イロクテイト 静注用 250 イロクテイト 静注用 500 イロクテイト 静注用 750 イロクテイト 静注用 1000 イロクテイト 静注用 1500 イロクテイト 静注用 2000 イロクテイト 静注用 3000 第 1 部 : 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.5 起原又は発見の経

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第１部：申請書等行政情報及び添付文書に関する情報

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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目次

1.

製品開発の根拠 ... 4

1.1

薬理学的分類及び作用機序 ... 4

1.2

目標適応症 ... 5

1.3

科学的背景 ... 5

1.3.1

血友病 A の病態及び治療の現状 ... 5

1.3.2

血友病 A 治療におけるアンメットメディカルニーズ ... 16

1.4

rFVIIIFc の臨床開発計画の概要 ... 18

1.5

本申請における臨床データパッケージ ... 20

2.

rFVIIIFc の臨床的位置付け ... 22

2.1

ベネフィットとリスク ... 22

2.2

rFVIIIFc の臨床的位置付け ... 25

3.

開発の経緯図 ... 27

4.

参考文献 ... 29

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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略号一覧

略号

日本語

英語

ADA

抗 rFVIIIFc 抗体

Anti-drug antibody

AE

有害事象

Adverse event

aPTT

活性化部分トロンボプラスチン時間

Activated partial thromboplastin

time

BNP

脳性ナトリウム利尿ペプチド

Brain natriuretic peptide

CI

信頼区間

Confidence interval

CL

クリアランス

Clearance

ECLA

電気化学発光測定法

Electrochemiluminescent assay

FcRn

neonatal Fc 受容体

Neonatal Fc recepter

FIX

血液凝固第 IX 因子

Coagulation factor IX

FVIII

血液凝固第 VIII 因子

Coagulation factor VIII

FVIIIa

活性血液凝固第 VIII 因子

Activated coagulation factor VIII

HCV

C 型肝炎ウイルス

Hepatitis C virus

HIV

ヒト免疫不全ウイルス

Human immunodeficiency virus

IgG1

免疫グロブリン G1

Immunoglobulin G1

MRT

平均滞留時間

Mean residence time

PD

薬力学

Pharmacodynamics

pdFVIII

血漿由来 FVIII

Plasma derived Coagulation factor VIII

PEDNET

European Paediatric Network for

Haemophilia Management

European Paediatric Network for

Haemophilia Management

PK

薬物動態

Pharmacokinetics

PTP

治療歴のある患者

Previously treated patients

QoL

生活の質

Quality of life

rFVIIIFc

遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc

融合タンパク質

Recombinant factor VIII Fc fusion

V

SS

定常状態の分布容積

Volume of distribution at steady state

VWF

von Willebrand 因子

Von Willebrand factor

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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1. 製品開発の根拠

1.1 薬理学的分類及び作用機序

遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（以下、rFVIIIFc）は、長時間作用型の

完全遺伝子組換え型抗血友病因子であり、B-ドメイン欠失ヒト血液凝固第 VIII 因子とヒト免疫グ

ロブリン G1（以下、IgG1）の Fc 領域が共有結合した構造を持つ。この融合タンパクは、血友病

A 患者で欠乏している止血に必要な血液凝固第 VIII 因子（以下、FVIII）を一時的に補充する。

凝固カスケードを活性化させるうえで、FVIIIが活性FVIII（以下、FVIIIa）に変換され、活性

血液凝固第IX因子の補助因子として作用すると、リン脂質表面で血液凝固第X因子の活性血液凝

固第X因子への変換を促進させ、その結果プロトロンビンがトロンビンに変換され、フィブリン

クロット形成に至る。rFVIIIFcのFVIII部は血液凝固活性を維持する一方、rFVIIIFcのIgG1 のFc領

域がneonatal Fc受容体（以下、FcRn）と結合する。この受容体は生涯にわたり発現し、これらの

免疫グロブリンを循環させて血液循環へ戻すことでリソソーム分解から保護し、その結果血漿中

消失半減を延長させる自然経路の一部である［1］。rFVIIIFcはFcRnと結合することで、この自

然経路を活用してリソソーム分解を遅延させ、内因性FVIIIよりも血漿中消失半減期を延長させ

る（図 1.5.1 - 1）。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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図 1.5.1 - 1 Fc融合タンパク質の作用機序及びFcRnを介したIgG再循環による血漿中

消失半減期の長期化のメカニズム

1.2 目標適応症

血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制

1.3 科学的背景

1.3.1

血友病Aの病態及び治療の現状

1.3.1.1

血友病Aの病態

血友病Aは主として男性に発症するX連鎖性の出血性疾患であり、FVIIIの機能的欠損を特徴と

する。全世界の血友病Aの発症率は、男子出生数 5,000 人に約 1 人である。血友病Aの発現は、世

界中で同様の分布を示すと考えられている［2、3］。世界血友病連盟（以下、WFH）によると、

血友病A患者数はおよそ 125,000 人とされるが、発展途上国の血友病患者の大半（およそ 75%）

は未診断である［2、3］。国内では平成 24 年度の血液凝固異常症全国調査により、4,627 人（男

性：4,597 人、女性：30 人）の血友病A患者が確認されている［4］。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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循環タンパク質が欠乏する［5、6、7、8］。ほかにも突然変異として、様々なサイズの欠損やナ

ンセンス変異などがあり、多くの場合タンパク質の発現が欠失する。また、非機能性又は機能性

の低いタンパク質の発現が見られるミスセンス変異もある。欠損サイズが大きい場合やナンセン

ス変異などの場合、インヒビター発生リスクが高いが、ミスセンス変異などでは低リスクである

［5、6、7、8］。

血友病は、その内因性血液凝固因子の活性レベルに基づき以下のように分類される。重症（活

性 1%未満）、中等症（活性 1%～5%）、軽症（活性 5%超～40%）［9、10、11］。重症血友病

A患者は、血友病A患者全体のおよそ 30%～50%を占め、中等症の疾患はおよそ 10%～20%、ま

た軽症の疾患は全体のおよそ 20%～50%である［12、13、14］。平成 24 年度の血液凝固異常症

全国調査での 4,627 例の日本人血友病A患者のうち、重症度が報告された 2,266 例では、重症が

65%（1,464 例）、中等症が 16%（369 例）、軽症が 19%（433 例）であり、2,361 例の重症度は

不明であった［4、15、16、17］。

重症血友病患者の場合、軟部組織や関節の自然出血又は外傷性出血が頻繁に再発し、関節障害、

筋拘縮及び重度の身体障害を引き起こす。関節腫脹、関節及び筋肉の疼痛、並びに粘膜や胃腸管

出血などの兆候及び症状が認められる。患者の身体的及び心理社会的な健康状態、生活の質（以

下、QoL）及び経済的負担に著しい影響が及ぶことが報告されている［6］。重度の合併症は標

的関節の発現であるが、これは出血による炎症を起因とし、同一の関節における出血が再発する

ことで発現する。頭蓋内出血が発現すると、障害や死に至ることもあり、これは血友病患者の出

血死の最大の原因となっている［18］。

厚生労働科学エイズ対策研究事業の一環として実施されている“血液凝固異常症の QoL に関

する研究（平成 22 年）”によると、近似平均による血友病 A 患者の年間出血回数は 21.9 回、年

間関節内出血回数は 18.3 回と報告されており、標的関節に発展している患者の割合は 69.3%にの

ぼることが報告されている［73］。年齢別の年間出血回数、年間関節内出血回数及び標的関節を

それぞれ図 1.5.1 - 2、図 1.5.1 - 3 及び図 1.5.1 - 4 に示す。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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図 1.5.1 - 2 年齢別の年間出血回数（血友病A及び血友病B）

出典 「血液凝固異常症のQOLに関する研究」平成 22 年度調査報告書 図 1-6

図 1.5.1 - 3 年齢別の年間関節内出血回数（血友病A及び血友病B）

出典 「血液凝固異常症のQOLに関する研究」平成 22 年度調査報告書 図 1-7

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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図 1.5.1 - 4 年齢別の標的関節の割合（血友病A及び血友病B）

出典 「血液凝固異常症のQOLに関する研究」平成 22 年度調査報告書 図 1-9

同研究において、血友病患者における止血管理についても調査が行われている。小児期におい

て学校で出血した場合、速やかに保健室で自己注射が行われているのはわずか 14.3%であり、保

護者が学校に注射をしに行く（23.0%）、授業の途中で早退あるいは一旦帰宅し自宅で注射

（23.0%）、授業が終わるまで我慢し帰宅後に自己注射（14.3%）、授業の途中でかかりつけ医で

注射（7.5%）、授業が終わるまで我慢し帰宅後にかかりつけ医で注射（2.5%）であることが報告

されている（図 1.5.1 - 5 参照）。また、出血による体調不良や治療のため、学校を休まざるを得

ない場合があることも報告されている。したがって、小児期における出血エピソード及びその治

療にあたっては、速やかに止血が行えない現状があるとともに、速やかに止血するために患者並

びに保護者/介護者の日常生活が大きく制限されている。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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図 1.5.1 - 5 学校で出血した場合の主な止血処置（血友病A及び血友病B）

出典 「血液凝固異常症のQOLに関する研究」平成 22 年度調査報告書 図 5-5

成人期において就業中に出血した場合、速やかに職場の医務室などで自己注射が行われている

のは 14.0%であり、会社が終わるまで我慢し帰宅後に自己注射（31.7%）、速やかに一時帰宅あ

るいは早退して自己注射（27.2%）、速やかにかかりつけ医に行き注射（6.8%）、会社が終わる

まで我慢し帰宅後にかかりつけ医で注射（3.8%）であることが報告されている（図 1.5.1 - 6 参

照）。また、血友患者では、就職していない割合が極めて高いことが示唆されており（定年退職

及び学生を除いた対象者 480 人のうち、28.0％にあたる 118 人が就職できていない）、その理由

の過半数は「身体障害による行動制約」、「全体に体調が悪い」、「出血傾向が強い」という身

体的理由であった。したがって、成人期における出血エピソード及びその治療についても、速や

かに止血が行えない現状があるとともに、速やかに止血するために患者の就業環境は大きく制限

されている。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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図 1.5.1 - 6 仕事中に出血した場合の主な止血処置（血友病A及び血友病B）

出典 「血液凝固異常症のQOLに関する研究」平成 22 年度調査報告書 図 6-3

1.3.1.2

血友病A治療の変遷

初めて製剤化されたFVIII濃縮製剤（血漿中濃度の 100 倍以上）であるクリオ製剤の使用は、

1964 年に報告されており、これにより出血発現時の外来治療が可能となり、外科手術時のリス

クが低減した［19、20］。1970 年代初頭までに、血漿由来の市販用凍結乾燥FVIII濃縮製剤の大

規模な製造が開始され、その後 10 年で純度に改良が加えられた。凍結乾燥因子濃縮製剤が入手

可能となることで、血友病患者は自宅での出血エピソードに対する治療や通常の待機的手術の実

施を受けることが可能となった［19］。1970 年代及び 1980 年代に入ると、血漿由来の濃縮製剤

を使用することで、C型肝炎ウイルスやヒト免疫不全ウイルスなど、血液由来のウイルスによる

感染症の発現率が増加したため、熱処理や界面活性剤処理などでこういった感染原を除去する技

術やイムノアフィニティークロマトグラフィー法が開発された［ 21］。遺伝子組換え型FVIII

（以下、rFVIII）が全世界で最初に承認されたのは 1992 年であった。

1969 年の血液凝固因子製剤の市販開始以降、先進国では、血友病患者の平均余命が劇的に延

長した（ただし、エイズの蔓延により平均余命の著しい短縮が見られた 1980 年代から 1990 年代

を除く）［22、23］。近年、血友病患者の平均余命の延長に伴い、癌や心血管系疾患などの加齢

に伴う疾患の併発が顕著になってきている［22、24］。

中等症（FVIII活性が 1%～5%）の血友病患者では、より軽度の臨床的表現型が認められること

及び関節の状態がより良好であることが判明したこと［25］を受け、重症血友病患者での関節血

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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与間隔でトラフ時のFVIII値 1%以上を維持した。その結果、これまでのヒストリカルデータと比

較して、出血の頻度や関節障害の進行に顕著な低下が認められた。

これらの知見は、その後の大規模なコホート試験［27］及び無作為化臨床試験［28、29、30］

で、急性出血の補充療法と比較することで確認されている。この劇的な成績により、多くの国で

定期補充療法が標準治療として採用されるようになった。

急性出血の補充療法を受けている血友病A患者は、年間 20～40 件を超える出血エピソードを発

現すると推定されている［31、32］。その一方で、定期補充療法により、年間出血エピソード発

現 率 の 中 央 値 が 年 間 1 件 ～ 10 件 未 満 ま で 低 減 し た と 報 告 さ れ て い る ［ 31 、

32、33、34、35、36］。

1.3.1.3

血友病Aに対する治療の現状

現在、血友病 A に対する有効な根治的治療法は存在しない。血漿由来 FVIII 製剤（以下、

pdFVIII 製剤）又は rFVIII 製剤による補充療法が主となっている。これら pdFVIII と rFVIII はと

もに同様の有効性及び安全性プロファイルを有しているが、現在承認済みの rFVIII 製品［アドベ

イト

®

（国内及び海外）、コージネイト

®

FX（国内及び海外）、Xyntha/RefactoAF（海外）、

Recombinate（海外）］には、血液媒介病原体による理論上の感染症リスクはない。FVIII 療法は、

消失半減期が短いことから（12 時間以下）、頻回に投与する必要がある。

血友病患者が直面する治療に関連した有害事象のうち、最も重篤なものはインヒビター発生で

ある。これはFVIII補充による作用や凝固活性を阻害する中和抗体の発現であり、予後に悪影響

を及ぼし、治療費を増加させる。血友病A患者全体でのインヒビター発生率は最大 20%～30%で

ある［37、38］。治療歴のない患者で最も高いインヒビター発生率が認められ、そのリスクは外

科手術、インヒビター発生の家族歴及び大欠失、ナンセンス異変又はイントロン 22 の逆位など

を含む遺伝子変異に関連とするものであった。定期補充療法によりこのリスクが 60%低減された

［5］。データによると、40 回を超える投与では累積リスクが低減することが示唆されている

［39］。欧州規制当局によるガイダンスでは、新規補充療法のインヒビター発生リスクを評価す

るために曝露回数が 50 回以上となるように十分な数の治療歴のある患者（以下、PTP）を対象と

してインヒビター発生リスクを評価することとされている［40］。米国FDAガイダンス［41］に

よると、承認を得るには、開発企業はインヒビター発生率の両側 95%信頼区間の上限が 6.8%未

満であることを示す必要があるとされている。

このほか、血液凝固因子補充療法に関連する安全性の問題点として以下の 2 点が考えられてい

る。その一つはFVIII濃縮補充製剤のような外因性タンパクを静脈内投与することで引き起こさ

れる有害事象（以下、AE）であるアナフィラキシーなどの重度の過敏症反応である。このよう

な反応は、血液凝固因子タンパクそのもの又は、例えばハムスタータンパクなど、製造時に使用

した細胞由来の微量残留動物タンパクに対する反応である。過敏症やアナフィラキシー反応につ

いては、pdFVIII及びrFVIIIや血液凝固第IX因子（以下、FIX）製剤の欧州製品概要（Core EU

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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かし、FIX製剤が投与される血友病B患者と比較すると、FVIII濃縮製剤が投与される血友病A患

者では、アナフィラキシーや過敏症の発現は稀である［43、44、45］。

もう一つの安全上の問題は、凝固カスケードにおけるFVIIIの作用によりFVIII活性レベルの上

昇に起因して血栓性事象発現の可能性が高まることである。非血友病集団では、FVIII活性レベ

ルが正常範囲を継続して上回る（≧150 IU/dL）場合、静脈血栓症のリスクが高まり、また冠動脈

性心疾患や脳卒中などの状況下では、動脈血栓症のリスクが高まる可能性も考えられている

［46、47］。血友病A患者では、中心静脈カテーテルを留置（特に 48 ヵ月を超える長期にわた

る留置）が、深部静脈血栓症の起因となっている［48］。これまでカテーテルに関連しない静脈

血栓性事象の報告は稀である。血友病A患者で最も高頻度で静脈血栓症を引き起こす要因は、イ

ンヒビター発生患者への血液凝固第VIII因子インヒビター迂回製剤（ファイバ

®

）又は遺伝子組

換え型血液凝固第VII因子濃縮製剤の投与である。

現在承認されている FVIII 製剤の PTP における薬物動態（PK）、有効性及び安全性の概要を表

1.5.1 - 1 に示す。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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表 1.5.1 - 1 国内で承認されているrFVIII製剤の薬物動態（PK）、有効性及び安全性の概要

第 FVIII 因子製剤 Pharmacokinetics 有効性評価 安全性評価 t1/2 (h) IVR (IU/dL)/(IU/kg) 1 回の投与で 止血コントロ ールし得た被 験者の割合 反応評価が excellent 又 は good の割 合 年間出血エピソード回 数 インヒビタ ー発生率 臨床試験中に発現した副作用（添 付文書に基づく） アドベイト® ［

49

、

50

］ 国内データ 13.0 2.24 NA 97.1% NA 0/15 3/15 (20.0%)：異常感、単球数増 加、頭痛、ほてり 海外データ 12.0 2.57 81% 86% Prophylaxis – original study: 6.24（平均値） Prophylaxis – prophylaxis study: 2 day: 1.0（中央値） 3 day: 1.0（中央値） Episodic: 44.0 (中央値) 1/198 (0.51%) 発現率 5%以上 発熱、頭痛、咳嗽、鼻咽頭炎、嘔 吐、関節痛、上気道感染、咽喉頭 疼痛、鼻閉、下痢、悪心、疼痛、 発疹、耳感染、処置による疼痛、 鼻漏 コージネイト® FS ［

51

、

52

］ 国内データ 13.96 NA NA 98.0% (749/764) NA NA 5.0% (1/20)：CD4 リンパ球増加、 CD8 リンパ球減少、CD4/CD8 比増 加 海外データ 13.7 2.20 79.7% NA Prophylaxis: 関節出血回 数 0.63（平均値） 出血エピソード回数 0/73 発現率 4%以上 発疹、そう痒症、注入部位反応

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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表 1.5.1 - 1 国内で承認されているrFVIII製剤の薬物動態（PK）、有効性及び安全性の概要（続き）

第 FVIII 因子製剤 Pharmacokinetics 有効性評価 安全性評価 t1/2 (h) IVR (IU/dL)/(IU/kg) 1 回の投与で 止血コントロ ールし得た被 験者の割合 反応評価が excellent 又 は good の割 合 年間出血エピソード回 数 インヒビタ ー発生率 臨床試験中に発現した副作用（添 付文書に基づく） クロスエイト® MC ［

53

］ 国内データ 15.1 NA NA 92.9% (197/212) NA NA 0% (0/15) コンコエイト-HT ［

54

］ 国内データ 15.0 NA NA 99.0% (98/99) NA NA NA コンファクト® F ［

55

］ 国内データ 11.6 NA NA 93.5% (904/967) NA NA 4.2% (3/72)：発疹（蕁麻疹）、悪 心等 h = hour; IU = international unit; IVR = in vivo recovery; FVIII = factor VIII; NA = not applicable; t1/2 = elimination half life.

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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1.3.1.4

血友病A治療におけるFVIII製剤の補充療法

急性出血の補充療法

補充療法の投与方法は、血液凝固因子製剤の改良や普及を反映して発達し、向上してきている

が、現在のところ急性出血エピソード治療で単一の標準療法は存在していない。

初期治療及びフォローアップ治療に対する現行の投与ガイドラインは、臨床状態（出血エピソ

ードの種類、出血部位及び重症度）、患者のベースラインのFVIII活性レベル、FVIII活性の薬物

動態（データがある場合）、インヒビター発生状況及び地域経済状況を踏まえ、出血コントロー

ルに十分と考えられる目標血漿中FVIII活性レベルに達するためのFVIII製剤の必要投与量に基づ

いている［10、56、57、58］。一般に、推奨目標FVIII活性レベル範囲は 40%～100%である［10、

57］。治療期間は、治療に対する臨床反応、出血の危機的特性（鼻出血か頭蓋内出血か）、再出

血のモニターが可能であるかなど、多くの因子によって変動すると考えられる。国内においても、

海外同様、臨床的コンセンサスに基づいた治療ガイドラインが日本血栓止血学会により公開され

ている［59］。

出血性関節症に対する最近の治療傾向として、臨床反応とは関係なくフォローアップ治療を行

い、想定される無症候性再出血を治療することによって、滑膜炎、軟骨破壊、慢性関節障害を引

き起こす関節内炎症反応を予防している［29、60、61］。

定期補充療法

FVIII製剤による定期補充療法の用法は様々であり、幅広く受け入れられている特定のレジメ

ンは存在しない。血友病Aに対する多種多様な定期補充療法レジメンが改良されてきており、1%

以上の活性レベルの維持を目標として患者ごとのPKに基づいて調節するレジメンや、破綻出血

発現時に調整されるレジメンなどがある。これらのレジメンでは全て、現在使用されている短時

間作用型血液凝固因子補充療法製剤を用い、週当たり 3～4 回の投与を上限としている。世界血

友病連盟（以下、WFH）及び米国血友病財団Medical and Scientific Advisory Countil（MASAC）は

幼少期に定期補充療法を開始し、最大限に関節を保護するために各投与間のFVIIIのトラフ値を

1%超に維持することを推奨しており、これは研究データにより一貫して裏付けられている［10、

29、30、62、63、64］。定期補充療法は、大きく分けて 3 種に分類されると考えられる。

1. Nilsson らが提唱するスウェーデンのレジメンでは、FVIII 25～40 IU/kg を通常週に 3 回投

与する。最終用量及び投与間隔は、個々の患者の PK に基づき、トラフ値 1%以上の維持

を目標とする。治療開始時はおよそ 1 歳時、関節内出血の発症前とする［30］

2. van den Bergらが提唱するオランダのレジメンでは、FVIII 20～40 IU/kgを通常週 3 回投与

する。破綻出血が認められた場合は、必要に応じて用量及び投与回数を調整する。通常、

投与の可否を決める際にトラフ値を使用しない。関節血症のエピソード 1～2 回発現後に

治療を開始し、通常は 2～3 歳時となる［65］。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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FVIII 30 IU/kg を週 2 回投与、また第三段階では、25 IU/kg を隔日投与する。治療は関節

内出血発症直後に開始する［61］。

なお、国内においては、定期補充療法に関する一般的なガイドラインは存在しないものの、海

外同様、1 週間当たり 2～4 回投与の定期補充療法が行われている［66、67］。

周術期の補充療法（術中術後の予防）

先ごろの公表文献及び臨床現場のレビューにより、いくつかの類似した投与法に類型されるこ

とが示された［68、69］。専門家の合意に基づいた治療プロトコルでは、通例、術前の目標血漿

中活性、術後の最小トラフ値及び治療期間に関して言及している［10］。

大手術における典型的な目標値は、

1. 術前血漿中レベル、正常値の 80%～100%

2. 術後 1～3 日目のトラフ値 60%～80%

3. 術後 4～6 日目のトラフ値 40%～60%

4. 術後 7～14 日目のトラフ値 30%～50%

国内においても、海外同様、臨床的コンセンサスに基づいた治療ガイドラインが日本血栓止血

学会により公開されている［59］。

1.3.2

血友病A治療におけるアンメットメディカルニーズ

定期補充療法

FVIII製剤による定期補充療法は、世界中の多くの地域で現在推奨されている血友病の標準療

法であり、この療法によりこれまでのところ血友病患者の転帰が改善されている。特に関節障害

発生前から開始する一次定期補充療法は、急性出血の補充療法では防止することのできなかった

関節障害の発症・進展の阻止、重症出血の回避など、“適切に実施されることにより”治癒に匹

敵するQoLをもたらす治療法である[53］。ただし、一次定期補充療法を実践するにあたって最も

苦労するのは血管確保である。現在、定期補充療法の開始時期は 2 歳前後であるが、患者本人が

自己注射を開始するのは 10 歳頃である[70、71]。したがって、患者本人が自己注射を開始する

までの間は、病院へ通院し医師・看護師による注射を受けるか、保護者による注射を受ける必要

がある （年齢別の家庭治療の施行率は 2 歳未満：30.7%、2 歳以上 6 歳未満：51.5％、6 歳以上 10

歳未満：81.8%、10 歳以上 20 歳未満：87.3%、20 歳以上：81.7%であることが報告されている。

図 1.5.1 - 7 参照） [23]。血管確保の難しい乳幼児に対していきなり家庭治療を導入することは難

しく、まずは医師による失敗の少ない注射で経過し、注射の施行者を医師から看護師、保護者/

介護者へ段階的に移行することが一般的である（国内における 6 歳未満の患児では、約半数が家

庭治療を行っておらず、頻回な通院にて注射を受けている現状が報告されている）[23、59、

60］。定期補充療法は、家庭治療（在宅自己注射）が“適切に”行われると患者及び保護者/介

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

53]。

図 1.5.1 - 7 年齢別の在宅自己注射施行率（血友病A及び血友病B）

出典 「血液凝固異常症のQOLに関する研究」平成 22 年度調査報告書 図 2-2

図 1.5.1 - 8 定期補充療法の開始時や継続時に困ったこと（血友病A及び血友病B）

定期補充療法のベネフィットは知られているが、現在使用されている濃縮製剤では、消失半減

期が短いことから（約 12 時間）、週に 3～4 回の静脈内投与を要する負担の大きな投与レジメン

となっている。このような負担の大きなレジメンが血友病患者集団のかなり大きな割合の患者に

とって、定期補充療法を受ける際の大きな妨げとなっており、定期補充療法を受けている患者に

とっても投与遵守を困難にさせている［72］。国内における血友病A患者での定期補充療法の実

施率はいまだ 48%であり［4］、厚生労働科学エイズ対策研究事業の一環として実施されている

①：注射の失敗 ②：こどもが注射を嫌がった ③：家族の協力が得られなかった ④：病院への通院が大変であった ⑤：注射をする時間帯の朝は多忙 ⑥：ついつい忘れること ⑦：早期に始めたかったが担当医 に反対された ⑧：インヒビターが発生した ⑨：留置カテーテルのトラブル （感染、出血、血栓） ⑩：その他

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

っている。長時間作用型製剤による定期補充療法が開発されれば、国内における血友病患者の

QoL向上に大きく貢献することが報告されている［4、66、73］。

静脈内投与の回数を減ずることで、治療の負担が軽減され、中心静脈カテーテル（ポート）に

頼る必要も少なくなり、より独立した生活が提供されるなどの改善が考えられ、このことで QoL

が改善される。また、消失半減期が長い製剤により、出血事象のリスクが増大する可能性のある、

FVIII 活性が、閾値である 1%～2%未満となる時間を短縮させることもできる［33］。

したがって、必要投与回数の少ない FVIII 製剤は、定期補充療法が実施されない背景要因とな

っている多くの問題に対処することができ、患者の投与遵守の観点のみでなく、肉体的・精神的

な患者負担の観点から有益な治療法になり得ると考えられる。

急性出血の補充療法

急性出血の補充療法を受けている患者、及び定期補充療法を受けているが破綻出血エピソード

を経験した患者にとり、単回投与で長期にわたって有効である凝固因子補充療法に対する、満た

されていないニーズがある。現行の治療では、治療薬の消失半減期が短いため、出血エピソード

の治療として追加投与が必要となる場合が多い。長期間作用型の凝固因子補充療法は、単回投与

で出血の再発リスクを低減させる可能性が高い［29］。

周術期の補充療法

周術期の補充療法の場合、術後の凝固因子補充投与の回数は製剤の消失半減期と直接関連する。

半減期が長い製剤を用いると、循環血液中の FVIII 活性をより安定して維持することが可能とな

り、患者の治療への負担や持続投与への依存度が減少すると考えられる。

以上より、長い半減期を有する安全かつ有効な FVIII 補充療法製剤は、既存の他の治療法と比

較して、臨床的に極めて有益であり、また予防的止血効果が延長されることで治療の負担を軽減

すると考えられる。

1.4 rFVIIIFcの臨床開発計画の概要

総括的な非臨床評価に続き、臨床開発プログラムでは rFVIIIFc の PK、安全性及び有効性につ

いて全面的に評価した。この臨床開発プログラムは、米国 FDA、欧州連合ヒト用医薬品委員会

（CHMP）、医薬品医療機器総合機構（PMDA、日本）からの助言及び欧州医薬品庁（EMA）の

遺伝子組換え及びヒト血漿由来 FVIII 製剤の臨床研究に関するガイドライン［40］に従ってデザ

インされ、血友病 A 患者を対象とした rFVIIIFc の急性出血の補充療法（出血エピソードの管理

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

本申請資料に用いた全ての臨床試験は、医薬品の臨床試験の実施に関する基準（GCP）及びヘ

ルシンキ宣言の下に実施した。rFVIIIFc の PK、安全性、有効性に関するデータは、血友病 A 患

者を対象として実施した 2 試験から得た。第 3 相試験は、血友病 A 患者を対象としてこれまでに

行われた臨床試験としては最も規模の大きな試験で、19 ヵ国の 60 施設から 165 例の被験者を組

み入れた。さらに、12 歳未満の PTP における安全性及び有効性データ並びに小児及び成人被験

者を対象とした長期データは、現在進行中の 2 試験から継続して収集している。

完了した治験：

•

海外で実施された 998HA101 試験（「第 1/2a 相試験」とする）は、第 1/2a 相、非盲検、

多施設共同、単回投与、用量漸増試験で、重症血友病 A［内因性 FVIII が 1 IU/dL 未満

（1%未満）と定義］男性 PTP 16 例を対象に rFVIIIFc を投与した。本治験の被験者は、12

歳以上で、治験参加前に FVIII 製剤曝露日数 100 日以上の患者とした。このデータは、治

験総括報告書（

第 5.3.3.2.1 項

）及び

第 2.7.2 項

「臨床薬理試験」に示す。

•

997HA301 試験（第 3 相試験）は、第 3 相、非盲検、一部無作為化、多施設共同試験で、

12 歳以上かつ FVIII 濃縮製剤又は rFVIII 製剤による 150 日以上の曝露日数を有する重症

血友病 A［内因性 FVIII が 1 IU/dL 未満（1%未満）と定義］男性 PTP 165 例（日本人患者

14 例を含む）を対象に rFVIIIFc を静脈内投与し、その安全性、PK 及び有効性について検

討した。本治験では、個別定期補充療法群又は週 1 回の定期補充療法群と急性出血の補

充療法群との間で、年間出血エピソード回数を比較検討した。また、周術期での

rFVIIIFc による止血効果も評価した。

現在進行中の治験：

•

海外で進行中の 8HA02PED 試験（小児試験）は、非盲検、多施設共同試験で、治療歴を

有する重症血友病 A 小児患者で、12 歳未満、本治験参加前に FVIII 製剤への曝露日数 50

日以上である症例を対象に rFVIIIFc を投与した際の安全性、PK 及び有効性について検討

した。男性被験者およそ 50 例（6 歳未満 25 例、6～12 歳 25 例）が定期補充療法 26 週間

以上を完了し、曝露日数 50 日以上を達成する予定である。この被験者のうち、少なくと

も 24 例（6 歳未満 12 例、6～12 歳 12 例）で、治験前に使用していた FVIII 及び rFVIIIFc

の PK プロファイルを評価する。

•

8HA01EXT 試験（長期継続試験）は、第 3 相試験（997HA301 試験）と小児試験

（8HA02PED 試験）両試験の継続試験であり、多施設共同、非盲検試験である。この長

期継続試験では、血友病 A の PTP における定期補充療法及び出血エピソード発現時の治

療としての rFVIIIFc の長期安全性並びに有効性を評価する。

第 1/2a相試験の結果、rFVIIIFcの忍容性は良好であり、凝固一段法による活性化部分トロンボ

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

なく、この治験により、より長い投与間隔かつ長時間持続性の活性が得られる可能性がある血友

病Aに対する治療法としてのrFVIIIFcの更なる開発が裏付けられた。この第 1/2a試験で得られた

PKデータは、第 3 相試験の開始用量の基準として、また第 3 相試験にて用量及び投与間隔を調整

する際の裏付けとして用いた。

第 3 相試験の実施に当たり、各国の規制当局から得た助言を、有効性主要評価項目の選択、イ

ンヒビター発生のリスク評価、承認申請データとして必要な大手術の件数及び PK 評価などの治

験デザインに反映させた。さらに、米国 FDA からの助言に従い治験の規模を設定し、インヒビ

ター発生の 95%信頼区間の上限が 6.8%未満であった場合に許容できないインヒビター発生率で

はなかったと判断することとした［41］。

第 1/2a 相試験と第 3 相試験から得られた PK データは、ポピュレーション PK 解析のために蓄

積したが、単回投与試験である第 1/2a 相試験では有効性データを収集しなかったことから、有効

性については統合解析を行わなかった。また、安全性については、これら 2 試験の結果を統合し

ても安全性の推定精度及び感度の上昇は見られないと考えられたことから、統合解析は行わず、

各試験の結果を個別に要約して

第 2.7.4 項

に示した。本製造販売承認申請を裏付ける安全性情報

は第 3 相試験における包括的安全性評価に基づく。

これら臨床開発プログラムを通じた rFVIIIFc の有効性、安全性及び PK の包括的評価により、

「血友病 A（先天性血液凝固第 VIII 因子欠乏症）患者における出血傾向の抑制」を適応症とした

承認申請を裏付ける結果が得られた。

なお、2013 年 11 月時点において rFVIIIFc が承認又は販売されている国はない。rFVIIIFc は欧

州では 2010 年 9 月 20 日に、米国では 2010 年 11 月 23 日にオーファンドラッグ指定を受けている。

1.5

本申請における臨床データパッケージ

本申請における臨床データパッケージを表 1.5.1 - 2 に示した。前項に示した 2 つの完了した臨

床 試 験 を 、 本 申 請 の 評 価 資 料 と し て 用 い た 。 現 在 進 行 中 の 2 試験（ 8HA01EXT 試験及び

8HA02PED 試験）から得られた安全性データを及び 12 歳未満の治療歴のある血友病 A 患者を対

象とした進行中の海外臨床試験（8HA02PED 試験）から得られた PK データをいずれも参考資料

として示した。本申請資料に用いた全ての臨床試験は、医薬品の臨床試験の実施に関する基準

（GCP）及びヘルシンキ宣言の下に実施した。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

表 1.5.1 - 2 臨床データパッケージ

資料区分 日本人データを含む治験 海外で実施された治験 評価資料 薬物動態 単回投与 多施設共同、漸増投与法による単 回投与、第 1/2a 相、オープン試験 （998HA101 試験） 反復投与 多施設国際共同、3 群、第 3 相、 オープン試験（997HA301 試験） 有効性 多施設国際共同、3 群、第 3 相、 オープン試験（997HA301 試験） 安全性 多施設国際共同、3 群、第 3 相、 オープン試験（997HA301 試験） 多施設共同、漸増投与法による単 回投与、第 1/2a 相、オープン試験 （998HA101 試験） 参考資料 薬物動態 反復投与 12 歳未満の治療歴のある重症血友 病 A 患者を対象とした多施設共 同、オープン試験（8HA02PED 試 験）a 安全性 多施設共同、非盲検、継続投与試 験（8HA01EXT 試験）b_： 120 日安全性報告のみ 12 歳未満の治療歴のある重症血友 病 A 患者を対象とした多施設共 同、オープン試験（8HA02PED 試 験）a a 8HA02PED 試験（現在進行中）では本剤の安全性及び有効性についても評価する（結果はまだ得られていない） b 8HA01EXT 試験（現在進行中）では本剤の有効性についても評価する（結果はまだ得られていない）

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

2. rFVIIIFcの臨床的位置付け

2.1 ベネフィットとリスク

包括的な開発プログラムにおいて rFVIIIFc は血友病 A 治療の選択肢としての承認申請を裏付

ける良好なベネフィット・リスクプロファイルを示した。rFVIIIFc の承認申請を裏付ける主要な

有効性及び安全性データは、規制当局からの助言及びガイダンスに従ってデザインされた、日本

人患者を含む多施設共同第 3 相国際共同治験から得た。本治験は、GCP に従って実施した。本治

験で用いたエンドポイントは、血友病 A において臨床的に重要で意義のある項目であり、承認申

請を目的とした治験のエンドポイントとして適切なものであった。本治験の対象集団は、一般的

な重症血友病 A 患者集団を代表しており、また十分な症例数が確保されたことから、インヒビタ

ー発生リスクや、比較的よく見られる AE（発現率が 1%を超える）を適切に評価することが可能

であった。

第 3 相試験は、血友病 A 患者を対象としてこれまでに実施された臨床試験としては最大規模の

試験であり、重症血友病 A 患者が 19 ヵ国、60 施設で 165 例登録された。165 例中 150 例が現在

進行中の長期試験に移行している。本治験では、全被験者からの検体採取による広範な PK 評価

を実施し、rFVIIIFc の至適用量及び至適投与間隔を検討するための頑健なデータベースが得られ

た。本治験の結果、rFVIIIFc の忍容性は良好であり、急性出血の補充療法における有効性が示さ

れるとともに、週 1 回の固定投与間隔又は個別投与間隔のいずれの定期補充療法においても有効

性が確認された。さらに、外科治療時のデータから、術中及び術後の止血及び止血維持に対する

rFVIIIFc の有効性も確認された。以下にベネフィットとリスクを要約する。

血友病 A

•

凝固因子補充療法が利用できるにもかかわらず、血友病 A は依然として著しい障害や死亡

へつながりうる重篤かつ生命を脅かす疾患である。

エビデンス：

 血友病 A は、重篤かつ生命を脅かす希少疾病であり、FVIII の遺伝的欠損により再発性

の自然出血及び外傷性出血を引き起こす。その結果、関節症による著しい障害の発現や、

重度の体内出血又は脳内出血による死亡につながることがある。

 全世界で約 125,000 人の患者が血友病 A に罹患していると言われている。［国内では平

成 24 年度の血液凝固異常症全国調査により、4627 人（男性：4597 人、女性：30 人）の

血友病 A 患者が確認されている］［4］

 血漿由来 FVIII 製剤及び rFVIII 製剤を用いた治療は、血友病 A に対する標準的治療法と

されている。

不確定要素：

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

定期補充療法時の関節症状の転帰について検討した試験はない。

アンメットメディカルニーズ

•

長時間作用型 FVIII 補充療法に対する高いアンメットニーズがある。

•

長時間作用型 FVIII 製剤により投与回数が減少することは、定期補充療法の実施率の向上に

つながり、最終的に患者の健康転帰（ヘルスアウトカム）の改善につながると考えられる。

•

動物由来のタンパクを含まない rFVIIIFc 製剤により、それらにアレルギー反応を示す患者に

とって、治療の選択肢が広がると考えられる。

エビデンス：

 既存の rFVIII 補充療法であるルリオクトコグ アルファ及びオクトコグアルファの消失

半減期（括弧内は海外データ）は、それぞれ 13.0（12.0）及び 13.96（13.7） 時間であ

る（表 1.5.1 - 1）。

 多くの先進国では、定期補充療法は、出血エピソード回数の減少及び転帰の改善を目的

とした標準的治療法と考えられている。しかしながら、治療上の負担（週 3～4 回の反

復静脈内投与）は、定期補充療法に対する患者の受容性の低下及び投与遵守率の低下に

つながっており、国内における血友病 A 患者での定期補充療法の実施率はいまだ 48%

である［4］。厚生労働科学エイズ対策研究事業の一環として実施されている“血液凝

固異常症の QoL に関する研究”において、「頻回の静脈注射」、「出血」及び「関節

障害」などが血友病患者の QoL を低下させる主な要因であることが明らかとなってお

り、長時間作用型製剤による定期補充療法が開発されれば、国内における血友病 A 患

者の QoL 向上に大きく貢献することが報告されている［4、66、71］。

 急性出血の補充療法として使用されている既存の凝固因子製剤の消失半減期は短く、無

症候性関節内再出血（微出血）を予防するために、急性出血に対する反復投与を繰り返

し行う必要がある。なお、再発性の関節内出血は、関節破壊の進行につながるおそれが

ある。

 頻回に静脈内投与が必要であることから、定期補充療法のために中心静脈カテーテル

（ポート）を使用する患者もいるが、これらの機器の使用には、感染症、血栓塞栓性事

象など特有のリスクがある。

 また外科治療時には、既存の消失半減期の短い製剤では、目標範囲の

FVIII

活性を維持す

るための持続投与が必要とされる。

 インヒビター（中和抗体）の発生により、有効性が減弱する可能性がある。

 アナフィラキシーなどの重度のアレルギー反応は、製造時に使用した細胞由来の微量残

留動物タンパク（ハムスタータンパク）に反応している可能性がある。

ベネフィット

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

•

rFVIIIFc は、血友病 A 患者に対する急性出血の補充療法、定期補充療法、及び周術期の補充

療法として有効である。

•

消失半減期の延長により、既存の FVIII 製剤より少ない投与回数で同様の週間投与量の定期

補充療法を行うことが可能である。

エビデンス：



rFVIIIFc の消失半減期は、ルリオクトコグ アルファ（rFVIII）の消失半減期より 1.53 倍

長い 18.97 時間である。



rFVIIIFc は急性出血の補充療法として有効であり、87.3%の急性出血エピソードが単回

投与で止血管理可能であった。



rFVIIIFc は、2 種類の定期補充療法レジメンで有効性を示し、個別投与間隔の定期補充

療法では急性出血の補充療法と比較して 92%の年間出血エピソード回数の減少が認めら

れた。また、週 1 回の定期補充療法では急性出血の補充療法と比較して 76%の年間出血

エピソード回数の減少が認められた。



ポピュレーション PK データに基づく予測値を投与レジメンの参考とすることができる。



定期補充療法は、50 IU/kg を 3～5 日ごとに投与するレジメンから開始し、治療効果に

基づき用量及び投与間隔を調整することが有効である。



頻回な投与を望まない若しくは不可能な場合は、65 IU/kg の週 1 回投与による定期補充

療法が有効である。



rFVIIIFc を用いた 2 種類の定期補充療法に対する投与遵守率はいずれも極めて高かった。



治験開始前に定期補充療法を受けていた被験者の 87.4%は週 3 回以上の投与を必要とし

ていた。rFVIIIFc での個別投与間隔の定期補充療法を受けた 99%以上の被験者で平均投

与間隔は 3 日以上であった。



rFVIIIFc は 、 周 術 期 の 補 充 療 法 と し て 有 効 で あ り 、 全 て の 大 手 術 で 止 血 効 果 は

“excellent”又は“good”と評価された。



急性出血の補充療法から rFVIIIFc による定期補充療法へ切り替えた被験者では、血友病

に関連する QoL の改善が認められた。

リスク

•

血友病 A 患者において、rFVIIIFc を用いた治療を制限するリスクは認められていない。

•

長期安全性及び 12 歳未満の小児での安全性データは限られており、更なるデータ収集が必

要である。

•

FVIII 製剤への曝露日数が短くインヒビター発生のリスクが高い患者におけるインヒビター

発生リスクを検討するため、前治療歴のない患者での臨床試験が必要である。

•

発現が稀な AE に関するリスクについては、市販後調査で更なる観察を行う必要がある。

エビデンス：

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

規模なものと考えられ、インヒビター発生のリスク及びよく見られる AE の評価を行

うのに十分な曝露量及び評価に関する情報が得られている。



rFVIIIFc に対するインヒビター発生がみられた被験者はなかった。rFVIIIFc を曝露日数

として 50 日以上投与した後のインヒビター発生を 110 例の被験者で検査したところ、

発生率はゼロであり、95%信頼区間上限は 3.3%であった。これは血友病 A の新規治療

薬に対する要件を満たすものであった。



よく見られた AE は血友病 A 患者で発現が予測される事象と一致していた。



副作用は軽度で管理可能であり、多くは治療を制限するものではなかった。



rFVIIIFc の投与中止により回復した非重篤な発疹が 1 件見られた。重度のアレルギー反

応又は重篤な血栓塞栓性事象の発現は見られなかった。



治験薬との因果関係が否定できない SAE は見られなかった。



rFVIIIFc の安全性は評価対象とした患者全体で一致した結果が得られており、年齢、

地理的要因、BMI、HCV 又は HIV の合併の有無によらず同様であった。

不確定要素



長期投与した際の安全性については十分解明されていない。



12 歳未満の小児に対する安全性データは限られている。



リスクが高い治療歴のない患者でのインヒビター発生については検討されていない。



rFVIIIFc 製剤が動物由来のタンパクを含まないことで、重度のアレルギー反応のリスク

低減につながるかどうかは不明である。

リスクマネジメント

•

以下の治験が進行中又は計画中である。



長期の安全性及び有効性確認試験（8HA01EXT 試験、進行中）



12 歳未満の治療歴のある小児患者を対象とした試験（8HA02PED 試験、進行中）



を対象とした試験（計画中）

国内において一定期間、市販後調査を実施する予定である。日本人における長期データ及び小

児データ、並びに重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応及びインヒビター発生などの稀

な副作用の臨床使用実態下での発現リスクについては、市販後調査で評価する予定である。

2.2 rFVIIIFcの臨床的位置付け

現在、血友病 A に対する有効な根治的治療法（遺伝子治療など）は存在せず、FVIII 製剤によ

る補充療法（定期補充療法、急性出血の補充療法、周術期の補充療法）が標準的治療法である。

しかしながら、既存の治療法（消失半減期の短い FVIII 製剤）には大きなアンメットメディカル

ニーズが存在し、長時間作用型の FVIII 製剤による定期補充療法、より少ない回数での急性出血

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

rFVIIIFc は有効性の認められた遺伝子組換え型凝固因子製剤であり、既存の rFVIII 製剤と比較

し約 1.5 倍長い消失半減期を有する。rFVIIIFc の有効性は、急性出血の補充療法、定期補充療法

及び周術期の補充療法の全てにおいて認められている。定期補充療法としては 50 IU/kg を 3～5

日ごとに投与するレジメンから開始し治療効果に基づき用量及び投与間隔を調整する、若しくは

65 IU/kg を週 1 回投与するレジメンが有効である。また、既存製剤による急性出血の補充療法か

ら長時間作用型 rFVIIIFc を用いた定期補充療法へ切り替えることにより、QoL の改善が認められ

ている。

rFVIIIFc の忍容性は良好であり、いずれの患者サブグループにおいても新たな予期せぬ安全性

上の問題は示されなかった。治療歴のある患者集団におけるインヒビター発生率は 0%（95%信

頼区間：0%～3.3%）であり、血友病 A に対する新規の治療法として許容可能な範囲であった。

アナフィラキシー反応、血栓症（痔核と考えられた症例は除く）及び感染性因子の伝播が疑われ

る事象も見られなかった。

したがって、rFVIIIFc は忍容性良好な長時間作用型製剤として、定期補充療法に対する患者の

受容性

を

上昇させるとともに、定期補充療法、急性出血の補充療法及び周術期の補充療法のいず

れにおいても持続的な止血効果を得ることが可能となる。

以上より、rFVIIIFc の総合的なベネフィット・リスクプロファイルは、血友病 A 患者における

出血傾向の抑制を目的とした使用において好ましいものであると考えられる。rFVIIIFc は、消失

半減期が短い既存の治療薬と比較して大きな利点を有し、現行の治療法に対するアンメットメデ

ィカルニーズを満たすと同時に、肉体的・精神的な患者負担の観点から有益な治療法となり得る。

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

3. 開発の経緯図

以下に開発の経緯図を示す。

図 1.8.3 - 1 開発の経緯図

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

イロクテイト

®

静注用

4. 参考文献

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