 脈 疾 患 の発 症 を10.2%低 下 さ せ る こ とが で きた と報 告 した11)。 MRFIT で は 高 コ レ ス テ ロー ル 血 症 者 に対 し, 高 血 圧 治 療,低 コ レ ス テ ロ ー ル 食 投 与 お よ び カ ウ ンセ リン グ に よ る喫 煙 量 の 減 量 が 行 わ れ た 。 そ の 結 果 血 圧 は10.5mmHg低 下 し 喫 煙 量 も50% 低 下 した が,コ レス テ ロ ー ル の 低 下 は5%と 小 さ く, そ の た め か 冠 動 脈 疾 患 に よ る死 亡 率 の 差 は 7.1% で有 意 差 を認 め なか っ た 。そ の後3.8年 経 過 した 追 跡 調 査 の 結 果 で も そ の 差 は10.6%に と ど ま っ た12)。 この よ うに 報 告 に よ る差 は み られ る も の の,ラ イ フ ス タ イ ル 改 善 が 高脂 血 症 の改 善,冠 動 脈 疾 患 発 症 予 防 に貢 献 す る こ とが 多 くの 臨床 試 験 に よ り 示 され て い る。 表 1 総 コ レス テ ロ ール 値(平 均)の 推 移
図 1 Multiple risk factor intervention trial (MR量FIT) に お け る正 常 血 圧 者 の 血 漿 コ レ ス テ ロ ー ル 濃 度 と冠 疾 患 死 亡 率 の 関 係
薬 物 療 法 に よ る一 次 予 防
95年 に プ ラバ ス タ チ ン を使 用 した一 次 予 防 試 験 の成 績 が 発 表 さ れ た (The West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS))13)。
45歳 か ら64歳 の 男 性81161人 に 対 し2回 の 採 血 を 行 い,低 値 時 のLDLコ レ ス テ ロ ー ル 値 が 155 mg/dl以 上 で 高 値 時 の 値 が174∼232mg/d1 の 症 例 が 選 択 され た 。 さ ら に心 筋 梗 塞 お よ び そ の 他 の 重 症 疾 患 の 既 往 が な い6595名 を本 試 験 の対 象 者 と して い る。 プ ラバ ス タ チ ン投 与 群 で は プ ラ セ ボ投 与 群 に比 べ 非 致 死 的 心 筋 梗 塞 発 症 また は冠 動 脈 疾 患死 は5年 間 で31%低 下 し両 群 間 の 差 は有 意 で あ っ た 。 また,プ ラバ ス タ チ ン投 与 に よ り非 致 死 的 心 筋 梗 塞 は31%,冠 動 脈 疾 患 死 は28%,さ らに 全 心 血 管 系 疾 患死 も32%そ れ ぞ れ 低 下 した 。 総 死 亡 が22%低 下 す る こ と も報 告 され た 。 この よ うに薬 物 療 法 に よ る一 次 予 防 の効 果 が証 明 さ れ つ つ あ る。 しか し本 邦 で 行 わ れ た 大 規 模 一 次 予 防 の 成 績 は ま だ な い。 現 在 J-LIT (Japan Lipid Intervention Tria1)が 進 行 中 で あ る。 これ
は シ ンバ ス タ チ ン投 与 に よ る6年 間 追 跡 調 査 で あ り,そ の結 果 が 待 た れ る。 コ レ ス テ ロ ー ル 低 下 療 法 の 意 義 冠 動 脈 疾 患 の 急 性 イ ベ ン トの 多 くが プ ラ ー ク破 綻 に伴 う一 連 の 反 応 で あ る。 プ ラ ー クの 性 状 が 破 綻 しや す さ を決 定 して い る。 破 綻 しや す い プ ラー ク(VulnerablePlaque)の 特 徴 は下 記 の とお りで あ る。 1。 線 維 性 被 膜(fibrouscap)が 薄 い 2. マ ク ロ フ ァー ジ,Tリ ンパ 球 浸 潤 が 強 い 3. 脂 質 含 量 が 高 い(ソ フ トプ ラ ー ク) 4. 平 滑 筋 や コ ラ ー ゲ ン が減 少 し て い る 5. 血 液 凝 固 の イ ニ シエ ー タ ー で あ る組 織 因 子 の 発 現 が 充 進 して い る イベ ン ト抑 制 の た め に は プ ラ ー ク を質 的 に安 定 させ,破 綻 を予 防 す る こ とが 必 要 で あ る。 コ レ ス テ ロ ー ル低 下 は最 も有効 か つ重 要 な プ ラ ー ク安 定 化 療 法 と考 え られ る 。事 実,コ レス テ ロ ー ル 低 下 療 法 に よ りAcuteCoronary Syndrome発 症 は減 少 す るが,こ の と き,血 管 造 影 上 の 狭 窄 改 善 はわ 図 2 リス ク フ ァ ク タ ー と血 漿 コ レス テ ロ ー ル値 お よ び冠 動 脈 硬 化 症 の 頻 度
2000年10 月 第35巻 日循協誌 第3号 181 ず か で あ る。 コ レ ス テ ロー ル エ ス テ ル が コ レス テ ロー ル 結 晶 に変 化 しプ ラー クが 安 定 化 す る こ と に よ る と考 え られ る。 ウ サ ギ を用 い た 実 験 で も低 コ レ ス テ ロ ー ル 食 に よ り大 動 脈 動 脈 硬 化 巣 の組 織 因 子 発 現 低 下,マ ク ロ フ ァー ジ浸 潤 低 下,MMP1 発 現 低 下,コ ラー ゲ ン含 量 増 加 な ど,プ ラ ー ク安 定 化 の所 見 が 確 認 さ れ て い る14)。 量二 次 予 防 脂 質 低 下 療 法 の二 次 予 防 に 関 す る報 告 が相 次 い で い る 。
Scandinavian Simvastatin Survival Study(4 S) は ス カ ン ジ ナ ビア 地 方 で す で に虚 血 性 心 疾 患 の 既 往 が あ る4444名 の 高 コ レ ス テ ロ ー ル血 症 患 者 を対 象 と し た二 重 盲 検 試 験 で あ り,シ ンバ ス タ チ ン投 与 群 とプ ラ セ ボ 群 を比 較 した 報 告 で あ る。 シ ン バ ス タ チ ン投 与 に よ り血 清 コ ン トロ ー ル は 25 %,LDLコ レ ス テ'ロー ル は35%,ト リグ リセ リ ド は10%の 低 下 を認 め,HDLコ レ ス テ 『ロー ル は 8 %上 昇 を認 め て い る。 シ ンバ ス タ チ ン投 与 群 は プ ラ セ ボ 群 に比 して 全 体 の死 亡 率 は30%低 下 し た。 これ は虚 血 性 心 疾 患 が41%減 少 し た こ と に よ る も の で あ る15)。
Multicenter Amti-Atheroma Study (MAAS) で は虚 血 性 心 疾 患 を 有 す る381名 の 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 患 者(212∼308mg/dL)を 対 象 に シ ンバ ス タ チ ン投 与 群 と プ ラ セ ボ群 の 冠 動 脈 硬 化 の変 化 を追 跡 し て い る。 シ ンバ ス タ チ ン投 与 に よ り血 清 コ ン トロ ー ル は23%,LDLコ レ ス テ ロー ル は 31% 低 下,HDLコ レ ス テ ロ ー ル は9%上 昇 を認 め て い る。 冠 動 脈 平 均 径 は プ ラセ ボ群 で狭 小 化 が 0.08 rnrn進 展,シ ンバ ス タ チ ン投 与 群 で は0.02mm 進 展 に と ど ま り,有 意 な進 展 抑 制 が 認 め られ た16)。
The Regression Growth Evaluation Statin Study( REGRESS)は コ レ ス テ ロ ー ル 値 が 155∼310mg/dLの 男 性885例 を対 象 に した,シ ン バ ス タ チ ン投 与 群 とプ ラセ ボ群 との 二 重 盲 検 試 験 (2年 間)で あ る。 冠 動 脈 造 影 所 見 で は平 均 内径 は 40%,最 小 内 径 は67%の 抑 制 効 果 が 認 め られ た 。 この 効 果 が コ レ ス テ ロ ー ル 正 常 値 群 に お い て も観 察 され る こ と は興 味 深 い 事 実 で あ る。 心 血 管 イ ベ ン トは シ ンバ ス タ チ ン投 与 群 で11%,プ ラ セ ボ 群 で19%と 有 意 な 抑 制 効 果 が 認 め られ た 。 そ の 治 療 効 果 は6ヶ 月 目 か ら観 察 さ れ て い る17)。 この よ う に コ レ ス テ ロー ル値 を下 げ る こ とが 心 血 管 イ ベ ン トの二 次 予 防 に貢 献 す る こ とは 明 らか で あ る 。 この 効 果 は,必 ず し も血 管 内腔 を 広 げ る こ とで は な く,血 管 壁 プ ラ ー ク を安 定 化 させ る こ とに よ って 得 られ る。 酸 化 LDL LDLがSuperoxideanionに さ らさ れ る と,ま ずLDL中 の ビ タ ミ ンEや β一カ ロ チ ン な ど の 抗 酸 化 物 質 が 消 費 され る。 次 に 多 価 不 飽 和 脂 肪 酸 が 酸 化 され 減 少 し,逆 に過 酸 化 脂 質 が 増 加 す る。 こ の過 程 で ホ ス ホ リパ ー ゼA2の 活 性 が 増 加 し リ ゾ ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リン(LPC(な どの リ ゾ リン脂 質 が産 生 さ れ る。 次 い で脂 肪 酸 が 分 解 され て ア ル デ ヒ ド とケ トン体 が 生 じ,そ の ア ル デ ヒ ドが LDL の ア ポ 蛋 白 や リボ 脂 質 に 結 合 す る。 この 結 果 ア ポ B100の リジ ン残 基 が 中和 され 全 体 と して 陰 性荷 電 を帯 び る と と もに ア ポB100も 分 解 さ れ, LDL 受 容 体 へ の親 和 性 を失 う。 家 族 性 高 コ レス テ ロ ー ル 血 症 の モ デ ル 動 物 で あ るWHHLウ サ ギ に プ ロ ブ コ ー ル を 経 口 投 与 し LDLの 脂 質 過 酸 化 が 抑 制 され る と と も に粥 状 硬 化 の 進 展 が抑 え られ た18)。こ れ は プ ロ ブ コー ル が 抗 酸 化 剤 と してLDLの 過 酸 化 変 性 を抑 制 す る と い うinvitro実 験 系 で の 成 績 と考 え合 わ せ る と, LDLの 過 酸 化 変 性 が 生 体 内 で 実 際 に起 こ り粥 状 硬 化 に 関与 して い る こ と を実 証 す る もの と考 え ら れ る19)。一 方,免 疫 組 織 学 的 検 討 に よ っ て も酸 化 LDLが 粥 状 硬 化 巣 に 存 在 す る こ とが 明 らか に さ れ て い る20)。 この よ う に 酸 化LDLは 動 脈 硬 化 惹 起 性 の 変 性 LDLで あ る と考 え られ,抗 酸 化 作 用 を有 す る薬 剤 の 動 脈 硬 化性 疾 患 に対 す る治 療 効 果 は大 い に期 待 され る 。
Seven Coumtry Study (図3)
7ヶ 国16地 域 に お け る コ ホ ー ト調 査 で あ り25 年 間 の追 跡 結 果 を示 した もの で あ る。 年 齢 訂 正 冠 疾 患 死 亡 率 にっ い て は血 清 コ レス テ ロ ー ル の 最 高 と 最 低 四 分 位 群 間 で の 相 対 危 険 度 は 日本 の1.1を 除 きL5∼2.5で あ り回 帰 希 釈 補 正 冠 疾 患 死 亡 リ ス ク を17%上 昇 させ た21)。地 域 に よ っ て,コ レス テ ロ ー
ル レベ ル上 昇 が 冠 動 脈 リス ク の絶 対 的 増 加 に与 え る影 響 の寄 与 度 に も差 が あ る こ と を示 した研 究 と して 有 意 義 で あ る。 この 研 究 で は 栄 養 学 的 因 子 も 検 討 さ れ冠 疾 患 死 亡 率 に対 して は コ レ ス テ ロ ー ル 摂 取 量 よ り もむ し ろ抗 酸 化 物 質 で あ る フ ラ ボ ノ イ ド摂 取 量 が 負 の 相 関 関係 を有 して い る こ とが 示 さ れ た22)。 同 じ程 度 コ レス テ ロ ー ル レベ ル が 増 加 して も, 心 血 管 イベ ン ト増 加 に は 民 族 差,個 人 差 が あ る。 これ は コ レス テ ロ ー ル以 外 の 環 境 因 子,あ るい は 遺 伝 的 素 因 に よ る と考 え られ る。 コ レ ス テ ロ ー ル 低 下 療 法 の治 療 効 率 を考 え る う え で 重 要 な所 見 で あ る。 DNAか ら 患 者 さん を 診 る
Myersら は5209人 のFramingham Study 登 録
者 の 予 後 を調 査 した 結 果,両 親 に冠 動 脈 疾 患 罹 患 歴 の あ る者 で は冠 動 脈 疾 患 罹 患 リス ク が29% 上 昇 す る こ と,こ れ は収 縮 期 血 圧,血 清 コ レス テ ロ ー ル 値,喫 煙 な どの 危 険 因 子 と ほ ぼ 同程 度 の 寄 与 度 で あ りしか も他 の 危 険 因 子 との あ い だ に全 く相 関 が 認 め られ な い こ と,ま た冠 動 脈 疾 患 患 者 の な か で も他 の 危 険 因 子 を持 た な い 低 リス ク男 性 群 に お い て特 に両 親 の冠 動 脈 疾 患 罹 患 歴 の頻 度 が 特 に高 い こ と を報 告 して い る23)。 動 脈 硬 化 性 疾 患 の 多 くは 中 年 期 以 降 に 発 症 し, ま た い わ ゆ る 多 因 子 疾 患 (Multifactorial Dis-ease>で あ る こ とか らそ の遺 伝 因 子 を論 じ る と き, ひ とつ の遺 伝 子 異 常 が 一 対 一 対 応 に疾 患 発 症 に結 び つ く とい う ケ ー ス を考 え る よ り も,特 定 の 環 境 因 子 に さ ら され た と きの 罹 患 しや す さ を規 定 す る い わ ゆ る"疾 患 感 受 性 遺 伝 子"と い う考 え方 が 必 図 3 Seven Countriesstudyの コ レ ス テ ロ ー ル 四 分 値 に お け る,年 齢,喫 煙,収 縮 期 血 圧 で 補 正 し た25年 間 の 冠 疾 患 死 亡 率
2000年10 月 第35巻 日循協誌 第3号 183 要 に な る。 前 述 した よ う に動 脈 硬 化 性 疾 患 に お い て は高 脂 血 症 ・高 血 圧 ・喫 煙 ・糖 尿 病 な どの危 険 因 子 に つ い て様 々 な検 討 が な さ れ,治 療 や 生 活 指 導 な どに よ る これ らの是 正 が 重 要 視 され て きた 。 しか し最 近 の遺 伝 子 解 析 技 術 の進 歩 に よ り,こ の よ う な 多 因子 疾 患 に お い て 従 来 「家族 歴 」 と して しか と ら え る こ との で きな か っ た遺 伝 素 因 が個 々 の 遺 伝 子 レベ ル で 解 明 され つ つ あ り,疾 患 の発 症 進 展 機 序 の解 明 に重 要 な 手 が か り を与 え は じめ て い る。 直 接 の 原 因 遺 伝 子 で あ る場 合 は言 う まで もな い が, 環 境 要 因 に対 す る感 受 性(Susceptibility) を規 定 す る遺 伝 子 が疾 病 発 症 に い か な る影 響 を与 え るの か,つ ま りそ の 遺 伝 子 変 異 が 単 独 で は疾 病 発 症 に い た らな い よ う な もの で あ っ て も,あ る環 境 に置 か れ た と き に それ に 強 く反 応 す る要 因 に な っ て い た とす れ ば ど う か。 脂 質 低 下 療 法 な どの治 療 の効 率 を規 定 す る因 子 とな っ て い た とす れ ば ど うか 。 この よ うな 遺 伝 子 変 異 は致 死 的 で あ る こ とは稀 で あ るが ゆ え に年 齢 を 問 わ ず 広 く浸 透 し,い わ ゆ る 遺 伝 子 多 型(GeneticPolymorphism) を 形 成 す る。 そ の よ う な遺 伝 子 多 型 を 同定 す る こ とが,よ り早 期 に強 力 に環 境 因 子 の 是 正 を行 うべ き症 例 を 選 び 出 す 指 標 を与 え,疾 病 予 防 に貢 献 す る こ とが 期 待 され る。 環 境 因 子 と遺 伝 的 要 因 との 関 連 に つ い て,ホ モ シス テ イ ンの 分 子 疫 学 的検 討 に関 す る我 々 の デ ー タ を紹 介 した い 。 ホ モ シ ス テ イ ン 代 謝 関 連 酵 素 の 遺 伝 子 多 型 1. ホ モ シ ス テ イ ン と動 脈 硬 化 小 児 の先 天 性 疾 患 で あ る ホ モ シ ス チ ン尿 症 で 小 児 期 に血 栓 症 を高 率 に起 こす とい う記 載 や,ホ モ シ ス テ イ ン を投 与 した 動 物 実 験 な どか らホ モ シス テ イ ン が血 栓 性 病 変 の 原 因 とな る こ とが 知 られ て い た が24),近 年 欧 米 で の大 規 模 臨 床 研 究 に よ っ て ホモ シ ス テ イ ンが 一 般 的 な動 脈 硬 化 性,血 栓 塞 栓 性 病 変 の 発 症 に も関 与 す る物 質 で あ る こ とが 示 さ れ 注 目 を集 め て い る25)。 2. メ チ レン テ トラ ヒ ドロ葉 酸 還 元 酵 素 遺 伝 子 多 型 ホ モ シス テ イ ンの 再 メ チ ル化 に関 与 す る (図4) メ チ レ ンテ トラ ヒ ドロ葉 酸 還 元 酵 素 (MTHFR) の異 常 は血 中 ホ モ シス テ イ ン レベ ル 上 昇 の 原 因 と 図 4 ホ モ シ ス テ イ ン代 謝
な る。 酵 素 活 性 低 下 と熱 耐 性 低 下 を き た す 変 異 MTHFRの 存 在 が 示 さ れ26),最 近 こ れ が 点 変 異 (C677→T)に よ る ア ラニ ン(A)残 基 か らバ リ ン (V) 残 基 へ の置 換 が 原 因 で あ る こ とが 明 らか に さ れ た27)。 我 々 は冠 疾 患 患 者 群(IHD群)362名,脳 梗 塞 患 者 群(CI群)256名 と 対 照 群325名 を 対 象 に MTHFRA/V遺 伝 子 型 を判 定,血 漿 ホ モ シス テ イ ン濃 度,葉 酸 濃 度,他 の危 険 因 子 との 関連 につ い て も解 析 し た28あ29)。対 照 群 に お け る MTH FR 変 異(V)ア レ ル頻 度 は0.32,(V/V(型 の 占 め る 比 率 は10.2%と 本 邦 にお いて もCommonmuta-tionで あ る こ と,IHD群,CI群 に お い て 同 ア レル 頻 度 は各 々0.42,0。45,(V/V)型 は 15.7%, 2 1.5 %で あ りIHD群,CI群 に お い て有 意 に 高 頻 度 で あ る こ とが わ か つ た(表2)。IHD群 にお い て血 管 造 影 上,高 度 狭 窄,多 枝 病 変 を認 め た 例,CI群 に お い て 頭 部CT上,多 発 性 梗 塞 巣 を認 めた 例 で は (V/V)型 の 占 め る比 率 は各 々18.3%,33.8% と さ ら に高 い傾 向 に あ った 。 さ ら に(V/V)型 で は (A/ A)型,(A/V)型 の 患 者 に比 べ て血 中 ホ モ シ ス テ イ ン濃度 が 有 意 に 高 い こ と,こ の 傾 向 は葉 酸 低 値 群 で よ り顕 著 とな る こ とを確 認 し て い る。 我 々 は MTHFRの 酵 素 活 性 低 下 を き た す(V/V)型 で は ホ モ シス テ イ ン濃 度 高 値 を介 して,冠 動 脈 疾 患, 脳 梗 塞 と い っ た動 脈 硬 化 性 疾 患 発 症 に つ な が る の で は な い か と推 察 して い る。 しか し,他 の 施 設 か ら のMTHFR遺 伝 子 多 型 と冠 動 脈 疾 患 の関 連 に関 す る論 文 で は我 々 の 結 果 に一 致 す る報 告 もあ る も の の30お31),両者 に相 関 が な い とす る もの も多 く32あ33),一定 の見 解 が 得 られ て お らず,そ の 理 由 と して 人 種,栄 養 摂 取 状 態 な ど さ まざ ま な因 子 に よ る影 響 が 考 え られ る。 例 え ば 血 中 ホ モ シス テ イ ン レベ ル に は ビ タ ミン摂 取 量 の 影 響 が 大 きい こ とが 知 られ て い るo実 際 (V/V) 遺 伝 子 型 で の 血 中 ホ モ シス テ イ ンの 高 値 は血 中葉 酸 レベ ル が低 い と よ り顕 著 とな る傾 向 が あ り34), 特 に こ の遺 伝 子 型 の患 者 にお い て は葉 酸 摂取 が 動 脈 硬 化 性 疾 患 の 発 症 や進 展 を防 ぐ上 で 意 義 が大 き い 可 能 性 が あ る。 治 療(あ る い は 予 防)の 有 効 性 が遺 伝 子 型 に依 拠 す る もの で あ る とす る な らば, 治 療 の 選 択 を行 う際 に(例 え ばVV遺 伝 子 型 の 患 者 に は十 分 な葉 酸 投 与 を行 う),こ の遺 伝 子 型 同定 は大 い に貢 献 す る も の と考 え られ る 。 この よ う に環 境 因 子 と遺 伝 子 多 型 との 関 わ りを 解 明 す る こ とに よ り,画 一 的 な 生 活 指 導 を回 避 す る こ とが 可 能 に な る。 ア ン ジオ テ ン シ ノゲ ン遺 伝 子G(-6)A多 型 と食 塩 感 受 性35),ア ン ジ オ テ ン シ ン受 容 体 A1 166 C多 型 とア ン ジオ テ ン シ ン反 応 性36),eNOS 遺 伝 子G894T多 型 と α 受 容 体 刺 激 に対 す る反 応37) な ど,薬 効 と遺 伝 子 多 型 に 関 す る報 告 も散 見 さ れ る。 今 後 の発 展 が 大 い に期 待 され る。 お わ り に 動 脈 硬 化 性 疾 患 発 症 に関 わ る遺 伝 的 素 因 を個 々 の遺 伝 子 レベ ル で 明 らか に し て い くこ とは病 態 生 理 の 理 解 や,発 症 前 診 断,予 防 ・治 療 法 の 開発 に 多 大 な情 報 を与 え て い くと思 わ れ る。 なか で も そ れ ぞ れ の環 境 因 子 お よび遺 伝 的 因子 が どの よ う に 影 響 し合 っ て発 症 素 因 を形 成 す る か を解 明 す る こ とが 今 後 の最 も重 要 な課 題 で あ る と思 わ れ る。 患 者 個 々 人 が どの感 受 性 遺 伝 子 を持 っ て い る か検 出 し,そ の 遺 伝 的個 性 に応 じた 適 切 な生 活 指 導,効 果 が 高 く副 作 用 の 少 な い 治療 の 選 択,い わ ゆ るテ ー ラ ー メ イ ドの 医 療 が 進 む こ とが 期 待 され る。 こ の よ う に個 々 の 患 者 の病 態 を遺 伝 素 因 を含 め て分 析 し遺 伝 子 医 学 の 進 歩 を個 々 の レベ ル に 還 元 して い く時期 に来 て い る。 本 邦 自前 の 大 規 模 臨 床 検 討 が 精 力 的 に推 進 され る こ とを 期 待 した い 。 (本論 文 の 要 旨 は,第35回 日本 循 環 器 管 理 研 究 協 議 会 総 会 ・日本 循 環 器 病 予 防 学 会:シ ンポ ジ ウ ム 表2MTHFR遺 伝 子 型 頻 度
2000年10 月 第35巻 日循協誌 第3号 185
II 「高 脂 血 症 の 管 理 の 実 際 」にお い て 発 表 され た)
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