• 検索結果がありません。

とともに減少する ( 医薬品としての有効期限は非常に短い ) 自己の放射線のエネルギーにより自己分解を起こすことがある 薬事法だけでなく 放射線障害防止法等の規制を受け 許可された場所でしか使用することができない さらに インビボ診断用放射性医薬品に必要な性質として検出感度が高く 物質透過性の高い

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

シェア "とともに減少する ( 医薬品としての有効期限は非常に短い ) 自己の放射線のエネルギーにより自己分解を起こすことがある 薬事法だけでなく 放射線障害防止法等の規制を受け 許可された場所でしか使用することができない さらに インビボ診断用放射性医薬品に必要な性質として検出感度が高く 物質透過性の高い"

Copied!
17
0
0

読み込み中.... (全文を見る)

全文

(1)

第3章 標識薬剤合成装置

1.放射性医薬品の分類 放射性医薬品とは、非密封の放射性同位元素(Radio Isotope:RI)および非密封の放射性同 位元素で標識された薬剤であり、診断用放射性医薬品と治療用放射性医薬品に区別される。 診断用放射性医薬品はさらに、体内に投与されるインビボ用と体内から採取された血液や 尿などの中の微量成分を定性・定量的に分析するために用いられるインビトロ用がある。 図 1. 放射性医薬品の分類 1-1)治療用放射性医薬品 治療用放射性医薬品は131I-MIBG を用いた褐色細胞腫の治療や悪性腫瘍の骨転移の疼痛 緩和に対する89Sr-塩化ストロンチウムなどがあるが、一般的な臨床には131I 標識薬剤が甲 状腺疾患の治療に使用されているのみである。 1-2) インビトロ診断用放射性医薬品 インビトロ診断用放射性医薬品は、抗原-抗体反応等を利用して、高感度に生体内の微 量成分を定性・定量的に分析することができる。ラジオイムノアッセイ(放射免疫測定法; RIA)、ラジオレセプターアッセイ(放射受容体測定法;RRA)、イムノラジオメトリックア ッセイ(免疫放射測定法;IRMA)や DNA 診断などがある。 1-3)インビボ診断用放射性医薬品 インビボ放射性医薬品は前述のように体内に投与し、体外の検出器で体内から放出され る放射線を検出し、放射性医薬品の体内分布、体内動態を分析しさまざまな疾患の診断を する。 インビボ診断用放射性医薬品は軌道電子捕獲(EC)や核異性体転移(IT)などにより単一の γ 線を放出するシングルフォトン(単一光子)放出核種で標識したものと、β+壊変および陽 電子消滅により正反対方向に 2 本の消滅放射線(消滅 γ 線)を放出するポジトロン(陽電子) 放出核種で標識されたものがある。 インビボ診断用放射性医薬品は、一般の医薬品とは違い以下のような特徴を持っている。 ・ 投与量はごく微量であるため、薬理作用を持たず、用量-反応関係はない。 ・ 不必要な被曝を避け、検出感度を向上させるため標的部位(組織)への特異的な集積、 非標的部位からの速やかな消失が必要。 ・ 標識された放射性同位元素が物理的半減期を持つため、医薬品としての効力は時間 診断用放射性医薬品 インビトロ診断用放射性医薬品 放射性医薬品 治療用放射性医薬品 インビボ診断用放射性医薬品

(2)

とともに減少する。(医薬品としての有効期限は非常に短い) ・ 自己の放射線のエネルギーにより自己分解を起こすことがある。 ・ 薬事法だけでなく、放射線障害防止法等の規制を受け、許可された場所でしか使用 することができない。 さらに、インビボ診断用放射性医薬品に必要な性質として検出感度が高く、物質透過性 の高いγ 線を放出する核種、または消滅放射線(消滅 γ 線)を放出する β+壊変核種が望まれ る。体外検出ができず不要な被曝を与えるα 線、β-線を放出する核種は避ける必要がある。 また、不要な被曝を避けるために信頼できる診断が可能な範囲で適切な短い半減期の核種、 適当なエネルギーのγ 線を放出する核種を選択する必要がある。現在、インビボ診断用放 射性医薬品に使用される核種は、シングルフォトン放出核種では数秒~数日の半減期を持 ち、100~200keV 程度のエネルギーの γ 線を放出する核種が、ポジトロン放出核種では数 分~2 時間程度の半減期を持ち、511keV のエネルギーの消滅 γ 線を放出する核種が用いら れている(表 1)。 表1.インビボ診断用放射性医薬品の標識に使用される核種 核種 半減期 崩壊形式 放射線エネルギー(keV) 単一光子放 出核種 67Ga 81mKr 99mTc 111In 123I 133Xe 201Tl 78.3h 13s 6.01h 2.81d 13.3h 5.24d 73h EC IT IT EC EC β- EC 93,185,300 190 141 171,245 159 81 135,167 陽電子 放出核種 11C 13N 15O 18F 20.4m 9.96m 2.07m 109.7m β+ β+ β+ β+ 511※ 511※ 511※ 511※ d;day(日) h;hour(時間) m;minute(分) s;second(秒) ※消滅放射線のエネルギー これ以下は、PET 診断に用いられる放射性医薬品であるポジトロン放出核種で標識され たインビボ診断用放射性医薬品について述べる。 2.放射性同位元素(RI)の製造 PET 診断用放射性医薬品は、前述のように β+壊変核種が用いられる。β壊変核種は陽 電子(positron;β+線)を放出し、近傍の陰電子と結合し消滅する。このときに正反対方向に 2 本放出する消滅 γ 線を検出する。 現在、臨床で一般的に使用されているPET 診断用放射性医薬品に使用される β+壊変核 種は、主に11C、13N、15O、18F の 4 種類である。これらの核種は、陽子(proton) で 10~18MeV、

(3)

重陽子(deuteron)で 5~10MeV 程度の加速が可能な超小型のサイクロトロンで製造が可能 である。しかし、半減期が非常に短い(表 2 参照)ことから、シングルフォトン放出核種で 標識された放射性医薬品のように商業的に供給することは困難であり、検査室の近くにサ イクロトロンを設置し使用現場のすぐそばで製造する必要がある(18F 標識薬剤は半減期が やや長いことから、18F-FDG は商業的な供給が開始される予定である)。 これらの核種は、適切なターゲット物質を選択し、表1 に示す核反応によって製造され る。ターゲット物質は取り扱いが簡便な液体、気体のターゲットが望ましい。 表2 ポジトロン放出核種の半減期と製造法 核種 半減期 核反応 11C 20.4 分 14N (p,α) 11C 13N 9.96 分 16O (p,α) 13N 15O 2.07 分 14N (d,n) 15O 18F 109.7 分 20Ne(d,n) 18F 18O (p,α) 18F 3.各種の放射性同位体による標識1),2),3) 11C、13N、15O、18F 標識 PET 用放射性医薬品の合成においては、一般的な有機化学反応 を用いる合成に加えて、核反応で生成した核種が持つ反跳エネルギーを利用する放射化学 的合成法(ホットアトム反応)などの放射性化合物に特有な方法が用いられることがある。 合成反応としては、放射性医薬品が標識核種の物理学的半減期に従って、有効成分が時 間とともに減少するため、放射能に関する収率の高い反応を選択する必要がある。化学反 応は一般的に時間とともに収率が上昇するが、放射性医薬品の標識合成反応では、標識核 種の物理学的半減期があるため、ある時点を過ぎると標識生成物の収量は低下し始める。 このことから、反応速度が早く、化学的収率の高い反応が必須であり、さらに分離精製を 含めた操作が簡便かつスムーズに行えること、また放射性医薬品の合成に特有の極微量で も高収率で進行し、臨床でのルーティン合成が可能な再現性の高さが必要である。標識反 応において、放射性核種の導入は被曝、収率、核種の半減期などを考慮して合成最終段階 に行われるのが基本である。 実際の標識化合物の合成は、まずターゲット内でホットアトム反応を利用して、ターゲ ットからの回収が容易な標識化合物(11CO 2、11CH4、13NOX、15O2、18F2、等)を一次生成物と して合成する。13N、15O は半減期が短いため、簡単な標識化合物に変換され使用されるが、 比較的半減期の長い 11C、18F はさらにこれらを原料として反応性の高い標識試薬(11CH3I、 H11CN、11COCl2、CH3COO18F 等)に変換された後、標識化合物の合成に導入される。 合成終了後、多くの化合物で目的物以外の副生成物や非放射性の不純物が含まれている ので、目的物を分離精製する必要がある。分離精製には自動化の容易さ、分離能の高さ、 効 率 の 観 点 か ら 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー(HPLC ; High Performance Liquid Chromatography)が汎用されている。

(4)

3-1)11C を用いた標識 11C は生体を構成する有機化合物の骨格を成す元素である炭素の放射性同位体であり、 多くの化合物の標識が可能である。最近では、商業的な供給が可能な 18F 標識放射性医薬 品が注目されているが、PET 診断のトレーサとしては依然、中心的な役割を果たす最も重 要な核種であると言える。11C は、高純度の N2(窒素)ガスをターゲットとして、重陽子を 照射し、(p,α)反応によって得られる。実際に行われている合成は、まず、ターゲット内 でホットアトム反応を利用して取出しが容易な標識化合物を製造し、回収される。具体的 には、高純度の窒素ガスにO2(酸素)を混入させると11CO2が、H2(水素)を混入させると11CH 4が一次生成物として回収される。さらに一次生成物を11CH3I などの標識用試薬に変換さ せた後、放射性医薬品に合成される(図 1)。主に用いられる反応は、-NH、-SH、-OH 基にメチル基を導入する反応(11CH 3I)、グリニャール反応を利用したカルボン酸の生成反応 (11CO2)などがある。 11C 11CO 2 11CH 4 + O2 + H2 LiAlH4 11CH 3OH H11CHO Ag cat. 11CH 3I HI RMgX R11COOH H11CN NH3/Pt 11COCl 2 Fe3O2,Fe Cl2 図3-3-1.11C からの標識試薬の合成 [A]11CO2(Grignard)による標識 11CO 2は、11CH3I や H11CHO の原料にもなるがここでは、Grignard 反応による標識につい て紹介する。この反応は母体化合物をGrignard 試薬と反応させた後、加水分解によって目 的標識体を得る。この反応は有機ハロゲン化合物とマグネシウムから合成したGrignard 試 薬と11C-二酸化炭素による反応で、11C 標識のカルボキシ化合物を得ることができる。

RX

Mg

RMgX

R

11

CO

2

MgX

R

11

COOH

11CO 2 H+ (Scheme3-3-1) 11CO 2(Grignard)による標識 11C-CH 3COOH(酢酸)の合成 11C-酢酸の合成方法は、臭化メチルマグネシウム溶液中に11CO 2を吹き込み反応させて、 その後、塩酸を加えて加水分解することにより得る。

CH

3

MgBr

CH

311

CO

2

MgBr

CH

311

COOH

11CO 2 H+ (Scheme 3-3-2) 11C-酢酸の合成 現在報告されている11C-酢酸合成方法は、酸性下で11C-酢酸を有機相に抽出し水相を除

(5)

去した後、アルカリ下で11C-酢酸ナトリウムとして水相に再抽出して精製する抽出法、酸 性下で加熱することにより 11C-酢酸を蒸留して精製する蒸留法、11C-酢酸をイオン交換樹 脂カラムに通じて精製するイオン交換樹脂法、11C-ヨウ化メチルの合成および 11C-メチル 化薬剤を合成するシステムを転用して11C-酢酸を合成することができる固相法が報告され ている。ここでは抽出法について紹介する。 臭化メチルマグネシウムの乾燥エーテル溶液に濃縮した 11CO2を空冷下吹き込み、反応 させる。次に塩酸(2M)を加えたヘキサンを注入し、11C-酢酸を有機相(ヘキサン相)に抽出す る。その後、水相を除去しNaOH(0.1M)を加えてアルカリ性とし、11C-酢酸ナトリウムとし て水相に抽出する。最後にHCl(0.25M)を加えて pH を 6.5~7.5 の間に調整し、生理食塩液 を加えてメンブランフィルターを通して注射用薬剤とする。 この方法は、最終段階で有機溶媒を十分に留去する必要があるが、適用範囲が広く有用 性が高い方法である。Grignard 反応であるため反応器などをしっかりと乾燥させること、 反応温度、11CO2吹込み速度がポイントとなる。 この他にも、11CO2(Grignard)を用いた標識は、心筋の脂肪酸代謝機能を反映する 11C-パ ルミチン酸、11C-ステアリン酸などの脂肪酸の標識に利用されており、11C-ブタノールの標 識13)も報告されている。 [B]11CH3I による標識 11C-ヨウ化メチル(11CH 3I)はメチル化試薬として非常に重要であり、窒素(N)、酸素(O)、 硫黄(S)などにメチル基を導入する。11C 標識原料としても利用頻度が非常に高く、さまざ まな標識反応に利用されている。 11CH 3I は 11CO2を出発原料として水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)による還元反応 により11C-メタノールを生成、さらにアルコールと酸による反応でハロゲン化アルキルを 生成する反応により得る。

11

CO

2

LiAlH

4

H

2

O

11

CH

3

OH

HI

11

CH

3

I

(Scheme 3-3-3) 11C-ヨウ化メチルの合成 11CH 3I を用いた標識は、癌診断に用いられる 11C-メチオニン、11C-コリン、レセプター リガンドである 11C-ラクロプライド、11C-メチルスピペロン、末梢性ベンゾジアゼピン受 容体アンタゴニストであるPK11195 など非常に多くのトレーサの標識に利用されている。 11C-メチオニンの合成 11C-メチオニンの合成方法は、11CH 3I のアセトン溶液に L-ホモシステインチオラクトン とNaOH 溶液を加えて加熱し、反応させた後塩酸で中和し、アセトン、水、および未反応 の11CH3I を減圧留去して得る。

(6)

S

O

NH

2 11

CH

3

I,NaOH

H

311

C S CH

2

CH

2

CH(NH

2

)COOH

(Scheme 3-3-4) 11C-メチオニンの合成 11C-メチオニンの合成方法は、溶媒中で反応させる液相法、カラム内で反応させるオン カラム法、さらに液体アンモニア中で反応させる方法等がある。ここでは、液相法を紹介 する。 L-ホモシステインチオラクトン塩酸塩を注射用蒸留水に溶かし、これにアセトンを加え る。この溶液を低温に保ちながら、ヘリウムガス気流下 11CH3I を吹き込む。次に、 NaOH(0.5M)を加えて加熱する。その後、塩酸で中和し、減圧蒸留し濃縮乾固する。最後に 注射用生理食塩液、注射用蒸留水で再溶解しメンブランフィルターを通して注射用薬剤と する。 11C-コリンの合成 11C-コリンの合成は、ジメチルアミノエタノール中に11CH 3I を捕集し、この溶液を加熱 して反応させた後、溶媒を留去しCM カートリッジにより精製し得る。

H

3

C

N

H

3

C

CH

2

CH

2

OH

11

CH

3

I

H

3

C

N

H

3

C

CH

2

CH

2

OH

11

CH

3 (Scheme 3-3-5) 11C-コリンの合成 低温に保ったジメチルアミノエタノール中に窒素ガス気流下11CH3I を吹き込む。この溶 液を加熱(130℃)し、反応させる。次に、ジメチルアミノエタノールを減圧しながら加熱す ることにより留去する。残渣として得られた11C-コリンヨウ化水素酸塩を蒸留水に溶解さ せてCM カートリッジに通す。(11C-コリンは CM カートリッジにトラップされている)最後 に生理食塩液により11C-コリンを CM カートリッジから溶出し、メンブランフィルターを 通すことにより得る。 11C-ラクロプライドの合成 11C-ラクロプライドの合成は、当初は11C-ヨウ化エチル(11CH 3CH2I)による N-エチル化反 応による方法4)が報告されていたが、現在では11C-ヨウ化メチルによる O-メチル化による 方法が汎用されている。

(7)

N

N

H

O

OH

Cl

Cl

OH

C

2

H

5

H

11CH 3I

N

N

H

O

OH

Cl

Cl

O

11

CH

3

C

2

H

5

H

DMSO,NaOH (Scheme 3-3-6) 11C-ラクロプライドの合成 ラクロプライドのデスメチル体臭化水素酸塩をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、 NaOH(5M)を加えて攪拌する。さらに窒素ガス気流下11CH3I を吹き込み、密閉し、加温し て反応させる。ここに10mM リン酸を加えて窒素気流により未反応の11CH3I を除き HPLC で精製して得る。 11C-ラクロプライドの合成は最近になって、11CH 3I より反応性が高い 11C-メチルトリフ

レート(11CH3OTf [Tf=SO2CF3])を用いた O-メチル化の方法5)が報告されている。 11C-CH 3OTf は11C-CH3I から合成するメチル化剤であり、11C-CH3I よりも反応性が高く、 沸点が高い(94~99℃)ため、反応溶媒を冷却しなくても容易に捕集される等のような利点 を持つ、有用性の高い標識試薬である。11C-CH3OTf の製造方法は、下記に示すように、 11C-CH 3I を 200℃に加熱した AgOTf(銀トリフレート)に通すだけでオンライン的に製造す ることが可能である。 [C]H11CN による標識 11C-シアン化水素(H11CN)は Strecker 反応と呼ばれる反応を利用してアミノ酸等の標識反 応に利用される。H11CN は11CH 4を白金触媒下、高温でNH3と反応させることで、比較的 短時間に収率良く製造される。 [D]H11CHO による標識 11C-ホルムアルデヒド(H11CHO)は、11C-CH 3I の合成途中の11CH3OH から銀触媒による酸 化により得る。11C-CH3I と同様にメチル化剤として有用である。 H11CHO は11C-クロルプロマジン6)や11C-スコポラミン7)の標識に用いられている。しか し、11C-CH3I など他の11C-標識試薬と比べて報告は少ない。 [E]11COCl2による標識 11C-ホスゲン(11COCl 2)は、11CH4(メタン)から塩素ガスと反応させて、11CCl4を生成し、さ らに酸化することにより 11COCl2を得る。ホスゲンは反応性が高く、工業的な化学合成に は汎用されており、医薬品や化粧品などさまざまな化学物質の合成試薬として有用な化合 物である。実際、バルビツール系薬物の標識8)やβ 受容体リガンドである CGP-121779)など 11C 標識ホスゲンを用いた標識合成が報告されている。しかし、11COCl 2の合成は複雑な操

(8)

作や再現性が良くなく、標識試薬自体の合成が困難なことからいくつかの施設で使用され ている程度であった。ところが近年、酸化触媒等の改良による新たな 11COCl2合成法 9)が 開発されルーティン供給の期待が高まっている。 11C-ホスゲンを用いた標識の特徴とし ては、カルボニル基の導入が可能ということである。11CH3I との大きな違いは、環状構造 をもつ化合物の母体骨格に標識が可能であるということで、非放射性の化合物とまったく 同じ構造の放射性標識化合物の製造が可能であり、近年注目されているPET を用いた薬物 動態の研究に大きく貢献する可能性がある。

11

CH

4

11

CCl

4

11

COCl

2

Cl

2

Fe

3

O

2

/Fe

(Scheme 3-3-7) 11C-ホスゲンの合成 CGP12177 の合成9) O N H CH3 CH3 CH3 HO H H2N H2N 11 COCl 2 O N H CH3 CH3 CH3 HO H H N 11C N H O (Scheme 3-3-8) 11C-CGP12177 の合成 3-2)18F を用いた標識10) 18F の製造には、Ne(ネオン)ガスをターゲットとして重陽子を照射して製造する方法と、 18O-同位体水(18O-H 2O)をターゲットとして陽子を照射して製造する方法がある。18F は、前 者の場合、18F2として、後者の場合、18F-として回収される。前者の方法は、放射能回収効 率の観点から、0.2%程度のフッ素ガス(非放射性)を添加する必要があり、結果として生成 物の比放射能が低下する。これに比べて、後者の18O-H2O を用いる場合は、理論上、非放 射性のフッ素の混入が無いため、高い比放射能の18F の製造が可能である。 標識反応としては、18F2を使用する場合、18F2として使用するか、酢酸ナトリウム等のカ ラムに 18F2を通して得られる 18F-アセチルハイポフルオライト(CH3COO18F)を使用して標 識する方法がある。一般的に、18F2もしくはCH3COO18F を用いた18F 標識反応として行わ れるのは、求電子置換反応、二重結合への付加反応、アルキルケイ素あるいはアルキルス ズに対する金属置換反応等がある。18F-の場合、求核置換反応が行われる。この場合、ニ トロベンゼンや N-トリメチルアンモニウム誘導体のニトロ基やトリメチルアンモニウム 基との間で置換反応が行われる。また、18F-FDG の合成に応用されているトリフレートエ ステルやトシレートエステルとの反応により18F-フッ化アルキルを製造する方法もある。 [A]求電子置換反応を用いた標識 この方法は、芳香環の 18F 標識に利用される。ベンゼン環上の水素とフッ素の置換反応

(9)

であり、芳香環に18F を導入する方法である。

R

Y

R

Y

18F 2 or CH3COO18F 18

F

Y;H,OH,NH

2 (Scheme 3-3-9) 18F-求電子置換反応 18F-フルオロ-α-メチルタイロシンの合成 HO H2 C CH3COO18F C NH2 CH3 COOH HO H2 C C NH2 CH3 COOH 18F (Scheme 3-3-10) 18F-フルオロ-α-メチルタイロシンの合成 18F-アセチルハイポフルオライトを L-α-メチルタイロシンの酢酸/トリフルオロ酢酸(1 /1)溶液中に吹き込んで反応させる。次に反応液を減圧留去して、残渣を生理食塩液に溶 解させる。続いて、HPLC で分離精製し、UV 検出器(280nm)によって分取し、再び減圧留 去する。最後に、残渣を再度、生理食塩液に溶解させて10%炭酸水素ナトリウムで pH を 調整した後、メンブランフィルターに通して注射剤として得る。 [B]二重結合への付加反応を用いた標識 この方法は、求電子試薬(18F2もしくはCH3COO18F)による二重結合への付加反応であり、 反応性が高く、標識時間が短いという利点を持ち、18F2もしくはCH3COO18Fによる18F-FDG の合成に利用されている(詳細は18F-FDG の項で述べる)。 [C]金属置換反応を用いた標識 この方法は、アルキルケイ素あるいはアルキルスズ基とハロゲン基(フッ素)の置換反応 を利用した標識方法であり、酸化剤の存在下、酸性条件で反応させることにより、短時間、 高収率で標識することができる。フッ素と同じハロゲンである放射性ヨウ素の芳香環への 標識反応にも汎用されている。

R

MBu

3

R

18

F

18F 2 or CH3COO18F (Scheme 3-3-12) 18F-金属置換反応 [D]求核置換反応を用いた標識 この方法も、求電子置換反応を用いた方法と同様に芳香環への18F の導入に利用される。 18F-と標識前駆化合物の任意の位置の脱離基との求核置換反応によって標識される。求核試

(10)

薬として、アルカリ金属フッ化物が安定であることからフッ化カリウム(KF)などがよく用 いられる。18F-を用いた18F-FDG の合成に利用されている(詳細は18F-FDG の項で述べる)。 [E]18F-FDG の合成 現在、PET 用放射性医薬品として、もっとも利用されている18F-FDG は、1978 年に米国 ブルックヘブン研究所で開発され、当初は、Ne ガスをターゲットとし、重陽子照射により 得られた 18F2ガスを TAG(3,4,6-トリ-o-アセチル-D-グルカール)に求電子的付加させて、ア セチル基を加水分解することにより得ていた(Scheme 16 参照)。11)しかし、この方法は、放 射化学的収率が10%程度で、さらに、FDG とほぼ同量の FDM(フルオロデオキシマンノー ス)が生成され、精製する必要があったことから得られた18F-FDG の純度もあまり高いもの ではなく、合成の再現性にも問題があった。そこで、様々な改良がなされて、今日の標準 的な方法である18O-H2O をターゲットとして陽子照射をすることにより18F-を製造する方 法が開発され、標識前駆体もマンノーストリフレートを用いて18F-FDG を合成する方法が 発表された。この方法は、ターゲットに非放射性フッ素ガスを添加する必要が無く、原理 的に非常に高い比放射能の18F-FDG を合成することが可能であり、さらにマンノーストリ フレートを原料に使用することから、副生成物の FDM も混入しないため、純度の高い 18F-FDG を得ることが可能になった(フッ素イオン法、フッ素アニオン法)。以下、現在標 準的に行われているフッ素イオン法について紹介する。

O

HO

HO

HO

OH

18

F

18

F-FDG

O

AcO

AcO

AcO

OAc

OTf

i) [K 2.2.2.]+F -ii) HCl or NaOH

mannose triflate

(Scheme 3-3-13) 18F-による18F-FDG の合成 [求核置換反応] 18O-H 2O をターゲット物質として陽子を照射して生成した担体無添加の H18F を含む 18O-H 2O(ターゲット水)をイオン交換樹脂(ピリジニウムまたはホスホニウム基を有する樹 脂等)に通し、18F-イオンを吸着させる。続いて、イオン交換樹脂に炭酸カリウム水溶液を 通すことによりK18F として回収する。これに Kryptofix 2.2.2.を添加し、十分に乾燥させ、 マンノーストリフレートを加えて、加温して反応させる(フッ素化)。得られた中間体(フル オロテトラアセチルグルコピラノース)を塩酸もしくは水酸化ナトリウムで加水分解する。 最後に一連の精製系カラムを通し、メンブランフィルターを通すことにより得る。 ※18O-H2O の再利用 18O-H 2O は、18O が天然に存在する割合が少ないため高価である。そのため、ターゲット から回収された18O-H2O を再利用することがある。再利用のためには過マンガン酸カリウ ムと水酸化カリウムを少量加えて蒸留する必要がある。このとき、イオン性不純物や有機

(11)

性不純物が混入していると放射能の回収や比放射能に悪影響を与える。また、この不純物 の測定に数ppb レベルの測定が可能なイオンクロマトグラフィーが必要で、また回収した 18O-H 2O に長半減期の3H-H2O の混入が指摘されていることもあり、再利用しない施設も多 い。 ★放射性医薬品(18 F-FDG)合成時における留意点 PET 用放射性医薬品を合成する時には、施設ごとに決められた品質管理基準を満たすた めの幾つか留意点がある。ここでは18F-FDG 合成時の留意点として説明する。 比放射能;18F-FDG は前述のように現在では、ほとんどの施設で18F-(フッ素イオン)を用い る方法によって合成されている。この方法では、担体無添加で行っているため、比放 射能は必然的に高いため問題にはならない。ただし、18F2 から合成する場合などは考 慮しなければならない。 放射化学的純度;18F-FDG の場合、放射化学的純度に影響を及ぼすと考えられるのは未加 水分解体であり、放射化学的純度が低いのは加水分解がきちんと行われていない事(時 間と温度)に起因するものと考えられる。また、他の標識薬剤の場合も不完全な反応や 精製の不十分さが考えられる。 化学的純度;化学的純度は精製が不十分であると低下しやすい。ここで言う不純物とは非 放射性のものも含まれ、18F-FDG の場合、触媒である K2.2.2.や精製カラムから漏出す る可能性のあるAl3+(アルミニウムイオン)等がある。また、使用した溶媒(アセトニト リル、エタノール)の残留も確認する必要がある。 無菌化・発熱性物質の混入の防止;これはどの医薬品でも同じであるが、特に注射薬の場 合に気をつけなければならない。菌や発熱性物質の混入を防ぐためには、準備段階で の無菌操作の徹底や使用器具の乾熱滅菌、さらには合成する人間の習熟が必要である。 3-3)13N を用いた標識 13N は半減期が 9.96 分と短いため、複雑な操作や精製等が必要な標識反応は困難である。 現在、13N を用いた標識は13N-アンモニア(13NH3)がほとんどである。報告は少ないが、13NH3 を原料として、酵素反応を利用した13N-グルタミン酸12)などアミノ酸の13N 標識の報告が ある。 [A]還元法

13

NO

x

13

NH

3

TiCl

3

,NaOH

還元法による13N-アンモニア(13NH3)の合成は、H2O をターゲットとして陽子照射によっ て生成する13NOX (主に13NO3-)を還元して得られる。 まず、準備としてターゲットから13NOXを回収する前にNaOH(10M)を反応液に注入し、 反応容器を加温しておく。 続いて、陽子照射によって生成した 13NOXを反応容器に回収し、8%TiCl3を加えて蒸留 する。冷却管で冷やされた13NH3をバイアルに集めることによって得る。 [B]直接法

(12)

ターゲットとして蒸留水を使用し、照射容器内を水素ガスで充填し、ターゲットの蒸留 水をポンプで循環する。このように、還元的雰囲気下で陽子照射することにより13NH3を 直接合成する。 同様の方法で、ターゲットの蒸留水に数%のエタノールを混入させることにより還元的 雰囲気下をつくり13NH3を直接合成する方法もある。 3-4)15O を用いた標識 15O-酸素は半減期が 2.07 分と非常に短いことから、オンライン製造によって標識される 15O-H

2O および15O-ガス(15O- O2,15O-CO,15O-CO2)が用いられている。 15O-H 2O は窒素ガスをターゲットとして重陽子照射によって得られる 15O2を Pt(プラチ ナ)や Pd(パラジウム)等を充填したカラムに水素ととも通すことにより反応させ、生成した 15O-H 2O を生理食塩液に捕集して得る。 15O-ガスは 15O-H 2O と同様に窒素ガスをターゲットとして重陽子照射によって得られる 15O 2を、15O の場合はそのまま用いる、15O-CO2は15O2を400℃程度に加熱した活性炭カラ ムを通すことによって得、15O-CO は 900℃程度に加熱した活性炭カラムを通し、未反応の 15O-CO 2をソーダライムカラムに通して除去することによって得る。但し、15O-ガス製造時 の窒素ガスターゲットには15O2、15O-CO を合成するときには数%の O2を、15O-CO2を合成 するときには数%の CO2を添加したものを使用する。 14N (d,n) 15O 15O 2 H2/catalyst 15O-H 2O active carbon 15 O-CO2 15O-CO active carbon Pd or Pt 図3-3-2.15O を用いた標識 4.自動合成装置 PET 用放射性医薬品の合成では、ポジトロン放出核種を用いるので、これらの核種から 放出される511keV の高エネルギーγ 線からの被曝を避けるため、遠隔操作が必要であり、 さらには再現性良く合成することが必要である。また、日常的な臨床使用のためには、容 易な操作が必要であり、合成過程も無菌的に短時間でスムーズに完了する必要がある。そ のためには、コンピューターによる制御の自動合成装置が必要である。現在、多くの化合 物について、これに適した合成反応と自動合成装置が開発されている。さらに、一部の化 合物では、反応に必要な試薬や容器等を1 つのカセットになった、カセットタイプのもの も開発されている。カセットタイプの自動合成装置では、使い捨てタイプであるので、準 備時間の短縮につながる。以下、現在開発されている自動合成装置について紹介する。

(13)

11CH 3I 合成システム(住友重機械工業株式会社製) (特徴) • 11CO2ガスを原料とし、合成試薬、プログラムを変更することによりさまざまな標 識化合物が合成可能。 • 交換トレイ方式を採用しており、トレイ交換で繰り返し合成が可能。 11C-MPS 合成可能標識化合物 :N-メチルスピペロン,ラクロプライド,FLB-457, SCH23390,DOPA,WAY100635,Ro15-1788,Ro15-5413,PK11195,3MPB,メチオニン, ドネペジル,コリン,酢酸等 18F-FDG 合成装置(住友重機械工業株式会社製 F100 型) タ―ゲットにより生成された18F-を前駆物質として、18F-FDG を合成する。 ターゲットで使用された18O-水は回収する。 核反応:18O(p,n)18F ターゲット物質: H218O(液体) 反応プロセス:F- (アニオン法) 医療用具製造承認番号 21400BZZ00094000

(14)

18F 多目的合成装置システム(住友重機械工業株式会社製)

18F-MPS 合成可能標識化合物:FDG,FLT,FE-SA4503, FE-SA5845, F-DOPA,Fluorocholine,

Fluoromethyl-o-tyrosine,FRP-170 等 オンカラムNH3合成装置(住友重機械工業株式会社製) インタ-ゲット法により、ターゲット内で生 成された 13NH3を精製して13N-アンモニアを合 成する。 核反応: 16O(p,α)13N ターゲット物質: H2O(液体) 反応プロセス: インターゲット法

(15)

15O-酸素ガス合成・吸入システム(住友重機械工業株式会社製) 医療用具承認許可番号 0300BZZ01381000 ガス合成装置 (ホットラボ内) ガス純度測定装置 (ホットラボ内) ガス吸入装置 (PET 室内) 15O-水合成システム(住友重機械工業株式会社製) 水合成装置 (サイクロトロン室内) 水回収装置 (ホットラボ室内) 水注入装置 (PET 室内)

(16)

R&D 専用多目的合成装置(住友重機械工業株式会社製)

R&D 専用 MPS 可能プロセス:18F-Compds from F

2 gas, F anion and Fluoromethyl 11C-Compds from Methyl-Iodide, Methyl-triflate, CN, COCl

(17)

参考文献 1) 佐治 英郎:第 2 章 PET 製剤および製造施設の基準. クリニカル PET ハンドブッ ク 鳥塚 莞爾 編著 技術経済研究所 2001 2) 小嶋 正治:ポジトロン標識医薬品の合成. 放射線医学大系 田坂 晧 編集 特 別巻6 中山書店 1989 3) PET 用放射性薬剤の製造および品質管理 -合成と臨床使用への手引き- 第 2 版 PET 化学ワークショップ編 2000

4) Ehrin E, Farde L, de Paulis T, Eriksson L, Greitz T, Johnstrom P, Litton JE, Nilsson JL, Sedvall G, Stone-Elander S, Oegren S-O. ; Preparation of 11C-labelled Raclopride, a new potent dopamine receptor antagonist: preliminary PET studies of cerebral dopamine receptors in the monkey. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 36. 269-73. (1985)

5) Iwata R, Pascali C, Bogni A, Miyake Y, Yanai K, Ido T. ; A simple loop method for the automated preparation of (11C)raclopride from (11C)methyl triflate. Appl. Radiat. Isot. 55. 17-22.(2001)

6) Berger G, Maziere M, Knipper R, Prenant C, Comar D. Automated synthesis of 11C-labelled radiopharmaceuticals: imipramine, chlorpromazine, nicotine and methionine. Int. J. Appl.

Radiat. Isot. 30, 393-399(1979)

7) Mulholland GK, Jewett DM, Toorongian SA. ; Routine synthesis of N-[11C-methyl]scopolamine by phosphite mediated reductive methylation with [11C]formaldehyde. Int. J. RadAppl. Instrum[A]. 39, 373-379(1988)

8) Roeda D, Westera G, ; The Synthesis of some 11C-labelled Antiepileptic Drugs with Potential Utility as Radiopharmaceuticals:Hydantoins and Barbiturates Int. J. Appl. Radiat. Isot. 32, 843-845(1981)

9) Nishijima K, Kuge Y, Seki K, Ohkura K, Motoki N, Nagatsu K, Tanaka A, Tsukamoto E, Tamaki N. ; A simplified and improved synthesis of [11C]phosgene with iron and iron (III) oxide. Nucl. Med. Biol. 29 (2002) 345-350

10) 佐治 英郎、大桃 善朗、間賀田 泰寛;インビボ診断用放射性医薬品各論 新 放 射化学・放射性医薬品学 佐治 英郎、前田 稔、小島 周二編 南江堂 2003 11) Ido T, Wan C-N, Casella V, Fowler J.S, Wolf A.P, Reivich M, Kuhl D.E ; Labelled

2-deoxy-D-glucose analogs : 18F-Labelled 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose, 2-deoxy-

2-fluoro-D-mannose and 14C-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose. J. Label. Compd. Radiopharm. 14.

175-183 (1978)

12) Gelbard A.S, Clarke L.P, McDonald J.M ; Enzymatic synthesis and organ distribution studies with 13N-labelled D-glutamine and D-glutamic acid. Radiology 116 127-132 (1975)

13) Dishino D D, Welch M J, Kilbourn M R, Raichle M E. ; Relationship between lipophilicity and brain extraction of C-11-labeled radiopharmaceuticals. J. Nucl. Med. 24. 1030-8 (1983)

参照

関連したドキュメント

点から見たときに、 債務者に、 複数債権者の有する債権額を考慮することなく弁済することを可能にしているものとしては、

自閉症の人達は、「~かもしれ ない 」という予測を立てて行動 することが難しく、これから起 こる事も予測出来ず 不安で混乱

活用することとともに,デメリットを克服することが不可欠となるが,メ

そのため、夏季は客室の室内温度に比べて高く 設定することで、空調エネルギーの

原子炉本体 原子炉圧力容器周囲のコンクリート壁, 原子炉格納容器外周の壁 放射線遮蔽機能 放射線障害の防止に影響する有意な損

特定原子力施設内の放射性廃棄物について想定されるリスクとしては,汚染水等の放射性液体廃

ノッチタンク2基の天板ハッチ部蓋および天 板がずれ、降雨により放射性物質を含む雨

目的の温度測定は達成できたが、水蒸気量が多く、水滴や放射線によるノイズの影