シンポジウム
「スーパーアドヴァンス症例への対応，進行再発癌に対する集学的治療
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根治治療の可否判定と治療指針について
―」
頭頸部扁平上皮がん術後再発高危険症例における
術後化学放射線同時併用療法の検討
山
根 正
之
要旨：頭頸部扁平上皮がん術後再発高危険症例に対する術後化学放射線同時併用療法の検討を行った。再発高危険因 子は顕微鏡的切除断端陽性，被膜外浸潤陽性リンパ節転移，複数個頸部リンパ節転移とした。放射線治療は 60Gy 以 上，化学療法はシスプラチン 80mg/m2あるいは 100mg/m2を 3 週毎に 3 回投与した。 2007 年 4 月から 2013 年 11 月までの期間に治療を行った 52 例（男性 45 例，女性 7 例）を対象とした。年齢は 22 歳 から 75 歳，中央値は 62 歳であった。病期分類はステージⅢ 4 例，ステージⅣA 35 例，ステージⅣB 2 例であり，後 発頸部リンパ節転移は 11 例であった。原発部位は口腔 23 例，中咽頭 4 例，下咽頭 20 例，喉頭 5 例であった。経過観 察期間中央値は 28 か月であり，3 年局所制御率は 75.5％，3 年生存率は 56.2％であった。多変量解析結果ではシスプラ チン総投与量 200mg/m2未満，口腔原発の症例は経過不良の傾向が認められた。頭頸部扁平上皮がん術後再発高危険 症例における術後化学放射線同時併用療法は，その適応・治療法を遵守し完遂を目指すことにより局所制御率を改善 する可能性があると思われた。 キーワード：頭頸部扁平上皮がん，術後化学放射線同時併用療法，シスプラチン 緒 言 頭頸部扁平上皮がん症例の根治治療は手術が標準治療の ひとつであるが，進行例では局所制御に限界があり，生存 率も不良である。現在の進行頭頸部扁平上皮がん根治的手 術後の術後再発高危険症例に対する標準治療は化学放射線 同時併用療法である。2004 年に報告された RTOG 95011）， EORTC 229312）の結果から，放射線治療と同時にシスプ ラチン（CDDP）100mg/m2×
3 回（3 週毎）を投与する ことは局所制御，無病生存期間を有意に改善することが示 され，EORTC 22931 の結果からは全生存期間の有意な延 長も示された。さらに，これらの試験の統合解析から術後 再発高危険症例の定義を再検証し，術後化学放射線同時併 用療法の適応と有用性について報告している3）。今回われ われは進行頭頸部扁平上皮がん術後再発高危険症例におけ る術後化学放射線同時併用療法の有用性について検討を 行った。 対 象 2007 年 4 月から 2013 年 11 月までの間に群馬県立がん センター歯科口腔外科，頭頸科で手術を行った進行頭頸部 扁平上皮がんのうち病理組織学的に再発高危険症例と診断 された 52 例を対象とした。 方 法 1．再発高危険群 術後病理組織診断にて，下記のうち一つでも認められた 症例を再発高危険群とした。 1）顕微鏡的切除断端陽性 2）被膜外浸潤陽性頸部リンパ節転移 3）複数個頸部リンパ節転移 2．適格基準 1）年齢：20 歳以上 75 歳以下 2）PS：0 または 1 3） 血液検 査 所見：白血球数≧ 3500/m3，血小板数≧ 100000/m3，クレ ア チ ニ ン クリア ラン ス（CCr）≧ 60mL/min 群馬県立がんセンター歯科口腔外科（主任：山根正之部長） 〔受付：2014 年 10 月 19 日，受理：2014 年 11 月 10 日〕4）放射線療法の既往がない 3．治療計画 術後 8 週間（56 日）以内に術後治療を開始した。放射 線治療は 4 ～ 6MV X 線による直線加速器を用い，2 Gy/ 日， 5 回 / 週，7 週間とした。 同時併用化学療法は CDDP 80mg/m2あるいは 100mg/ m2を 3 週間毎に 3 回（days 1，22，43）投与とした。投 与前後に 4 時間以上かけ 2L の水分負荷を行い，投与後に 利尿剤を追加し腎障害の軽減を図った。嘔気・嘔吐管理の ためにアプレピタント 125mg 経口投与，5HT3受容体拮 抗薬，デキサメタゾン 12mg の投与を行った。化学療法 の投与延期基準は好中球数≦ 1000/mm3，あるいは血小板 数≦ 75000/mm3とした。投与減量基準は CCr 50-60mL/ min の場合 CDDP 投与量は 80％，CCr 40-50mL/min の 場合 CDDP 投与量は 60％へ減量とした。Grade 4 の血液 毒性，発熱性好中球減少症が出現した場合 CDDP は 80％ へ減量とした。Grade 4 の非血液毒性，また有害事象にて 治療継続困難と判断した場合は治療中止とした。 4．評価項目と方法 治療完遂率，全生存期間，局所制御，有害事象につい て検討した。治療完遂の定義は，放射線治療 60Gy 以上， CDDP 総投与回数 2 回以上（2/3 クール以上）とした。全 生存期間は化学放射線療法開始から全死亡までの期間，局 所制御は局所再発までの期間とした。生存曲線は Kaplan-Meier 法で評価した。経過不良因子については Cox 比例ハ ザードモデルで解析を行った。治療関連有害事象の判定は Common Terminology Criteria for Adverse Events，ver-sion 4.0 （CTCAE v4.0）に従った。全ての統計解析は SPSS 社製統計パッケージ SPSS 10.0J for Windows を使用した。 結 果 1．対象患者の内訳 適格条件を満たした患者は 52 例（男性 45 例，女性 7 例） であり，年齢は 22 歳～ 75 歳（中央値 62 歳）であった。 原発部位は舌 18 例，下顎歯肉 2 例，頰粘膜 2 例，口底 1 例，中咽頭 4 例，下咽頭 20 例，喉頭 5 例であった。口腔 原発は 23 例（44.3％）であった。ステージ分類はⅢ 4 例， ⅣA 35 例，ⅣB 2 例，後発頸部リンパ節転移 11 例であっ た。再発高危険因子は複数個リンパ節転移 43 例，被膜外 浸潤陽性リンパ節転移 37 例，顕微鏡的切除断端陽性 3 例 であった（表 1）。 2．治療成績 放射線治療を60Gy以上行った症例は44例（84.6％）であっ た。CDDP の 投 与 回 数 は 1 回は 6 例，2 回は 21 例，3 回 は 25 例であった。放射線治療 60Gy 以上，CDDP 2 回以上 投与を完遂した症例は 44 例（84.6％）であり，放射線治療 60Gy 以上，CDDP 3 回投与を完遂した症例は 25 例（48.1％） であった。一方，放射線治療 60Gy 以上，CDDP 総投与量 200mg/m2以上を完遂した症例は 30 例（57.7％）であった。 有害事象の内訳を表 2 に示す。Grade 3 以上の有害事 象は白血球数減少 15 例（28.8％），好中球数減少 12 例 （23.1％），貧血 1 例（1.9％），発熱性好中球減少症 2 例 （3.8％），嘔気，口腔粘膜炎，皮膚炎はそれぞれ 2 例（3.8％）， 食欲不振 4 例（7.7％）であった。未完遂の理由は血液毒性 17 例，腎機能障害 2 例，患者拒否 3 例であった。 再発は 20 例に認められ，その内訳は局所再発 6 例，局 所再発および遠隔転移 4 例，遠隔転移 10 例であった。経 過観察期間は 7 か月～ 66 か月であり，中央値は 28 か月で あった。3 年累積局所制御率は 75.5％，3 年累積生存率は 56.2％であった（図 1，図 2）。死亡のリスク因子（CDDP 総投与量，原発部位，複数個リンパ節転移，被膜外浸潤陽 性リンパ節転移，顕微鏡的切除断端陽性）について Cox の比例ハザードモデルによる解析を行った。CDDP 総投 与量 200mg/m2未満群の死亡に対するハザード比は 3.45 であり，統計学的に有意差を認めた。口腔原発のハザード 比は 2.16 であり，統計学的有意差は認められないものの 高い傾向であった（表 3）。 表 1 対象症例の内訳 症例数 年齢 範囲 22 歳～ 75 歳 中央値 62 歳 性別 男性 45 女性 7 原発部位 舌 18 下顎歯肉 2 頰粘膜 2 口底 1 中咽頭 4 下咽頭 20 喉頭 5 ステージ Ⅲ 4 ⅣA 35 ⅣB 2 後発頸部リンパ節転移 11 再発高危険因子 顕微鏡的切除断端陽性 3 被膜外浸潤陽性リンパ節転移 37 複数個リンパ節転移 43
表 2 有害事象
有害事象 症例数
Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 % Grade 3/4
白血球数減少 3 14 14 1 28.8% 好中球数減少 6 5 11 1 23.1% 貧血 15 15 1 0 1.9% 血小板数減少 3 0 0 0 0.0% 発熱性好中球減少症 － － 2 0 3.8% クレアチニン上昇 2 1 0 0 0.0% 嘔気 3 4 2 － 3.8% 食欲不振 1 2 4 0 7.7% 口腔粘膜炎 1 12 2 0 3.8% 放射線性皮膚炎 1 3 2 0 3.8% 図 1 局所制御率 図 2 生存率 表 3 危険因子別 死亡リスク 因子 ハザード比 95% 信頼区間 p 値 単変量解析 CDDP 総投与量 200mg/m2未満 3.45 1.08-11.04 0.03 口腔原発 2.16 0.72-6.47 0.17 複数個頸部リンパ節転移 0.75 0.21-2.72 0.66 被膜外浸潤陽性リンパ節転移 0.74 0.23-2.36 0.61 顕微鏡的断端陽性 1.27 1.17-9.75 0.82 多変量解析 CDDP 総投与量 200mg/m2未満 3.38 1.06-10.81 0.04
考 察 現在の頭頸部扁平上皮がん術後再発高危険症例に対す る標準治療は化学放射線同時併用療法である。2004 年に 大規模ランダム化比較試験である RTOG 9501，EORTC 22931 の結果が報告され，放射線治療と同時に CDDP 100mg/m2
×
3 回（3 週毎）を投与することは局所制御， 無病生存期間を有意に改善することが示され，EORTC 22931 の結果からは全生存期間の有意な延長も示され た1，2）。しかし，それらの試験は主要評価項目と再発高危 険症例の定義が異なっていたため，2005 年に両試験の統 合解析が行われている3）。 RTOG 9501 試験は，複数個頸部リンパ節転移，被膜外 浸潤陽性リンパ節転移，顕微鏡的断端陽性を再発高危険症 例と定義した1）。それに対し EORTC 22931 試験では病期 ⅢあるいはⅣ，被膜外浸潤陽性リンパ節転移，顕微鏡的切 除断端陽性，傍神経浸潤，血管内腫瘍栓，原発部位が口腔 あるいは中咽頭で転移リンパ節レベルⅣあるいはⅤを再発 高危険症例と定義している2）。両試験の統合解析では共通 の顕微鏡的断端陽性，被膜外浸潤陽性リンパ節転移症例に 対し術後化学放射線同時併用療法の有用性が示されてい る3）。今回の検討では従来から指摘されている予後不良因 子である顕微鏡的切除断端陽性，被膜外浸潤陽性リンパ節 転移，複数個リンパ節転移とした。複数個リンパ節転移症 例の取扱いについては議論が分かれるところであり，今後 の検討が必要である。 CDDP を用いた術後化学放射線療法で，CDDP を 2 サ イクル以上完遂する率は 76.5％～ 93％と報告されてい る1，2，4-9）。今回の検討では，放射線治療 60Gy 以上，CDDP 2 回以上投与を完遂した症例は 84.6％であり，放射線治療 60Gy 以上，CDDP 総投与量 200mg/m2以上を完遂した症 例は 57.7％であった。侵襲度の高い手術後に行われる術後 化学放射同時併用線療法は有害事象の発現率も高く，支持 療法の強化，患者への十分な説明が必要と考えられた。 今回の治療成績について検討したところ 3 年累積局 所制御率は 75.5％，3 年累積生存率は 56.2％であった。 RTOG 9501 の 3 年累積局所制御率は 78％，3 年累積生存 率は 56％であり，EORTC 22931 の 5 年累積局所制御率は 82％，5 年累積生存率は 53％であった1-3）。今回の成績は 局所制御率で下回るものの，生存率ではほぼ同等の結果を 示した。 今回の検討で，CDDP 総投与量 200mg/m2未満の症例 と口腔原発の症例は経過不良の傾向が認められた。頭頸部 がんの予後不良因子として，口腔原発であるということが 指摘されており9-13），今回の結果も同様な傾向が認められ た。一方，CDDP 総投与量と化学放射線療法効果につい ては議論が分かれるところである。Ghi ら14）は CDDP 総投 与量 150mg/m2未満では上乗せ効果に乏しく，Ang15）は 200mg/m2以上の投与で抗腫瘍効果が期待できると報告し ている。しかし，Kiyota ら9）は CDDP 総投与量 240mg/m2 未満を予後不良因子と報告している。今後は，減量・休 薬・中止基準を遵守し，また支持療法を強化することによ り完遂を目指す必要があると思われた。 高侵襲の根治手術後に行われる化学放射線同時併用療法 は，患者に大きな負担となる。しかし治療成績の向上のた めに，口腔がんを扱うわれわれ口腔外科医は，進行口腔扁 平上皮がん術後再発高危険症例における術後化学放射線同 時併用療法の適応・治療法を遵守し，完遂を目指す必要が ある。 謝 辞 稿を終えるにあたり，貴重な患者様のデータをご提供いただ き，またご指導・ご鞭撻いただきました群馬県立がんセンター頭 頸科部長 鈴木政美先生に深謝いたします。 本論文について申告すべき利益相反状態はありません。 文 献 1） Cooper, J.S., Pajak, T.F., et al. : Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 350：1937-1944, 2004. 2） Bernier, J., Domenge, C., et al. : Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally ad- vanced head and neck cancer. N Engl J Med 350：1945-1952, 2004. 3） Bernier, J., Cooper, J.S., et al.: Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy tri-als of the EORTC （#22931） and RTOG （#9501）. Head Neck 27：843-850, 2005. 4） 大鶴光信，太田嘉英，他：口腔扁平上皮癌術後ハイリスク群 における3週毎シスプラチンを用いた化学放射線療法の検討． 口腔腫瘍 25：1-6，2013． 5） Zenda, S., Onozawa, Y., et al. : Feasibility study of single agent Cisplatin and concurrent radiotherapy in Japanese pa-tients with squamous cell carcinoma of the head and neck: preliminary results. Jpn J Clin Oncol 37：725-729, 2007. 6） Al-Sarraf, M., Pajak, T.F., et al.: Postoperative radiotherapy with concurrent cisplatin appears to improve locoregional control of advanced, resectable head and neck cancers : RTOG 88-24. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37：777-782, 1997. 7） Ho, K.F., Swindell, R., et al.: Dose intensity comparison be- tween weekly and 3-weekly Cisplatin delivered concurrent-ly with radical radiotherapy for head and neck cancer : a retrospective comparison from New Cross Hospital, Wolver-hampton, UK. Acta Oncol 47：1513-1518, 2008. 8） Franchin, G., Minatel, E., et al.: Postoperative reduced dose of cisplatin concomitant with radiation therapy in high- risk head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 115：2464-2471, 2009. 9） Kiyota, N., Tahara, M., et al.: Phase Ⅱ feasibility trial of adju-vant chemoradiotherapy with 3-weekly cisplatin for Japanese patients with post-operative high-risk squamous cell carcino-ma of the head and neck. Jpn J Clin Oncol 42：927-933, 2012. 10） Parsons, J.T., Mendenhall, W.M., et al.: An analysis of fac-tors influencing the outcome of postoperative irradiation for squamous cell carcinoma of the oral cavity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39：137-148, 1997. 11） Dinshaw, K.A., Agarwal, J.P., et al. : Head and neck squa-mous cell carcinoma : the role of post-operative adjuvant radiotherapy. J Surg Oncol 91：48-55, 2005. 12） Peters. L.J., Goepfert. H., et al.: Evaluation of the dose for postoperative radiation therapy of head and neck cancer : first report of a prospective randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 26：3-11, 1993. 13） Argiris, A., Li, Y., et al. : Prognostic factors and long-term survivorship in patients with recurrent or metastatic carci-noma of the head and neck. Cancer 101：2222-2229, 2004. 14） Ghi, M.G., Paccagnella, A., et al.: Concomitant chemoradiation in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: A literature-based meta-analysis on the platinum concomi-tant chemotherapy. J Clin Oncol 29：suppl; abstr 5534, 2011. 15） Ang, K.K.: Concurrent Radiation Chemotherapy for Locally Advanced Head and Neck Carcinoma: Are We Addressing Burning Subjects? J Clin Oncol 22：4657-4659, 2004.
A study of postoperative concurrent chemoradiotherapy with 3-weekly cycle of cisplatin
for patients with high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck
Masashi Yamane
Oral and Maxillofacial Surgery, Gunma Prefectural Cancer Center （Chief: Dr. Masashi Yamane） Abstract We evaluated the efficacy of adjuvant concurrent chemoradiotherapy with a 3-weekly cycle of cisplatin （3W-CDDP/ RT） for patients with post-operative high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck. High-risk factors were a microscopically incomplete resection, extracapsular extension and two or more lymph node metastases. Patients received three cycles of cisplatin at a dose of 80mg/m2 or 100mg/m2 concurrent with radiation therapy.Between April 2007 and November 2013, 52 patients were enrolled: 45 males and 7 females, with a median age of 62 years （range 22-75）, Stage Ⅲ/ⅣA/ⅣB/recurrent （4/35/2/11）, and oral cavity/oropharynx/hypopharynx/larynx （23/4/20/5）. The protocol completion rate was 84.6％. After a median follow-up of 28 months, estimated 3-year locoregional control rate and overall survival were 75.5％ and 56.2％, respectively. On multivariate analysis, oral cavity cancer and a cumulative cisplatin dose below 200mg/m2 seemed to be poor prognostic factors.
Among high-risk patients with post-operative locally advanced head and neck cancer, adjuvant concurrent chemoradiotherapy improved the rate of locoregional control.
Key words：head and neck cancer, adjuvant chemoradiotherapy, cisplatin
Requests for reprints to : Dr. Yamane M., Oral and Maxillofacial Surgery, Gunma Prefectural Cancer Center, 617-1, Takabayashi, Ota-city, Gunma, 373-8550, Japan
