1
試験実施計画書
「胆管結石症例に対する乳頭括約筋切開術下バスケット切石と
乳頭大口径バルーン拡張術下切石との比較検討
2 関西 EDS (Endoscopic Device Selection) ワーキンググループ
研究代表者 田中 聖人
連絡先：京都第二赤十字病院 消化器内科
〒
602-8026 京都市上京区丸太町釜座春帯町 355-5電話：
075-231-5171E-mail:
seijin7705@gmail.com臨床試験実施予定期間
2013 年 4 月１日－2014 年 3 月 31 日
第 1 版(事前打ち合わせ用) 2013 年 3 月 5 日
第 2 版（見直し、指摘改善後）2013 年 4 月 10 日
第 2 版 v2.1（見直し、指摘改善後）2013 年 10 月 14 日
第 2 版 v2.2(見直し、最終)2014 年 1 月 26 日
第 2 版 v2.3(最終)2014 年 2 月 11 日
3 目次 1．試験の背景 ... 4 2．試験デザイン ... 4 3. 患者選択基準 ... 5 4. 倫理委員会の承認および患者の同意 ... 5 5. 試験の方法 ... 65 5.1 試験の種類・デザイン ... 65 6. 評価項目 ... 7 7. 中止変更規準 ... 87 ８． 有害反応発症時の取り扱い ... 8 9． 試験実施期間 ... 9 10. データの集計および統計解析方法 ... 9 11. 被験者の人権および安全性・不利益に対する配慮 ... 9 12. 患者費用の負担 ... 10 13. 健康被害の補償および保険への加入 ... 10 14. GCP およびヘルシンキ宣言への対応 ... 10 15. 記録の保存 ... 10 16. 研究結果の公表 ... 10 17. 研究組織 ... 10 18．実施計画書の変更... 10 19. 参考資料・文献リスト ... 10 20. APPENDIX ... 1112
4
1．試験の背景
総胆管結石に対する内視鏡的治療は内視鏡的乳頭括約筋切開術(Endoscopic sphincterotomy ; EST)とともに 発展し、現在ではほぼすべての症例が内視鏡的に治療可能となっている。しかしながら、胆管拡張例などでは結 石径が大きい事や治療が頻回にわたる事が問題となる。この様な問題点を克服する手法として、昨今開発された 内視鏡的大口径バルーン乳頭拡張術（Endoscopic papillary large-balloon dilation ; EPLBD）を付加した切石術 では、一期的に大結石や多発結石が切石できる点で注目をされている。しかしながら、EPLBD では、一期的な処 置で終了できる可能性が高いものの、出血、穿孔などの合併症発症の頻度など、未だ明らかにされていない問題 点もある。一方 EST については、大結石においても、従来の大切開では EPLBD と遜色ないという報告がなされて いるが、手技の困難性、安全性への配慮により近年は中切開以下の EST が選択されることが多くなりつつある。そ のため、中切開以下の EST では結石破砕具を併用して処置を行う事が多く、砕片の残存や、その除去、確認など に時間を要する欠点があるが、確実性が高いとされている、患者にとって、中切開以下の EST による切石と EPLBD による切石のいずれが利するかは世界的にコンセンサスを得るに至っていない。 そこで、今回われわれは、EST（中切開以下）、EPLBDそれぞれの手法での治療成績を比較評価するための臨 床試験を企画した。また、これまで行われてきたEPLBDでの臨床試験では、EPLBD後の乳頭の変化、胆管の変 化に関して検討が行われていないものが多く、今回の臨床試験では切石後に一定期間繰り返して胆管の状態を 観察することも目的とした。さらに、手技の適応拡大の是非を知るために、傍乳頭憩室例に対してもEPLBDを行う 臨床試験とした。
2．試験デザイン
2.1 目的 胆管結石症に対する、EST 下切石と EPLBD 下切石の成績を多施設共同無作為化比較試験で比較 し、切石能や、合併症について検討する。従来の検討では EST を付加した手技の方が、内視鏡での 処置回数が多くなり、手技時間もより長く必要であるという報告があるため、評価項目を下記に設定 し検討を行う ・ 主要評価項目（primary endpoint）： ☆切石に要した時間 （十二指腸乳頭に到達後、総胆管挿管までの時間。 総胆管挿管後スコープ抜去までの時間。手技が複数回なら合算する） ☆切石終了までの乳頭へのアプローチ回数 （切石目的でERCP 関連手技を行った回数） ・ 副次的評価項目（secondary endpoint）： ☆合併症の頻度とその種類 早期偶発症：切石手技に関連する偶発症 晩期合併症：経過観察中に生じた合併症 ☆6,12(,18,24）か月後の胆管径の変化と Pneumobiia の有無、結石再発の有無(臨床症状、血液検査、 ＣＴにて判断) 2.2 本試験の必要性、臨床上の意義 胆管結石症に対する標準的な治療として、EST 下切石と EPLBD 下切石のいずれが優れているかを検証5 する。傍乳頭憩室合併例における安全性に関して検討する。 2.3 目標症例数および設定根拠
目標症例数は各群 30 例で、合計 60 例
資料１を参考として、臨床的許容差を５％として、非劣勢で Overall successful clearance rate of bile duct stone を EPLBD 群 99％、EST 群を 97％とし、Power0.9 とし算出した
2.4 使用する乳頭拡張バルーンカテーテル
Boston Scientific 社製 CRE バルーン
他同等のバルーン 2.５試験実施期間 平成 26(2013 年)年 5 月１日から 1 年間(平成 27 年(2013 年)4 月 30 日予定)3. 患者選択基準
3.1 適格基準 以下のすべてを満たすことを基準とする。 ●最大結石の短径が 10 ㎜以上 (最大結石の短径が 10mm 以上であれば他の結石の有無やサイズ、個数は問わない) ●結石の個数は問わない ●未処置乳頭 （緊急症例 緊急で EST＋EBD 後 一週間以内の処置施行は適格） ●６０歳以上 ●処置前にＣＴが撮影されている ●試験参加について十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人の自由意思による文書同意が 得られた患者。 3.2 除外基準 ●消化管再建術後 ●すでにEST あるいは EPBD を施行されている症例 ●Performance status 4 の症例（Appendix 参照）●他臓器に重篤な合併症を有する症例…ASA 分類の 3 以上（透析患者も除く） ●Informed consent の得られない症例 ●その他、研究責任（分担）医師が被験者として不適切と判断した患者 ●初回胆道ドレナージ後、状態が悪化する場合
4. 倫理委員会の承認および患者の同意
4.1 倫理委員会の承認 本臨床研究の実施については、その実施に先立ち、全ての参加施設各々の倫理審査委員会においてそ の倫理性・科学性について承認を得るものとする。 4.2 患者の同意 担当医師は本臨床研究実施に先立ち患者に対して，以下の事項について説明文書を提示して，本臨床6 研究への参加について試験の具体的な方法に関して説明文書を提示し本人の自由意思に基づく同意を得 る。
5. 試験の方法
5.1 試験の種類・デザイン 多施設共同無作為化比較試験 WEB ページにて無作為割付を行う5.2 登録の手順
本試験研究者は、前述の選択基準に適合する症例に対し、文書による同意を取得した後、WEB ペ ージにて無作為割り付けを行い、EST（中切開以下）施行後に砕石具などを用いて切石を行う群と EST 小切開＋EPLBD 後に切石を行う群に振り分ける。 5.3 振り付け前検査 EST(中切開以下)あるいは EST(小切開)＋EPLBD 前に以下の検査および処置を行なう。 患者背景因子と病歴聴取 胆嚢摘出術の既往 胆嚢炎の既往 胆嚢結石の有無 胆管結石・胆管炎の既往 膵炎（ERCP 後膵炎を含む）の既往 Performance status の評価（Appendix 参照） ASA 分類の評価 ＣＴ
血液検査所見：切石術施行前と切石後
血算、生化学(T-Bil, albumin, ALT, AST,γ-GTP,ALP,BUN, Cr)、凝固(PT%)、
5.4 振り付け前内視鏡処置 5.4.1 緊急症例
待機症例は、割り付けに従って手技を行う。夜間などに緊急的かつ姑息的処置を行う例に関しては、 EST なしで EBD 留置、あるいは EST 小切開後 EBD 留置を行い、翌日以降に患者に説明を行い、エント リーを行う。 5.5ERCP 時の検査及び処置 5.5.1 乳頭前処置 全例 EST EPLBD 症例は小切開にとどめ、一期的に(緊急的姑息的処置で EST 小切開を行った症例 については二期的に)EPLBD を施行する。 EST 症例に関しては、中切開以下とする。 小切開ははちまきひだ上縁を超えない切開で、中切開ははちまきひだを超えるが 口側隆起上縁まで距離を残した切開とする。 5.5.2 切石法 切石法は特に問わない。
7 ただし、使用した処置具の種類、乳頭へのアプローチの回数(ERCPの回数)、全体的手技時間は記録 する。 （乳頭到達時、総胆管挿管時、切石処置終了(内視鏡抜去)時を記録。複数回の処置であれば手技時間 を累計する。） （初回緊急EBD例はチューブ抜去後乳頭到達時より計測） 事前に体外衝撃波結石破砕法を行ったものは除外する。 5.5.3 EPLBD 例におけるバルーン径・拡張方法 乳頭から2.5ｃｍ肝門側の胆管径に準じたバルーン径を選択する。拡張は基本的に用手的加圧によるも のとし、乳頭括約筋によるnotchの消失を目標とする。術者の判断で加圧器を使用することも可能である。 用手加圧、あるいは慎重な機械的加圧(1分で1気圧ずつup、3気圧まで)でもnotchの消失しない膵内胆 管狭窄例(胆管径１０mm未満)はそれ以上の拡張を中止する。
6. 評価項目
6.1 有効性評価
6.1.1 主要評価項目（primary endpoint） ● 切石に要した手技時間、採石完遂までの ERCP 回数 切石を完了するまでに要した時間を検討する。EPLBD の最大の利点は一期的切石が可能であることと いわれており、EST 下の切石例に比して、短時間でかつアプローチの回数も減ずることが期待される。こ れらの時間、回数を比較検討する。 切石完了はバルーンカテーテル造影にて胆管結石がないことを最終的に確認したときとする。 ・ 主要評価項目（primary endpoint）： ☆切石に要した時間 （十二指腸乳頭に到達後、総胆管挿管までの時間。 総胆管挿管後スコープ抜去までの時間。手技が複数回なら合算する） ☆切石終了までの乳頭へのアプローチ回数 （切石目的でERCP 関連手技を行った回数） 6.1.2 副次的評価項目(secondary endpoint) ●合併症の頻度とその種類 ・早期偶発症：切石手技に関連する偶発症 χ2 検定にて解析する。以下に合併症の判断基準を示す。 胆嚢炎 発熱、腹痛、超音波で緊満した胆嚢に一致した圧痛あり 膵炎 腹痛とアミラーゼ上昇（正常の 3 倍以上） 重症度判定は Cotton の判定基準（APPENDIX 参照） 出血 何らかの内視鏡的止血手技、輸血を要したものを出血例とする。8 胆管炎、膵炎、出血、穿孔については Cotton の判断基準（Appendix 参照）に沿う ・晩期合併症：経過観察中に生じた合併症 結石再発、胆管炎や膵炎発症 6,12(,18,24) か月後の胆管径の変化も含め、臨床症状、血液検査、ＣＴにて判断する 6.3 検査スケジュール 本臨床研究で行う検査は以下とする。 検査時期 検査項目 処置期間中 退院後 処置前 翌 日 ２ 日 後 ３ 日 後 ４ 日 後 ５ 日 後 ・・・・ 6 ヵ 月 後 1 2 ヵ 月 後 1 8 ヵ 月 後 2 4 ヵ 月 後 ・・・ 臨床検査（血液） ○ ○ ← 必要に応じて → ○ ○ ○ ○ ← 毎月 → CT ○ ○ ○ ○ ○ ← 必要に応じて → 副作用の観察 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ← ○ → ○ ○ ○ ○ ← 毎月 →
7. 中止変更基準
7.1 中止基準 1. 被験者から試験参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合 2. 登録後に適格性を満足しないことが判明した場合 3. 著しくコンプライアンス不良の場合。（治療後のフォローアップの外来に来ない） 4. 試験全体が中止された場合。 5. その他の理由により、医師が試験を中止することが適当と判断した場合。 7.2 対象者の取り扱い 1、2 の理由で中止になった場合以外は、試験を中止後も経過観察期間が終了するまで再発、生存、 死亡を評価し、それらをすべて解析対象集団に含める。 7.3 中止後の対応 被験者から辞退の申し出があった場合も、患者が不利益を被ることはなく、疾患と患者の全身状態か ら考えられるベストの治療法を、患者の同意の上施行する。 7.4 プロトコールの中止・完了基準 最終登録症例の観察期間が 24 か月となった時点、または観察中止基準を満たし、観察終了した時 点でプロトコールの完了とする。ただし、臨床試験担当医が試験を中止することが適当と判断し、全症 例の観察が中止となった場合、プロトコールの中止とする。８． 有害反応発症時の取り扱い
8.1 有害事象 乳頭への処置、ならびに結石除去に関わる内視鏡処置に起因する臨床上好ましくない或いは意図し ない徴候、症状、疾病、および臨床検査値の異動を有害事象とする。9 8.2 有害事象の評価法と記載方法 有害事象/有害反応の評価には NCI-CTC(NCI-CTC 日本語訳 JCOG-第 2 版)を用いる。すべての 有害事象をケースカードに記載し、その予後が明らかになるまで経過観察を行う。経過観察の終了時 期は、担当医師の医学的判断によるものとする。有害事象名、発現日(または症状を確認した日)、重症 度、転帰（回復[確認日]、軽快[確認日]、未回復、後遺症[後遺症名]、死亡[死因]、不明）をケースカー ドに記載する。 8.3 有害事象の報告 本研究中に重篤な有害事象が発生した場合は、各病院の取り決めに従い病院長に報告する。また、 代表研究者に連絡し、プロトコールの変更・中止が必要かどうかを検討する。 8.4 予想される有害事象とその対処 腸管損傷（1%以下）・・・・内視鏡挿入に伴う消化管出血、穿孔。 手術療法を要する可能性が高い 胆管炎（5%以下）・・・・腹痛と発熱、胆道系酵素上昇を伴う 内視鏡的または経皮的に胆管ドレナージ・ステント再挿入 胆嚢炎（約 8％）・・・・発熱、腹痛、超音波で緊満した胆嚢に一致した圧痛がある 超音波ガイド下に穿刺吸引、無効時は経皮的胆嚢ドレナージ、あるいは胆嚢摘出術 膵炎（約 6％）・・・・・腹痛とアミラーゼ上昇（正常の 3 倍以上） 保存的に加療。重症例では手術や ICU 管理 乳頭出血（約 4％）・・・・・乳頭拡張後、EST 後に出血が見られる バルーンによる圧迫止血、クリッピング、止血を目的とする局注療法などを行う 稀に輸血を必要とする場合、動脈カテーテルを用いた止血、外科的治療を伴う事もある。
9． 試験実施期間
平成 26 年 5 月 1 日から一年間(平成 27 年 4 月 30 日まで)をエントリー期間とする。10. データの集計および統計解析方法
10.1 目標症例数および設定根拠 10.2 評価Intention-to-treat 解析の原理に従い、すべての解析対象者に対して行う。あわせて Full Analysis set の解 析も行う。両群の比較を Log-rank 検定にて行う。結石再発率を Kaplan-Meier 法で算定、図示する。 10.3 合併症発生率 各合併症の発生率を両群で比較する。
11. 被験者の人権および安全性・不利益に対する配慮
11.1 人権への配慮（プライバシーの保護） 本臨床試験実施に係る生データ類および同意書等を取扱う際は、被験者の秘密保護に十分配慮す る。データに関してはデータ管理責任者が管理し、他の研究者などが見られない方法でかならずメデイ ア内に保管し、施錠などの安全策を講じた上で保管する。病院外に提出する場合、具体的には統計解 析施行時には、被験者識別コードを用い、被験者の氏名、イニシャル、カルテ番号を使用しない。臨床 試験の結果を公表する際は、被験者を特定できる情報を含まないようにする。10 11.2 安全性・不利益への配慮 有害事象発生時には、速やかに適切な診察と処置を行う。
12. 患者費用の負担
検査及び治療の内容は、全て健康保険の適用範囲内である。したがって通常の治療を受ける場合と 比較して新たな患者負担は生じない。13. 健康被害の補償および保険への加入
賠償責任に備え、試験責任医師および試験分担医師は賠償責任保険に加入する。14. GCP およびヘルシンキ宣言への対応
本試験は GCP を準用するものとする。また、ヘルシンキ宣言（2000 年改訂）を遵守して実施する。15. 記録の保存
試験責任医師は、試験等に関わる必須文書（申請書類の控え、病院長からの通知文書、各種申請 書・報告書の控え・被験者識別コードリスト、同意書、症例報告等の控え・その他データの信頼性を保 証することに必要な書類または記録など）を保存し、研究結果を公表した後 5 年間保管する。またこの 期間を経過した後に破棄するものとする。16. 研究結果の公表
本試験により得られた結果は、研究終了後あるいは両群に著しい差があり研究中止となった時点 でその結果を学会等にて公表する予定である。研究責任者と共同研究者によって国内、国外の学会 において発表する。また英語論文として医学雑誌に投稿する予定である。・17. 研究組織 試験計画担当者、臨床試験データ管理責任者
(所属機関) (氏名) 日赤和歌山医療センター 上野山 義人 ベルランド総合病院 伯耆 徳之 データ管理責任者 京都第２赤十字病院 田中 聖人 統計解析者 京都医療センター 後藤 雅史18．実施計画書の変更
実施計画書や同意説明文書の変更(改訂)を行う場合は、ワーキンググループの総意に基づいて決定され、参 加各施設の倫理審査委員会の承認を必要とする｡ 19. 参考資料・文献リスト 資料 1：谷口洋平他(日本赤十字社和歌山医療センター消化器内科)，当科における高齢者の総胆管結石症に 対する EPLBD の経験，第 83 回日本内視鏡学会総会 P-52, 2012 年 5 月11
資料 2：ANTHONY YUEN BUN TEOH, et al. Randomized Trial of Endoscopic Sphincterotomy With Balloon Dilation Versus Endoscopic Sphincterotomy Alone for Removal of Bile Duct Stones. Gastroenterology 2013;144:341-345
資料 3：Cotton PB, et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus. Gastrointest Endosc 1991;37:383-393
資料 4：Ersoz G , et al. Biliary sphincterotomy plus dilation with a large balloon for bile duct stones that are difficult to extract .Gastrointest Endosc 2003 ; 57 : 156-159
資料 5：Itoi T, et al. Endoscopic sphincterotomy combined with large balloon dilation can reduce the procedure time and fluoroscopy time for removal of large bile duct stones. Am J Gastroenterol 2009;104:560-565
資料 6：Heo JH, et al. Endoscopic sphincterotomy plus large-balloon dilation versus endoscopic sphincterotomy for removal of bile-duct stones. Gastrointest Endosc 2007;66:720-726
資料 7：Stefanidis G., et al. Large balloon dilation vs. mechanical lithotripsy for the management of large bile duct stones: a prospective randomized study. Am J Gastroenterol 2011; 106: 278-285
資料 8：Kim H.G., et al. Small sphincterotomy combined with endoscopic papillary large balloon dilation versus sphincterotomy. World J Gastroenterol 2009; 15: 4298-4304
資料 9：Soo Jung Park, et al. Factors Predictive of Adverse Events Following Endoscopic Papillary Large Balloon Dilatation: Results from a Multicenter Series. Dig Dis Sci 2013; 58: 1100-1109
資料 10：Kook Hyun Kim, et al. Recurrence of Bile Duct Stones after Endoscopic Papillary Large Balloon Dilation Combined with Limited Sphincterotomy: Long-Term Follow-Up Study. Gut and Liver 2012; 6: 107-112 20．研究組織 (所属機関) (氏名) ・21. APPENDIX ERCP 後の合併症の判定基準（Cotton の判定基準（文献 6）を改変） 軽症 中等症 重症 出血 Hb 低下(3g 以内) 4 単位以内の輸血 5 単位以上の輸血 血管造影、手術などの intervention を要すも の 穿孔 3 日以内に軽快する軽度 の fluids の流出 4 日から 10 日の保存 的治療を要すもの 11 日以上の治療期間 経皮的治療、手術など の intervention を要す もの 膵炎 治療後 24 時間以上続く 腹痛で血清 Amylase 値が 4 日から 10 日の絶食を 要すもの 11 日以上の絶食期間 出血性膵炎
12 正常上限の 3 倍以上 3 日以内の絶食 壊死性膵炎 仮性のう胞 経皮的治療、手術など の intervention を要す もの 胆管炎 38 度を超える発熱で 48 時間以内に軽快するもの Septic で 4 日以上の絶 食を要すもの 内 視 鏡 的 、 経 皮 的 intervention を 要 す も の Septic shock 手術を要すもの バスケット鉗頓 内視鏡的に解除可能なも の 経皮的 intervention を 要すもの 手術を要すもの
13 Performance Status
ECOG の Performance Status の日本語訳
Grade Performance Status 0 全く問題なく活動できる。 発病前と同じ日常生活が制限なく行える。 1 肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業 は行うことが出来る。例：軽い家事、事務作業 2 歩行可能で自分の身の回りのことは全て可能だが作業は出来ない。 日中の 50％以上はベッド外で過ごす。 3 限られた自分の身の回りのことしか出来ない。 日中の 50％以上をベッドか椅子で過ごす。 4 全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。 完全にベッドか椅子で過ごす。 この基準は全身状態の指標であり、局所症状で活動性が制限されている場合は、臨床的に判断する。 ASA 分類
Grade Performance Status 1 手術対象となる疾患以外に，全身的に疾患がない 2 軽度ないし中等度の全身疾患を有する
3 重篤の全身疾患を有する
4 重篤な全身疾患を有して，生命の危険な状態 5 死にかかった状態で，生存の可能性はほとんどない
