13
結 核 の 化 学 療 法 研 究
第 1 2 0 報
実験的結核にあけるSulzolinとNicotinic acidamideの併用に就いて
金沢大学医学部日置内科教室（主任：日置教授）
牛 村 繁 男 S"geoUsh加肌γα
（受付昭和29年1月11日）
ShigeoUshimura:‑ ChemotherapeuticStudiesinTuberculosis. Report120．The CombinativeEffectofSulzolinandNicotinicacidamideinExperimentalTuberculosis.
(TheLaboratoryoftheMed・Clinic,Med・Faculty, KanazawaUniversity.Director:ProfDr.M.Heki)
緒 教室に於いて創製されたるSulzolin')(以下 Szと略す）が他種抗結核剤特にPASと顕著な る併用効果を営むことは実験的，臨床的に既に 幾多の報告に依って示されている．
然るに著者2)は其後SzとVitaminとの併 用が人型結核菌H2株の呼吸に及ぼす影響を検 討中，偶々Nicotinicacidamide(以下NAM
と略す）とSzとの併用が数時間にして人型結 核菌の保存呼吸を停止せしめることを見出し た．而して教室坂井説はslide‑cell‑culture試 験に於いて同様の結果を実証した．
因 に N A M の 抗 結 核 作 用 に 就 い て 嘗 て 論 じ られたものは敢て著者を以って始めとしない．
実 験 1 ． 試 獣
一定期間管理飼育せる体重400g前後の健常雄性海 膜36頭を使用した．
2．供試菌種及び菌液の製法
結核菌は人型佶核菌H2株を使用し，これを岡･片倉 氏培地に約4週間培養せるものを釣菌して，滅菌濾紙 に挾みて水分を除き，これを秤量し，消毒清拭せる垢
言
Fustu.Studer4)は海狽を腹腔内接種により 感染せしめたる結核病変に対しNAMが有効な ることを報じており,Tanner5)は人間の気管 支結核にNAMが良好なる影響を与えたことを 経験し,Lehmannのは人間の重症結核にNAM の大量投与が良好なる結果を得しめると報じ た．
NAM単独でもこの様に結核に対して有効な ることが認められているが,Szとの併用が一層 抗結核作用を増強すると云うことは甚だ興味多 い所見となすべきである．本報告は実験的結核 海狽に対し,NAMとSzとの併用が如何なる 影響を及ぼすかを検討せしものである．
方 法
増乳鉢にて騨砕し，滅菌生理的食塩水を以て0.5cc.
中に菌量0.02mg・を含有するよう懸濁液を作製した．
3 ． 接 種 方 法
上記菌懸濁液0.5cc．（菌量0.02mg.)を各海膜右削 径部皮下に注射した．
4．薬物投与
使用薬物&SulzOlin(Sz)は当教室にて製せしもの．
【 1 】
14 牛
Nicotinicacidamide(NAM)は初め4週間はNAM 塩酸塩を，後4週間はNAMそのものを使用した．
薬物投与方法並に配分：
A群10頭，各頭1日量NAM50mgb,Sz50mg.を 投与す．
B群10頭，各頭1日量NAM50mg.を単独に投与 す ． ､
C群9頭，各頭1日量SZ50mg・を単独に投与す．
D群7頭，対照として無処置のもの．
各群に上誰篤物量を朝夕2回に分ち，経口的投与し た．乃ち下記の如き処方にて蔵丸器を用いて丸剤を作
り，摂子を以て口中深く挿入し嚥下せしめた．
1)NAM丸
N A M 1 . 0 g b 小 麦 粉 2 . 0 g b 乳 糖 1 . 0 g .
以上を以て40丸を作製す．1丸中に25mg・含有する ものである．
2)Sz丸
S z l . 0 g ･ 小 麦 粉 2 . o g ･ 乳 糖 1 . 0 g .
以上を以て40丸を作製す．1丸中に25mg・含有する ものである．
言い換えれば,A群にはNAM,Sz各1丸宛朝夕投
実 験 1）試獣の一般状態：実験期間中に死亡せし 試獣はなかった．併し乍ら試獣の一般状態は実 験期間の進むにつれて各群に差違を生じ,A群 に於いては薬物を連続投与するにつれて挙動活 溌となり，次いでB,C群の順に元気であった が，対照群では次第に衰弱の状を呈した．
2）体重の変化：薬物投与直前の体重と剖検 直前の体重を比較するに，最も増加したものは A群で平均131g.,次はB群で81g.,次はC群 の64g.で，対照群では平均増加が48g.で最も少 かつた．（第1表第1図参照）
3）接種側鼠径腺の変化：菌接種後3週間を 経て薬物投与を開始したのであるが，この時接 種側鼠径腺の大いさは大体小豆大乃至大豆大に 腫脹し，薬物投与後4週頃迄は各群ともより腫
村 1
与,B群にはNAM丸1丸のみを朝夕投与,C群には Sz丸1'丸のみを朝夕に投与したのである．
5．観察並びに検査
薬物投与に先立ち菌液接種後3週を経て予め各試獣 の削径腺の腫脹度を検し,全頭とも小豆大より大豆大 に腫脹せるを確め，且接種せる海瞑中より3頭を盲目 的に選び之を剖検して脾臓にも結核性病変の相当に進 行しつつあることを確認した．
次いで菌接種後4週目より薬物投与を開始し，投与 8週間に及び治療を終り，更に1週間を経て一斉に剖 検に付した．
薬物投与期間中は試獣の一般状態に注意を払うと同 時に週1回体重を測定し，叉削嘆腺を触知してその腫 脹度を記録した．
剖検に際しては仔細に肉眼的観察を行うと共に脾及 び蝋径腺の重量を測走し，照径腺には割を入れて軟化 物の存在の程度を検した．次いで脾，肝，肺及び鼠践 腺を「パラフィン」埋没に付し，「ヘマトキシリン．
エオジン」染色並びに抗酸性菌染色を施し，顕微鏡検 査に供した．
叉剖検終了後直ちに脾，肝，肺の切片夫々0.19･, 及び接種側削径腺の同量(但し小なるものはその全部）
を5％硫酸1cc・に磨砕懸濁せしめ，いずれもその0.1 cc・を岡・片倉氏培地上に塗抹5週間培養したる後そ の集落数を数えた．
成 績
大するか同程度の腫脹を示した．然るに5週頃 からA群に於いては縮小の傾向が認められ7，8 週には殆んど触知出来ないものが多かった．B 群に於いては5週頃より多少縮小の傾向が見え 初め7週には諸0頭に於いて縮小していた．C群 に於いては縮小の傾向余り著しからず，7週頃 より弗頭に於いて僅かに縮小を認めたが，他は 不変か或いは多少増大した．之に反し，群に於 いては何等縮小傾向を示せるものは無く，次第 に増大する方に向った．（第1図参照）
4）剖検処見
a)肉眼的処見（第1表，第2図参照）
脾臓：腫脹及結核結節形成の程度が最も軽微 であったのはA群であり，次いでB,C,Dの順 であった．即ち脾臓の重量についてみるもA群
【 2 】
1
結核の化学療法研究 15
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【 3 】
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結核の化学療法研究 17
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に於いてはその平均値1.4g.であり,B群は2.3何等病変を見なかった．又C群に於ける病変は 9.,C群は2.8g.,而してD群は4.lg.であつ弘頭に中等度なるものを,%顕に甚だ軽度なる た．結核結節形成の程度についてはA群は詔0ものを認めた．然るにD群では全頭に病変を認 頭に軽度に，封0頭には極々少数の結節形成をめ，特にその中鶚頭は高度に，勢頭に於いて中 認めたるのみ，淵0頭には全然之を認め得なか等度に之を認めた．而も中3頭には著しい乾酪 つた．而してB群に於いては弓io頭に結核結節性病変の発生を見た．
形成は多少著しく,710頭には軽度に之を認め，肺臓:A群に於いては結核結節形成は託0頭 僅かに110頭に何等の粗大病変を認め得なかつに軽度に見られたのみで他には認められなかっ た．次いでC群に於いては払頭に病変著しく，た．B群に於いては910頭に中等度に,310頭に 弗頭には軽度なる病変を，％頭に漸く殆んど病軽度に，310頭に於いて之を認め得なかった 変を認めなかった．之に対し，群に於いては全而してC群に於いては拓頭に多数の結節形成 頭に病変を認め，而も需頭には高度に，努頭にを，拓頭には軽度に，残る2頭に於いて病変を 中等度の夫を見た．猶乾酪性病変の特に強度の殆んど認め得なかった．然るにD群に於いては ものはB,C群に各1",D群に2頭に之が認全頭に多数の結節形成が認められ，特に乾酪性 められた．（附図1参照） 病変の著しいものが2頭存した．
肝 臓 : A 群 に 於 い て は 結 核 結 節 形 成 最 も 少 淋巴腺:i)鼠径腺の大いさは生存時記載と く,%0頭に軽度に，謝0頭に極めて軽度に之を大差がないわけであるが,A群に於いては最も 見たに過ぎない．B群に於いては判.0頭に中等小さく,B,C群の順で増大し,D群に到って 度，淵0頭に軽度の結節形成を認め，甜0頭にはは最大なるを認めた．即ち之をその平均重量を
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【 5 】
18 牛 村
以って示すに,A群に於いては0.3g,C群は l.5g,D群は2．4gを示した．又鼠径腺に割を 入れて軟化の如何とその程度を検するに,A群 に於いてはその全部に軟化を認めず,B群に於 いては鞘0頭に,C群では列頭に,D群は騎頭 に多少共之を認めた．
ii)気管腺に於いて変化の最も軽微なものは 矢張りA群であり，710頭に於いて米粒大のも のを認めるのみ,B群は910頭に米粒大より小 豆大のものを認めしめ,C群では全頭小豆大よ り大豆大に腫脹せるを認めた．最後にD群では その腫脹最も著しく，何れも大豆大より碗豆大 位に迄増大していた．
iii)腸間膜腺に於いてもその腫脹度の最小な るものはA群であり，殆んど米粒大程度に止ま りたるに,B群では約半数に米粒大乃至小豆大 のものを,C群では全部が小豆大位に迄腫脹せ るを認めた．而してD群では全頭小豆大乃至碗 豆大に腫大していた．
b)組織学的処見（第2〜5表参照）
詳細は表に示せるが如く，その処見は略々肉 眼的処見に一致している．即ち脾臓の壊死巣を 見てもA群では諸0頭に軽微に認められるが，
B,C群では開0,%頭に,D群では全頭に認め られる．
又肝臓に於ける壊死巣はA群では認められ ず,B群では淵0頭に極々軽微に,C群では弛 頭に軽度に拓頭に極々軽微に,D群では全頭に 軽度若しくは中等度に認められた．
肺臓に於いても同じく壊死巣はA群では靴0 頭に極々軽微に,B,C群では弓io,拓頭に軽微 な る も の が 認 め ら れ た に 過 ぎ な か っ た が , D 群 では全頭に之が見られた．
鼠径腺がA群4頭,B群2頭に於いて欠けて いるのは既述の如く該淋巴腺が余りにも小さく 之を組織定量培養試験に使い尽した為である が，残余の鼠径腺に於ける壊死巣はA群では2 頭,B群では6頭,C群では8頭に之が認めら れ,D群では全頭に中等度乃至高度に之が証明 せられた．
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【 6 】
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結 核 の 化 学 療 法 研 究 21
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5）定量培養成績（第6表参照）
培養試験管3本の平均集落数を掲げる．結果 は組織学的検査成績と略々一致して,A群には
流石に集落発生数が少かつたが,B,C群では相 当に之を認めると共に，対照群では更に多数の 集落発生を証した．
Table6．CultureofTubercleBacilliinOrgansofAnimal, treatedwithNAMandSz.
総 以上の諸成績を綜合するに，結核罹患動物に 対し，その体重を増加せしめ，腫脹鼠径腺を縮 小せしめ，剖検上病変の進展を阻害し，菌の臓
括
器内に於ける増殖を阻止する点に於いて,NAM とSzとの併用は夫々之を単独使用するより遥 かに著明に有効なることが認められる．
論
摘筆に際し終始御懇篤なる御指導並に御校閲を 賜りたる恩師日置教授に深甚なる謝意を捧ぐると 共に，組織学的検索につき御協力を頂きし教室西 野博士に感謝する．
結 著者は実験的結核海瞑に対しNicotinicacid amideとSulzolinとの併用がNicotinicacid amide及びSulzolin単独使用に於けるよりも 更に強力なる病変の阻害効果を営むことを確認
した．
Summary
Itwasdemonstratedthatsulzolinin combinationwithnicotinicacidamide limitstheprogressionoftuberculous
lesionsintheguineapigthaneachagent alone.
【 9 】
Guinea
pigsNo. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0
画︑＋ご壹彦自国
Spleen Liver Lun9
Ing.lymphnode
０１１１
３０００１
１０００２０１０
３１０２
１０００
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０００２
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室
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Q品
Spleen
Liver Lun9
Ing･lymph.
妬妬皿函
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６６５６２３
７３８５５１１２
２００１
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１９５８５４３９
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色
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9
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8 7 7 2 6 4 7 3 1 3 8 8 7 o o 6 9 5 4 4 7 。 。 4 8 8 3 9 6 3 5 6 0 5 1 7 1 9 7 。 。 8 5 6 5 1 2 6 3 7 4 9 8 8 1 1 3 o Q
22 牛 村
参 考 文 献
1）日置，北川：治療，34，9，851，1952．2)XIV,5,523,1951．5)Tannel 牛村・十全医学会雑誌，55，566，1953．3)坂井： WOschr.,40,10,1951．6)L￨
金沢大学結核研究所年報，12，（下),23,1954.Med・Woschr.,77,1480,1952.
Tanner:Dtsch・Med.
6)Lehmann:Dtsch
4)Fustu・Studer:Allgem・Pathol．u・R3kter.
【10】
牛 村 論 文 附 圖
実験的海狽結核鼠径淋巴腺
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実験的海狽結核脾
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