Hypergravity Exposure for 14 Days Increases the Effects of Propofol in Rats

Title

Hypergravity Exposure for 14 Days Increases the Effects of

_{Propofol in Rats( 要約版(Digest) )}

Author(s)

岩田, ちひろ

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(医学) 甲第938号

Issue Date

2014-02-19

Type

博士論文

Version

none

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/48136

リポジトリ関係（別紙４）/Repository（Form4）

学位論文要約

Extended Summary in Lieu of the Full Text of a Doctoral Thesis 甲第 938 号 氏 名： Full Name 岩 田 ちひろ Chihiro Iwata

学位論文題目：

Thesis Title Hypergravity Exposure for 14 Days Increases the Effects of Propofol in Rats 学位論文要約： Summary of Thesis 全身麻酔薬の効果は患者の年齢や性別，人種など様々な要因により変わることが知られている。過 去の宇宙飛行実験では，宇宙から帰還した直後のサルが全身麻酔により死亡する事故があった。こ のことから，重力環境もまた麻酔の効果に影響を及ぼす要因である可能性があるが，未だ検証され ていない。微小重力環境で過ごすことにより，筋骨格系，心血管系，前庭系には生理学的変化が生 じる。中でも体組成の変化，前庭系を介した中枢の変化は過重力環境で過ごすことによっても同様 に生じることが確認されている。本研究では，こういった変化が全身麻酔薬の薬物動態，薬力学に 関与し，全身麻酔薬の効果に変化を及ぼす可能性について検討した。研究の目的は，過重力環境で 過ごすことによる麻酔薬の効果の変化を検証することと，その機序を調べることとした。 【対象と方法】 実験はSDラット(n = 48)を用いて行った。大型遠心機を用いて過重力(3G)環境を作り出し，ラット のうち24匹をその中で，残りの24匹を通常の重力(1G)環境下で14日間飼育した。重力の感知器であ る前庭系の関与を調べるため，それぞれの群を前庭系が正常なラット(1G-sham; n = 12, 3G-sham; n = 12)とあらかじめ前庭系を破壊したラット(1G-vestibular lesion (VL); n = 12, 3G-VL; n = 12) に分けた。また，それぞれの群12匹のうち6匹は麻酔薬効果の測定に，残りの6匹は麻酔薬血中濃度 の測定に用いた。 麻酔薬効果測定を行うためのラットには，脳波(EEG)電極，動脈・静脈カテーテルの留置を行った。 実験当日，3G環境で飼育したラット(3G-sham, 3G-VL)を，遠心機から取り出し，1–2時間1G環境に 順応させた後，麻酔薬の効果を調べる実験を行った。1G環境で飼育したラット(1G-sham, 1G-VL) も以降は同じプロトコールで実験を行った。EEG，血圧を持続的に測定しながら，静脈麻酔薬のプ ロポフォール(20 mg/kg)を5分間かけて投与した。プロポフォール投与終了後，ラットの右下肢に針 電極を留置し，電気刺激装置で矩形波痛覚刺激を1分毎に与えた。EEG上2秒以上のsuppressionを伴 うburst suppressionが出現するまでの時間，ラットが下肢への電気刺激に反応して起き上がるまでの 時間，および血圧をプロポフォール効果の指標とし，4群で比較した。 得られた結果がプロポフォール血中濃度の違いによるものかどうかを調べるため，それぞれの重力 環境がプロポフォールの薬物動態に与える影響を調べた。各群の残りの6匹のラットに，動脈およ び静脈カテーテルの留置を行った。麻酔薬効果測定の実験と同様の手順で，静脈カテーテルからプ ロポフォール(20mg/kg)の投与を行い，プロポフォール投与終了後0，3，6，9分後に動脈から血液サ ンプルを採取した。直ちに遠心分離した後，血漿成分を冷凍保存し，HPLCにより血漿プロポフォ ール濃度を測定し，4群で比較した。 【結果】 3G環境で14日間飼育したラットは，1G環境で飼育されたラットに比べて体重が低値であった。 この体重減少は，あらかじめ前庭系を破壊しておいたラット(3G-VL)では軽減された。プロポフォ ール投与前の血圧，心拍数，血漿アルブミン濃度，ヘマトクリット値には群間の差は認めなかった。 プロポフォールの投与により，全てのラットでEEGは高振幅徐波を経てburst suppressionを示した。 血圧は投与中徐々に低下して投与終了直後から2分の間に最低値を示した。EEG，血圧ともにプロ ポフォールの投与終了後は投与開始前の波形，値へと徐々に戻っていく様子が観察された。 3G-shamは他の群に比べ，EEGでのburst suppression出現時間は早く，下肢電気刺激に反応するまで の時間は延長した。また，同じプロポフォール投与量(20 mg/kg)であったにもかかわらず，3G-sha mでは投与終了後の血圧低下が大きかった。この様なプロポフォール効果の変化は，あらかじめ前 庭系を破壊したラットでは，3Gでの飼育を行っても認めなかった(3G-VL)。また，前庭系を破壊し ただけでは，プロポフォールの効果に変化は認めなかった(1G-VL)。

血漿プロポフォール濃度は，いずれの群でも投与終了直後が最も高く，3，6，9分後と，時間経過 に従って低下を認めた。いずれの時間にも群間に差はなかった。 【考察】 3G環境で14日間飼育することにより，EEG上深麻酔の指標であるburst suppressionを示すまでのプ ロポフォール必要量は減少し，プロポフォール投与後の覚醒に必要な時間は延長し，プロポフォー ル投与後の血圧低下は大きくなった。これらは，過重力環境で過ごすことにより，プロポフォール の効果が増強されることを示している。 一方，血漿プロポフォール濃度の時間的推移には群間で差がなかった。このことから，作用増強は 血漿プロポフォール濃度の違いによるものではなく，中枢での感受性が変わったことによるもので あることが示唆された。さらに，前庭系をあらかじめ破壊したラットでは，このような作用増強が 見られなかったことから，前庭系が中枢の感受性増強に関与していることが示唆された。 【結論】 過重力環境で14日間飼育することによりプロポフォール麻酔の効果が増強されることが確認され た。また，この作用増強は，前庭系を介した中枢での感受性増強によるものであることが示唆され た。