PowerPoint プレゼンテーション

(1)

造血細胞移植

国立成育医療研究センター小児がんセンター

横浜市立大学医学部小児科

辻本信一

チューター加藤元博

Cautions

◆ 移植医療は、

「怖い」

という認識をもつこと

- 臓器障害がなく寛解期移植でも合併症死亡が5-10%ある

◆ エビデンスに基づいた

「標準的」

な移植を行う

- 根拠に基づいた移植適応・ドナー・前処置・GVHD対策の選択

◆ 試験的な内容を行うなら、その評価ができるようにする

- 適応を決める、評価尺度を決め,（できるだけ）臨床試験で行う →エビデンスを構築（しかし、移植前処置、細胞源、GVHD予防をあわせることは難しい・・・）

◆ ただし、小児患者での造血幹細胞移植では、

- 成人患者や海外からの報告を外挿する形でのエビデンスが多い - 施設のそれまでの「お作法」での実施が多いしばしば不正確／偶然に左右されやすいほんとうにそのやり方がいいのか、分かない他施設に広がっていかない

(2)

造血細胞移植の基本骨格

Day0

感染症などの合併症対策

GVHD予防

幹細胞輸注

前処置

Day-14 Day-7 Day7 Day14 Day28

白血球

生着症候群 GVHD

Overview

1.造血細胞移植の歴史

2.移植前処置

3.ドナーソース選択

4.GVHD予防について

(3)

Overview

1.造血細胞移植の歴史

2.移植前処置

3.ドナーソース選択

4.GVHD予防について

造血細胞移植の歴史: 1950年以前

(4)

造血細胞移植の歴史: 1950年-60年

(J Clin Invest. Thomas, 1959)

1960年代：骨髄移植ブーム

ほぼ全例失敗: Graft failure and GVHD

(MM Bortin. Transplantation, 1970)

(Edward Donnall Thomas)

造血細胞移植の歴史: 1970年代

HLAの発見とHLA適合の重要性

免疫抑制剤と移植の関係

(Jean Dausset)

(5)

造血細胞移植の歴史: 1970年代

骨髄移植の4条件

1. ドナー患者間のHLA適合

2. 移植前の骨髄破壊的前処置

3. 移植後の免疫抑制剤投与

4. 無菌管理

(Edward Donnall Thomas)

(Rainar Storb) (Thomas. Blood, 1977)

造血細胞移植の歴史: 1970年代以降

年代

イベント

1970年代後半骨髄バンクの設立 (米国, 英国)

1980年代

自己末梢血幹細胞移植の開発

同種末梢血幹細胞移植の成功

臍帯血移植の成功

1990年代

日本の骨髄バンクの設立

骨髄非破壊的前処置の開発

臍帯血バンクの設立

2000年代

HLA不適合移植の発展

(6)

Overview

1.造血細胞移植の歴史

2.移植前処置

3.ドナーソース選択

4.GVHD予防について

白血病に対する造血幹細胞移植の目的？

難治性白血病

=通常の化学療法では治癒率が低い

と思う

超強力な化学療法を行いたい

でも、有害事象（副作用）も強い

骨髄抑制

粘膜障害

吐き気

臓器障害

造血幹細胞で救済する

(7)

つまり

◆ 悪性疾患に対する前処置の主な目的は

「超強力な化学療法をすること」

時間前処置ドナーからの造血幹細胞正常な血液細胞白血病細胞

• 前処置は、免疫を抑制してドナー造血細胞の

生着支援にも貢献する

移植前処置の変遷

- TBI (12Gy:分割照射) + CY: 骨髄破壊的前処置

- 高い生着率と抗腫瘍効果が期待できる

- 臓器障害の問題

- 高齢者・合併症がある患者では不可

(Thomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1982 )

(Shimon Salvin)

- 免疫抑制すれば生着することを示す

- 骨髄非破壊的前処置の提言

- Leukemia controlはドナー由来の細胞に依存

- 高齢者、合併症がある症例でも移植可能

(Salvin.Blood, 1998)

(8)

骨髄破壊的前処置(MAC)と

強度減弱前処置(RIC)

MAC

RIC

〇長所

- 強い殺腫瘍効果

- 強い拒絶抑制効果

〇短所

⁻ 急性毒性が強い

- 晩期合併症も重度

〇長所

- Feasibility高い

〇短所

⁻ 殺腫瘍効果が低い

- 拒絶抑制効果は低い

(造血細胞移植学会ホームページ)

造血幹細胞移植の目的

前処置

超強力な化学療法

がん細胞の根絶

血液細胞の破壊

骨髄抑制

造血幹細胞移植

正常な造血の回復

ドナー細胞からの攻撃（GVL効果）ドナー細胞の生着免疫抑制による生着補助

(9)

移植前処置

◆ MAC or RIC ?

- 病気の状態は? (寛解?, MRD?… etc)

- 臓器障害?

⁻ 晩期合併症?

◆ TBI or BU ?

- 年齢

- 臓器障害?

- 晩期合併症

- 疾患毎のevidence?

◆ 組み合わせの薬剤は？

- 最も抗腫瘍効果の高い薬剤の組み合わせは?

- 臓器障害があっても使える薬剤は?

- RICの際の組み合わせる薬剤は？

- 晩期合併症

疾患毎(悪性疾患)の前処置

(10)

急性リンパ性白血病

～TBI or BU ?～

(SM Davis. J Clin Oncol, 2000) 【Design】retrospective analysis 【対象】 20歳未満のALL症例 【前処置】 TBI + CY: 451例 BU + CY: 176例

TBI+CY: 3yr EFS= 55%

BU+CY: 3yr EFS= 40%

Ev

en

t

fr

ee

su

rviv

al

Years from Transplantation

p=0.005

(11)

急性リンパ性白血病

～TBI or BU ?～

(N Bunin. Bone Marrow Transplant, 2003) BU based regimen with MSD

BU based regimen with URD TBI based regimen with MSD

TBI based regimen with URD 【Design】Randomized trial 【対象】 21歳未満のALL症例 【前処置】 TBI +CY+VP16 21例, BU +CY+VP16: 22例

Ev

en

t

fr

ee

su

rviv

al

Years from Transplantation

急性リンパ性白血病

～TBI との組み合わせ薬～

CY＋VP-16 CY CY＋AraC Others

(Kato M. Pediatr Blood and Cancer, 2015) 【Design】Retrospective analysis 【対象】

TBI based regimenをうけた

小児ALL症例 【前処置】 TBI + CY: 74例, TBI + L-PAM: 139例 TBI + CY + VP16: 408例 TBI + CY + Ara-C: 73例 TBI + others: 73例 L-PAM

Ev

en

t

fr

ee

su

rviv

al

Years from Transplantation

(12)

急性リンパ性白血病

～TBI との組み合わせ薬～

(Kato M. Pediatr Blood and Cancer, 2015) CY L-PAM Others CY＋Ara-C CY＋VP-16 Others CY＋Ara-C L-PAM CY＋VP-16 CY

R

ela

p

se

ra

te

Years from Transplantation

N

on

r

ela

p

se

mo

rt

alit

y

Years from Transplantation

p=0.003 p=0.15

急性リンパ性白血病

～MAC or RIC ?～

(Kato K. Blood, 2015) 【Design】Retrospective analysis 【対象】移植をうけた小児ALL症例 【前処置】 MAC: 1201例, RIC: 133例 Ov er all su rv iv al

Years from Transplantation

R

elap

se

ra

te

MACとRICはCR1, Advanced stageともに同等の成績

Some biases

- MACを選択した症例はResidual diseaseがある症例が多い？

- 移植前治療の影響?

(13)

急性リンパ性白血病

～MAC or RIC ?～

【Design】Retrospective analysis (EBMT) 【対象】移植をうけた45歳以上のALL症例 【前処置】 MAC: 449例, RIC: 127例 Ov er all su rv iv al R elap se ra te

Years from Transplantation No

n r elap se m o rt alit y

Years from Transplantation MAC: 45±3% RIC: 48±5% p=0.51 RIC: 47±5% MAC: 31±2% P<0.01 MAC: 31±2% RIC: 21±2% P=0.03 (M Mohty. Blood, 2010)

急性リンパ性白血病

～1歳未満の乳児～

(Kato M. Br J Haematol, 2014) 【Design】Retrospective analysis 【対象】移植をうけたMLL-r infant ALL症例 【前処置】 BU based regimen: 90例

TBI based regimen: 28例

Ov

er

all

sur

viv

al

Years after transplantation Years after transplantation

Ov

er

al

l su

rv

iv

al

(14)

急性リンパ性白血病

～1歳未満の乳児～

4yr EFS: 43%

4yr OS: 67.2%

Relapse rate: 40%

SOS/TMA: 18%

【Design】Prospective analysis

【対象】 MLL03 protcolで移植をうけたMLL-r infant ALL症例 【前処置】 BU+ CY + VP16: 44例 Ev en t fr ee s u rv iv al

Ev

en

t

fr

ee

sur

viv

al

Ov

er

all

sur

viv

al

Years after transplantation

(Koh K, Tomizawa D. Leukemia, 2015)

小児急性リンパ性白血病

◆ 小児急性リンパ性白血病の推奨レジメン

- TBI ＋ L-PAM

- TBI ＋ CY ＋ VP-16

- 抗腫瘍効果は、L-PAM＞CY＋VP-16,

- 毒性:L-PAM≧CY＋VP-16

- RIC→臨床試験で行う or MACができない症例

◆ 乳児急性リンパ性白血病の推奨レジメン

- BU ＋ CY ＋ VP-16

- MLL17: target BU+CLOが施行されている

(15)

急性骨髄性白血病

～ TBI vs Bu～

(Christopher Bredeson. Blood, 2013)

【Design】Retrospective cohort study 【対象】1-60歳のhematological malignancies 【前処置】 BU based regimen: 1025例

BU TBI BU TBI Ov er all su rv iv al Ev en t fr ee s u rv iv al

Months from Transplantation Months from Transplantation p=0.019 p=0.063

(16)

急性骨髄性白血病

～ TBI vs BU～

【Design】Retrospective cohort study 【対象】1-60歳のhematological malignancies 【前処置】 BU based regimen: 1025例

EFS TRM R elap se r at e

Months from Transplantation Months from Transplantation TBI BU p=0.141 p=0.268 TBI BU

急性骨髄性白血病

～ BU vs TBI～

AML

MDS

CML

Ov er all su rv iv al BU TBI BU TBI BU TBI p=N.S. p=0.03 p=N.S.

(17)

急性骨髄性白血病

BU based: 72%

(Ishida H. Biol Blood Marrow Transplant, 2015)

TBI BU 【Design】Retrospective analysis

【対象】18歳未満のAML症例 【前処置】 BU based MAC: 69例

p=0.12 BU TBI based: 67% Ov er all su rv iv al

Months from Transplantation

N o n r elap se Mo rt alit y R elap se r at e

Months from Transplantation

Months from Transplantation TBI p=0.95

p=0.51

急性骨髄性白血病

～ Buとの併用薬～

(Rambaldi A. Lancet Oncol, 2015) Bu＋CY TBI＋CY

Ov

e

ral

l S

u

rviv

al

Leu

kemia

Fr

ee

Su

rviv

al

【Design】Randomized trial 【対象】40歳以上のAML症例

【前処置】 BU + CY: 125例,FLU +BU: 127例

BU+CY Flu+BU Bu+CY Flu+Bu p=0.29 p=0.89

N

on

r

ela

p

se

mo

ralit

y

Flu＋BU p=0.026 BU+CY

Days from transplantation

(18)

急性骨髄性白血病

～ BUとの併用薬～

BU＋CY＋L-PAM TBI＋CY BU＋CY BU＋CY＋L-PAM BU＋CY TBI＋CY R elp se ra te 【Design】Retrospective analysis 【対象】2歳以上18歳未満のAML症例 【前処置】 TBI + CY: 109例 BU + CY: 389例 BU + CY + L-PAM: 133例 Ev en t Fr ee Su rv iv al

Years from transplantation Years from transplantation

(Giobanna Lucchini. Biol Blood Marow Transplant, 2017)

p=0.006

p=0.0009

BU＋CY＋L-PAMは有効だが日本人での安全性は不明

日本人は、BU＋L-PAM, BU＋CYが広く使われている

（Menachem Bitan. Blood, 2014)

急性骨髄性白血病

～ MAC vs RIC (小児)～

RIC PS>90 MAC PS>90 MAC PS≦90 RIC PS≦90 RIC PS≦90 MAC PS≦90 MAC PS>90 RIC PS>90 【Design】Retrospective analysis 【対象】18歳未満AML症例 【前処置】 MAC: 141例, RIC: 39例 R el ap se r at e

Years after transplantation

Le u ke mia fr ee su rviv al

(19)

（Bart L Scott. J Clin Oncol, 2017)

急性骨髄性白血病

～ MAC vs RIC (成人)～

【Design】Randomized trial 【対象】18歳から65歳のAML/MDS症例 【前処置】 MAC: 135例, RIC: 137例 MAC RIC RIC MAC RIC MAC

Months after transplantation Months after transplantation

Le u ke m ia fr ee su rv iv al Ov er all su rv iv al

小児急性骨髄性白血病

◆ 小児急性骨髄性白血病の推奨レジメン

- BU based regimen≧ TBI based regimen

- BU＋L-PAM, FLU＋BU＞BU＋ CY

- BU＋CY＋L-PAMの安全性は確立されてない

- RIC→臨床試験で行う or MACができない症例

(20)

骨髄異形成症候群

骨髄異形成症候群 (MDS)

成人と小児の違い

(長谷川大輔. 小児科, 2019)

治癒のためには移植

が必要

小児特有のもの (一覧を次のスライドで)

(21)

Germline異常による骨髄増殖性疾患

ファンコニ貧血、先天性角化不

全症などは、移植前、移植前処

置、移植後フォローの方針が変

わるため、移植前に否定する！

MDSの分類

(Daniel A. Arber. Blood, 2016) WHO Classification 2016 移植前処置を考える上では・・・

- 芽球増加を伴わないMDS

(Low risk MDS)

-芽球増加を伴うMDS

-advanced cytogeneticsを有

するMDS

(Advanced MDS)

(22)

Low risk MDSの前処置

(U Yusuf. Bone Marrow Transplant, 2004)

Relapse NRM RAEB JMML RAEB-t 【Design】Retrospective analysis 【対象】18歳未満のMDS症例

RA: 25例, RARS: 2例, RAEB: 20例 RAEB-t: 14例, JMML: 32例 【前処置】 TBI + CY: 57例 BU + CY: 18例 BU + CY + TBI: 11例 BU + TBI: 6例 EFS OS RA/RARS RA/RARS EFS: 68%, OS: 74% Pr o b ab ili ty Pr o b ab ili ty

Low risk MDSの前処置

OS: 83%

Transplantation related death: 2例 - VOD - chronic GVHD (Franco Locatelli. BMT, 2007) EFS: 74% 【Design】Retrospective analysis 【対象】18歳未満のRA: 19例 【前処置】 TT + FLU + ATG

EWOG-RIC 2006の結果(論文なし)

- RCC: 172 patientsが対象

- EFS: 88%, OS: 93%

(23)

Low risk

MDSの前処置

AA/RCCの前処置 in JAPAN

Matched related donor:

CY (200mg/kg) + ATG ± low dose TBI

Alternative donor:

FLU + CY(100mg/kg) + ATG ± low dose TBI

Low risk MDSの前処置

(長谷川先生よりご提供)

FLU＋CYレジメン→RCCではDonor type aplasiaとheart failureが問題

(24)

Low risk MDSの前処置

AA, RCC, RCMD症例での

FLU+MEL regimenの評価

Low risk MDSの前処置

Ov

er

all

su

rviv

al

(25)

High risk MDS

そもそも化学療法で治るのか?

Su

rviv

al

ra

te

Months 日本のretrospective study

Su

rviv

al

ra

te

CCG2891 study: AML. MDS, JMML対象 Induction chemo後

- Matched related donor→Allo SCT - No donor: chemo or Auto SCT

Allo-SCT

Chemo

Auto-SCT RAEB、RAEB-t:

chemoのみは10-20%の生存率

(Sasaki H. Leukemia, 2001) (William G. Woods. J Clin Oncol, 2002) Years

High risk MDS

(B Strahm. Leukemia, 2011) RAEB-t=64% EFS=59% TRM=21% Relapse=21% OS=63% RAEB=63% AML-MRC=32% Pr o b ab ili ty 【Design】Prospective analysis

【対象】18歳未満の97例のRAEB (n=53), RAEB-t (n=29), AML-MRC (n=15) 【前処置】 BU+ CY + L-PAM±ATG or campayh

Ev en t Fr ee su rv iv al

p=0.07

- Advanced MDSとしては良好なEFSを達成

- 本研究では、25例が移植前に化学療法

→ 芽球割合の少ないRAEBには意味なし

→ AML-MRCには有効な印象だった

(26)

小児MDS(日本のデータ)

～MAC vs RIC～

【対象】459名の発症時20歳以下のMDS 【MAC】345名 v.s. 【RIC】101名

Equivalent outcome between reduced intensity versus conventional myeloablative

conditioning hematopoietic stem cell transplantation for childhood Myelodysplastic syndrome (MDS): A Report from the MDS working group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation (JSHCT)

小児MDS(日本のデータ)

～MAC vs RIC～

O

ver

all

Su

rvi

val

Days after transplantation

RAEB/RAEB-t

RA/RARS

RIC

MAC

RIC

(27)

小児MDS(日本のデータ)

～MAC vs RIC～

小児MDS: RIC も MACも長期生存率につ

いては同等の可能性がある

成人MDSのデータ

～MAC vs RIC～

【対象】18歳から65歳までの MDS or AML (移植時Blast<5%） 272名（MAC:135,RIC:137名） 【前処置】 MAC： BU 16(12.8)mg/kg + CY 120 mg/kg or FLU 150 mg/m2 CY 120 mg/kg + TBI 12-14.2 Gy RIC： BU 8(6.4) mg/kg + FLU 150 mg/m2 FLU 150 mg/m2 + MEL <150 mg/m2 RIC MAC

Relapse for RIC

Relapse for MAC

Ov

er

all

Su

rviv

al

Months after RCT

(28)

MDS

～RIC regimen: Flu/MEL vs FLU/BU～

Favor of FLU/MEL Favor of FLU/BU

FLU/MELがよい？

Relative risk of OS at 3 yrs

Favor of FLU/BU Favor of FLU/MEL

Non relapse Mortality

Leukemia free survival

(Tania Jain. BBMT, 2019)

1.0

FLU/BUがよい？

MDS

◆ Low risk MDS= RIC

- FLU+L-PAM > FLU+CY

- FLU+BU(half BU or target dose BU)?

→臓器障害が強い症例の選択肢?

◆ High risk MDS= MAC or RIC

- BU+CY+L-PAM→日本では検証されていない

- BU+L-PAM？:日本では選択肢の一つ？

- RIC: FLU+MEL > FLU+BU

(29)

若年性骨髄単球性白血病

(JMML)

JMML

(Franco Locatelli. Blood, 2005) 【症例】JMML症例 100例 【移植前処置】BU＋CY＋L-PAM TRM: 13% Relapse: 35% EFS: 52% OS: 64%

Pr

ob

ab

ilit

y

(30)

JMML: 日本のデータ

【Design】Retrospective analysis (TRUMP database study) 【対象】16歳未満のJMMLで移植された症例 (n=129例) 【前処置】 BU+FLU+L-PAM, TBI-based regimen

【Donor】related BM, unrelated BM, CBT O ve rall Su rviv al Ev en t fr ee s u rviv al

Years from Transplantation Years from Transplantation

(N Yoshida. Biol Blood Marrow Transplant, 2019)

JMML: 日本のデータ

【Design】Retrospective analysis (TRUMP database study) 【対象】16歳未満のJMMLで移植された症例 (n=129例) 【前処置】 BU+FLU+L-PAM, TBI-based regimen

【Donor】related BM, unrelated BM, CBT

(N Yoshida. Biol Blood Marrow Transplant, 2019)

R el ap se r at e TR M

(31)

◆ JMML移植前処置

‐ BU＋FLU＋L-PAM > BU＋CY＋L-PAM

◆ どちらかというと

- Germline CBLの移植適応

- RAS mutationに伴うJMMLの移植適応

などなど移植すべき症例の検討が重要

JMML

Overview

1.造血細胞移植の歴史

2.移植前処置

3.ドナーソース選択

4.GVHD予防について

(32)

造血細胞移植の基本骨格

Day0

感染症予防/感染症対応

GVHD予防

幹細胞輸注

前処置

Day-14 Day-７ Day7 Day14 Day２８

白血球

生着症候群 GVHD

ドナー選択順位

Full match

兄弟

両親

バンクドナー

臍帯血

1 mismatch

Haplo

Full match

1 mismatch

Haplo

Full match

1 mismatch

Full match

1-2

mismatch

(33)

GVHDのリスク因子

◆ HLA不一致＞ HLA一致

◆抗原型不一致＞遺伝子型不一致

◆ 非血縁＞血縁

◆ 末梢血幹細胞＞骨髄＞臍帯血

◆ 強い前処置＞弱い前処置

◆ 人種（日本人はGVHDが少ない）

◆ ドナーと患者の高年齢＞低年齢

◆ ドナー妊娠歴あり＞なし

GVHDと再発

（Stern M. Leukemia 2014）

再発率

(34)

GVHDの予後

Overall Survival

Non-relapse Mortality

ステロイド不応のacute GVHDの予後

Months Months

( Armin Rashidi. Biol Blood and Marrow Transplant, 2019)

GVHDの予後

chronic GVHDの予後

( Afonso C. Vigorito. Blood, 2009)

Relapse rate

Non-relapse mortality

aGVHD cGVHD

Years from onset cGVHD _{Years from onset cGVHD}

cGVHD aGVHD

(35)

日本のデータ

～relapse probability～

R ela p se p ro b ab ilit y

(Kato M . BMT, 2019) p=0.03

日本のデータ

～survival probability～

GVHD Grade IVは再発率は低いがNRMにより予後不良

S u rv iv al p ro b ab ilit y (Kato M. BMT, 2019) p<0.001

(36)

日本のデータ

～chronic GVHD～

再発率は低いが、NRMが高いので生存率に差はなし

Relapse rate NRM Relapse rate NRM RFS OS (Kato M . BMT, 2019)

Chronic GVHDの有無での予後

ドナーソースの選択

(37)

末梢血幹細胞 or 骨髄

(Mary Eapen. J Clin Oncol, 2004) 【Design】Retrospective analysis (IBMTR database study)

【対象】8歳から20歳の悪性血液疾患で移植された症例 【Donor】HLA identical sibling. BM (n=630) vs PB (n=143)

Le u ke mia Fr ee S u rviv al Years O ve rall S u rviv al Years Years PBSCT Bone marrow PBSCT Bone marrow p=0.01 p=0.03

末梢血幹細胞 or 骨髄

(Mary Eapen. J Clin Oncol, 2004) 【Design】Retrospective analysis (IBMTR database study)

【対象】8歳から20歳の悪性血液疾患で移植された症例 【Donor】HLA identical sibling. BM (n=630) vs PB (n=143)

Le uk em ia Fr ee S ur vi val Years O ve ral l S ur vi val Years ch ro n ic G V H D Months TR M Years PBSCT Bone marrow PBSCT Bone marrow p=0.001 p=0.001

(38)

末梢血幹細胞 or 骨髄

(A Shinzato. Pediatr Blood and Cancer, 2013) 【Design】Retrospective analysis (TRUMP database study)

【対象】0歳から18歳未満の悪性血液疾患で移植された症例 【Donor】HLA identical sibling. BM (n=571) vs PB (n=90)

BM (DFS) BM (OS) PB (OS) PB (DFS) BM (DFS) BM (OS) PB (OS) PB (DFS) p=0.0677 p=0.0257

ALL

_AML

Pr o b ab ili ty Pr o b ab ili ty

Days after transplantation Days after transplantation

末梢血幹細胞 or 骨髄

(Anasetti C. NEJM 2012) 【Design】RCT（非血縁者間のBM、PBの比較) 【対象】66歳未満の悪性血液疾患の症例 【Donor】Unrelated donor. BM (n=278) vs PB (n=273) O ve rall s u rviv al

Years from randomization Peripheral blood Bone marrow p=0.29 Cu m la ti ve in ci d en ce o f rel ap se

Years from transplantation Bone marrow Peripheral blood p=0.74

Months from transplantation

Cu m la ti ve in ci d en ce o f cG VHD Peripheral blood Bone marrow p=0.01

(39)

HLA一致同胞 or 1抗原不一致血縁

or アレル一致非血縁?

【Design】Retrospective analysis (TRUMP database study) 【対象】16歳から70歳までの悪性血液疾患で移植された症例 【Donor】HLA 一致同胞 (n=2318), 1抗原不一致血縁 (n=327) HLA allele 8/8 適合非血縁(n=452) O ve rall Su rviv al

Years from Transplantation MSD MUD 1 mis RD P <0.01 HLA-A mis MUD TR M

Years from Transplantation HLA-DR mis HLA-B mis (J Kanda. Blood, 2012)

HLA一致同胞 vs 非血縁ドナー

【Design】Prospective analysis 【対象】 18歳以下のBFM or COALLのプロトコールで治療をうけたALL症例 【Donor】HLA 一致同胞 (n=105), HLA allele 10/10 or 9/10 適合非血縁(n=306)

Ev en t fr ee s u rviv al Years MSD MUD p=0.45 O ve rall s u rviv al Years

(Christina Peters. J Clin Oncol, 2015) MSD MUD p=0.29 R el ap se r at e Years MSD MUD p=0.732 N R M Years MSD MUD p=0.17

(40)

臍帯血 vs 非血縁ドナー

【Design】Retrospective analysis (CIBMR database study)

【対象】16歳未満のALL or AMLの移植を受けた小児

【Donor】MUD (n=282, full match: n=116, 1 allele mismatch: n=166)

CBT (n=503, full match: n=35, 1 antigen mismatch: low cell count:n=44, high cell count:n=257, 2 antigen mismatch: n=267)

Full match CBT Full match MUD

1 mis MUD 1 mis CBT low 1 mis CBT high 2 mis CBT Le u ke mi a fr ee su rvi val

Years (Mary Eapen. Lancet, 2007)

抗原不適合臍帯血とGVHD

【Design】Retrospective analysis (CIBMR database study)

【対象】小児から成人までの悪性血液疾患に対し臍帯血移植を受けた症例 【Donor】full match: n=117, 1-allele mismatch: n=230, 2-allele mismatch: n=413

3-allele mismatch: n=466, 4-allele mismatch:n=256, 5-allele mismatch:n=86

O ve rall s u rviv al Years ch ro n ic G V H D Years

(41)

日本のデータ

【Design】Retrospective analysis (TRUMP database study) 【対象】15歳以下の小児白血病に対して移植を受けた症例

【Donor】MSD: n=159, Unrelated donor (full match～1 allele mismatch)n=218

CBT (Full match～2 allele mismatch) n=200

O ve rall Su rviv al Le u ke mia fr ee su rviv al Months Months MSD UD _CBT MSD UD _CBT

(H Sakaguchi. Biol Blood and Marrow Transplant, 2016) p=0.25 _p=0.38

日本のデータ

Days CBT N eu tr o p h ili c re co ve ry Pla te le t re co ve ry MSD UD CBT CBT UD MSD Days G rad e II -IV ac u te G V H D G rad e III -IV ac u te G V H D Days Days Months Months MSD MSD UD CBT CBT UD MSD P<0.001 P<0.001

(42)

ハプロ一致 (不一致) 移植

◆ HLA 6抗原中2-3抗原不一致のドナーから移植

-

家族(特に両親）がドナーになることが多い

- 非血縁ドナーが得られない症例でも移植可

- 強いGVHDに引き換え強いGVL効果?

◆ GVHD予防としてATG＋PSLが使用される

- 易感染性による重症細菌感染症

- それでも強いGVHDが生じる

ドナー選択順位 (ドナー案)

Full match

兄弟

両親

バンクドナー

臍帯血

1 antigen

mismatch

Haplo

Full match

1 antigen?

mismatch

Haplo

Full match

1 allele

mismatch

Full match

1-2allele

mismatch

優先度

骨髄血 > 末梢血幹細胞

(43)

Overview

1.造血細胞移植の歴史

2.移植前処置

3.ドナーソース選択

4.GVHD予防について

GVHD予防のstandard

◆ Calcineurin inhibitor: Cyclosporine, Tacrolimus

- 投与量のモニタリングが必要

- 神経毒性, 腎毒性, TMAに注意する

◆ Short methotrexate (sMTX)

- 原法: day1(15mg/m2) , day3・day6・ day11 (10mg/m2)

◆ Standard Combination

- HSCT from matched sibling: CsA + sMTX

(44)

なぜ、CSA/TAC + sMTX ?

【Design】Prospective analysis (RCT)

【対象】小児から成人までのAcute nonlymphoblastic leukemia, CMLの症例 【前処置 and donor】前処置: TBI based MAC, donor : MSD

【Donor】CSA only (n=50) vs CSA+sMTX (n=43)

(R Storb. Blood, 1989) CsP CsP＋sMTX CsP＋sMTX CsP CsP CsP＋sMTX CsP＋sMTX CsP

Short MTX vs Predonine

【Design】Retrospective analysis

【対象】小児から成人までのHematological malignancy and aplastic anemia症例 【前処置 and donor】前処置: TBI or BU + CY, donor : MSD or 1antigen mismatch RD 【Donor】CsA+sMTX (n=142) vs CsA+Predonine (n=50) Chr o n ic G VHD Ev en t fr ee s u rv iv al

Days after transplantation Days after transplantation (S Kumar. Bone Marrow Transplant, 2001) CsA+PRED

CsA+MTX

(45)

sMTX の回数

【対象】小児から成人までのHematological malignancy and aplastic anemia症例 【前処置 and donor】前処置: TBI or BU + CY, donor : MSD or 1antigen mismatch RD 【Donor】sMTX: 3回 (n=39) vs sMTX 4回 (n=84) Ev en t fr ee s u rviv al

O ve all su rviv al

(S Kumar. Bone Marrow Transplant, 2002) 3回

4回

3回

Grade III-IV Acute GVHD: 3回群 31% vs 4回群 14% (p=0.03)

chronic GVHD: 3回群 38% vs 4回群 37% (p=0.33)

MSDの場合は、もしかしたら4回目を省略できるかも

CSA vs TAC

【Design】Retrospective analysis (TRUMP)

【対象】成人でCSA base or TAC baseのGVHD予防をHLA matched SD or UDで比較 【GVHD予防別症例数】MSD: CSA (n=1884) vs FK (n=51)

MUD: CSA (n=586) vs FK (n=191)

MSD

Days after transplantation

G rad e II -IV ac u te G V H D G rad e II -IV ac u te G V H D

(M Yamada. Bone Marrow Transplant, 2004) MUD CsA FK506 p=0.537 FK506 p<0.001 CsA

(46)

CSA vs TAC

【対象】成人でCSA base or TAC baseのGVHD予防をHLA matched SD or UDで比較 【GVHD予防別症例数】MSD: CSA (n=1884) vs FK (n=51) MUD: CSA (n=586) vs FK (n=191) MSD MUD ch ro n ic G VHD

Years after transplantation _{Years after transplantation}

(M Yamada. Bone Marrow Transplant, 2004)

MSD MUD CsA p=0.02 FK506 CsA p=0.66 chr on ic G VHD FK506

CSA vs TAC

【対象】成人でCSA base or TAC baseのGVHD予防をHLA matched SD or UDで比較 【GVHD予防別症例数】MSD: CSA (n=1884) vs FK (n=51) MUD: CSA (n=586) vs FK (n=191) CI of II -IV aGVHD Ov er all su rv iv al Ov er all su rv iv al

MSD MUD

(M Yamada. Bone Marrow Transplant, 2004) FK506

CsA FK506

CsA p=0.74 p=0.007

(47)

ATGは追加すべきか?

【対象】成人のHematological malignancyの症例

【前処置 and donor】前処置: TBI based or BU based MAC

donor: HLA-A, B, DR, DQ matched unrelated donor

【GVHD】CSA+sMTX +ATG-F (20mg/kg/dose day -3, -2, -1) (n=103)vs CSA+sMTX (n=98)

G rad e III -IV aG V H D G rad e II -IV aG V H D

ATG-F No ATG-F ATG-F No ATG-F (J Finke. Lancet, 2009)

ATGは追加すべきか?

【Design】Prospective analysis (RCT) 【対象】成人のHematological malignancyの症例

limit ed c h ro n ic G V H D ex te n si ve c h ro n ic G V H D

No ATG-F

ATG-F

No ATG-F

(48)

ATGは追加すべきか?

N R M R el ap se r at e

No ATG-F

ATG-F

No ATG-F

Unrelated donor, MACのsettingでは・・・

- GVHDの制御率はすぐれている

- 再発は通常のGVHD予防と比較して増加しない

- GVHD free survivalはATG群が勝っている

ATGは追加すべきか?

【Design】Randomized Control Traial

【対象】16歳から70歳のHematological malignancyの症例 【前処置 and donor】前処置: TBI based or BU based MAC

【GVHD】CsA or Tac+sMTX or MMF +サイモグロビン 4.5mg/kg/dose day -2, -1, 1) (n=99)

vs CsA or Tac+sMTX or MMF (n=97) G V H D fr ee r el ap se fr ee su rviv al

ATG No ATG P=0.0034 cG V H D fr ee r el ap se fr ee su rviv al ATG No ATG P=0.01

(49)

ATGの問題点

◆ 日本で使用できる製剤と海外の製剤が異なる

→海外のデータをそのまま使用できない

◆ 最適な投与量が不明

→過剰に投与: 重症感染のリスク上昇

少ないと: GVHDのリスク上昇

◆ どのタイミングで投与すべきか不明

CSA/TAC + MMF

【Design】Prospective analysis (RCT) 【対象】成人のHematological malignancyの症例 【前処置 and donor】前処置: BU+CY (MAC)

donor: Matched sibling donor

【GVHD】CSA+sMTX (n=17)vs CSA+MMF (n=19) H ig h es t O MA S s co re MMF MTX ・Enraftment

MMF median: day11 vs MTX median: day17 (p<0.001) ・acute GVHD (Grade II-IV)

MMF 48% vs MTX 37% (p=0.47) ・chronic GVHD

MMF 63% vs MTX 64% (p=NS)

(B Bolwell. Bone Marrow Transplant, 2004)

MMF

- GVHDの発症率は同等

- 生着が早く、粘膜障害の少なさが特徴

→RIC, 臍帯血移植でCSA+MMFが推奨

(50)

いざ移植をしようとしても・・・

◆ 骨髄バンクにドナーがいない

◆ 骨髄バンクのドナーコーディネートがまてない

◆ 臍帯血も細胞数, HLA適合度でよいものがない

Haploidentical stem cell transplantation

ハプロ一致 (不一致) 移植

◆ HLA 6抗原中2-3抗原不一致のドナーから移植

-

家族(特に両親）がドナーになることが多い

- 非血縁ドナーが得られない症例でも移植可

- 強いGVHDに引き換え強いGVL効果?

◆ GVHD予防としてATG＋PSLが使用される

- 易感染性による重症細菌感染症

- それでも強いGVHDが生じる

(51)

ATGを用いたhaplo-SCT

(S Kobayashi. Transfusion medicine, 2014)

ATGを用いたhaplo-SCT

(S Kobayashi. Transfusion medicine, 2014)

P

robab

ility

Months after transplantation

Overall Survival

Event free survival

GradeII-IVのGVHDは、80%以上で生じる

感染症の合併が多い

移植後再発は、40%程度あり追加治療を要した

OSは70-80%程度であり、Advanced stageのLeukemiaとして

は良好な成績を示した

Grade II-IV acute GVHD: 12例/14例

Grade III-IV acute GVHD: 2例/14例

感染症: 9例/14例

- EBV-LPD: 3例

- CMV: 5例

- 細菌/真菌: 3例

予後再発: 6例/14例 ( 43%) - 再発後CRの症例 - 化学療法、再移植、局所照射死亡: 3例/14例 (21%: 再発2例, EBV-LPD 1例)

(52)

ATGを用いたhaplo-SCT

AML/MDS(n=18), ALL(n=6), Lymphoma (n=9), others(n=1)

【前処置 and donor】前処置: BU+FLU+low dose TBI (RIC), donor: haploidentical donor 【GVHD】ATG+FK+mPSL G rad e II -IV ac u te G V H D

(K Ikegame. Biol Blood Marrow Transplant, 2015)

ATGを用いたhaplo-SCT

R el ap se fr ee s u rviv al

(K Ikegame. Biol Blood Marrow Transplant, 2015)

Ov er al l S u rvi val

Days after transplantation CR Non-CR p=0.035 CR Non-CR p=0.0396

生着率、GVHDはこれまでの移植とほぼ同等

ウイルス感染症などは多い傾向。

非寛解期移植の予後を改善する試みだったが、

大きな改善はなし

(53)

ATGを用いたhaplo-SCT

◆ 感染症

- ウイルスモニタリングができる環境が必要

- トキソプラズマなども注意が必要

◆ GVHD対応

- 慣れた施設でないと、TRMが増える

◆ 症例毎の対応が必要

- ATG、プレドニンなどの薬剤の投与量が定まっていない

◆ MSD, MUDなど標準的な移植法との比較がなされていない。

- 安全性について改善の余地がある?

- ドナーソース間(MSDとの比較など)で検証がなされていない

- 慣れた施設でないと予後が悪くなる可能性がある

Post transplant cyclophosphamide: PtCY

(54)

PtCYを用いたhaplo-SCT

Neutrophils _Platelet Grade II-IV: 34% Grade III-IV: 9% 1 dose of Cy: 25% 2 dose of Cy: 5% (Luznik L. BBMT, 2008)

PtCY-haplo SCT vs MUD

【Design】Retrospective analysis (CIBMR)

【対象】成人のAML症例で、MUDからの移植とhaploidentical donorからの移植

MUD n=1245, haploidentical donor n=104例

【前処置 and donor】前処置: TBI or BU based MAC or Fludarabine based RIC

N

R

M

R el ap se r at e

(SC Ciurea. Blood, 2015)

Unrelated donor: 20% Haploidentical donor: 44%

Unrelated donor: 39%

(55)

PtCY-haplo SCT vs MUD

【Design】Retrospective analysis (CIBMR)

【対象】成人のAML症例で、MUDからの移植とhaploidentical donorからの移植

MUD n=1245, haploidentical donor n=104例

【前処置 and donor】前処置: TBI or BU based MAC or Fludarabine based RIC

Ev en t fr ee su rviv al O ve rall su rviv al (SC Ciurea. Blood, 2015) Haploidentical donor: 45% Unrelated donor: 50% Unrelated donor: 44% Haploidentical donor: 46%

PtCY-haplo SCT vs MSD

【Design】Retrospective analysis 【対象】成人のリンパ腫症例で、PtCY-haplo SCTをうけた症例とMSDからの移植の比較 MSD n=807, PtCY-haplo n=180

【前処置 and donor】前処置: Fludarabine based RIC

(N Ghosh. J Clin Oncol, 2016)

G rad e III -IV ac u te G V H D Ch ro n ic G V H D MSD Haplopdentical MSD Haplopdentical Days Days

(56)

PtCY-haplo SCT vs MSD

【対象】成人のリンパ腫症例で、PtCY-haplo SCTをうけた症例とMSDからの移植の比較

MSD n=807, PtCY-haplo n=180

【前処置 and donor】前処置: Fludarabine based RIC

(N Ghosh. J Clin Oncol, 2016)

N R M Haplopdentical MSD MSD Haplopdentical R el ap se r at e Years Years

PtCY-haplo SCT vs ATG-haplo SCT

【対象】成人のAML症例で、haploidentical donorからの移植 (ATG-haplo vs PtCY-haplo)

ATG-haplo n=115, PtCY-haplo n=193

【前処置 and donor】前処置: TBI or Bu based MAC or Fludarabine based RIC

Le u ke mia fr ee su rviv al G V H D fr ee re lap se fr ee su rviv al

(N Ghosh. Haematologica, 2019)

PtCY-haplo SCTは

- MSD, MUDからの移植とほぼ同等の成績である

- ATG-haplo SCTとの比較でも同等もしくはGRFSは高い印象

PtCY

ATG

PtCY

(57)

PtCY haplo SCT: 日本の成績

【対象】成人の悪性血液疾患で、PtCYを用いたhaplo-PBSCTを行った症例 【前処置 and donor】前処置: MAC (n=50), RIC (n=77)

O ve rall su rviv al O ve rall su rviv al

(J Sugita. Bone Marrow Transplant, 2019)

MAC RIC

PtCY haplo SCT: 日本の成績

(J Sugita. Bone Marrow Transplant, 2019) Days after transplantation Days after transplantation

ac u te G V H D ac u te G V H D ch ro n ic G V H D ch ro n ic G V H D MAC MAC RIC RIC III-IV GVHD II-IV GVHD moderate to severe All stage All stage moderate to severe II-IV GVHD III-IV GVHD

(58)

PtCYの実際: TBI bsed MAC

day -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 VP16 🔶 TBI ▼▼ ▼▼ ▼▼ HSCT ■ CY ★ ★ FK MMF

成育医療研究センターの例

PtCYの実際: BU bsed MAC

day -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 FLU

_●

BU ▼ ▼ ▼ ▼ HSCT ■ CY ★ ★ FK MMF

成育医療研究センターの例

(59)

PtCYの問題点

◆ エンドキサンに伴うの心毒性

- 心機能が悪い症例には使用しづらい

- 移植時の心機能低下に注意が必要

◆ 出血性膀胱炎

-

成人の報告では、day30あたりに約半数の症例が経験

( A. Ruggeri et al. Transpl Infect Dis, 2015)

‐ 当院の解析でも約半数が出血性膀胱炎を経験

◆ 再発、合併症などの長期予後が不明

- 二次がんの問題

- 妊孕性の問題

Ex vivo depletion transplantation

CD34+ Selection

“Pure stem cells

”

CD3/19 depletion

“Stem cells+effectors(NK cell)”

1995年

2011年

生着不全, 感染症

が問題となる

生着不全, 感染症は改善

再発率?

(60)

Ex vivo depletion transplantation

γδ Tcellの主なpopulationは、anti-tumor effectが強いことが示唆されている αβT cellと異なり、MDSCなどを介した免疫抑制効果によりGVHDは強くでない

(BS Santos Nature review Immunol.2015)

αβ-B deplete transplantation

(61)

αβ-B deplete transplantation

【対象】21歳未満のALL, AMLの症例で造血細胞移植が必要な症例で

MSD, MUDがいない症例 (n=80)

【ドナー】 Related haploidentical donor (両親)

【前処置 and GVHD予防】前処置: TBI(3歳以上)+ATG+rituximab, GVHD予防はなし 【細胞処理】 CliniMACS: CD34陽性細胞: 6.0x106_{/kg, CD3陽性細胞: <1.0x10}5_/kg

Years from transplantation

N o n re lap se m o rt alit y Leuk em ia fr ee s u rv iv al

Years from transplantation

(F Locatteli. Blood. 2017)

Grade I-II acute GVHD: 30%, Grade III-IV acute GVHD: 0%

Chronic GVHD (Limited): 5%

αβ-B deplete transplantation

Leuk em ia fr ee su rv iv al Leuk em ia fr ee su rv iv al Leuk em ia fr ee su rv iv al G VHD fr ee r elap se fr ee s u rv iv al

(F Locatteli. Blood. 2017)

AML

(62)

Ex vivo depletion transplantation

CD34+ Selection

“Pure stem cells

”

CD3/19 depletion

“Stem cells+effectors(NK cell)”

TCRαβ/CD19 depletion

“Stem cells+effectors(NK cell+γδT cells)”

1995年

2011年

+

Antigen specific

_{T cell}

2018年

ドナー選択順位 (ドナー案)

Full match

兄弟

両親

バンクドナー

臍帯血

1 antigen

mismatch

Haplo

Full match

1 antigen

mismatch

Full match

1 allele

mismatch

Full match

1-2allele

mismatch

優先度

骨髄血 > 末梢血幹細胞

Haplo

❔

(63)

ドナー選択とGVHD予防のまとめ

◆ Matched sibling donor

→ CsA + sMTX (3回法 or 4回法)

◆ Cord blood, Unrelated donor

→ FK + sMTX (4回法)

→ Cord bloodはFK+MMFの試験？

◆ haplo-identical transplantation

→ posttransplant Cyclophosphamide

ATGを用いたハプロ移植→臨床試験への参加

最後に…

(64)

移植は予後を改善させるか: ALL

（Valentino C. Blood, 2014) AIEOP-BFM 2000protocol HR症例の検討 n=72: HSCT 12例, Chemo: 60例 n=92: HSCT 28例, Chemo: 64例 n=62: HSCT 41例, Chemo: 21例 Di se as e fr ee s u rviv al O ve rall s u rviv al Chemo: 54.7% HSCT: 50.5% Years Years Chemo: 51.7% HSCT: 58.1%

移植は予後を改善させるか: AML

CCG-2891 ;Matched related donor有→移植

Matched related donor無→化学療法

（Horan JT et al. J Clin Oncol 2008)

Chemo SCT Chemo SCT Chemo SCT SCT Chemo

Intermediate risk, EFS

Low risk Intermediate risk High risk

(65)

急性リンパ性白血病

～MRDと移植～

AIEOP 2000 study: 113例のALL移植患者のMRD評価と移植成績

(Federica Lovisa. Br J Haematol, 2017)

Ev

en

t

fr

ee

sur

viv

al

Ev

en

t

fr

ee

su

rv

iv

al

Years

MRD neg: 70% MRD pos < 1X10-3_{: 63%} MRD pos ≧ 1X10-3_{: 0%} MRD neg: 78% MRD pos < 1X10-3_{: 25%} MRD pos ≧ 1X10-3_{: 24%}

Event free survival: CR1 patient

Event free survival: CR1 patient Event free survival: CR2 patient

急性骨髄性白血病

～MRDと移植～

AML症例: CR1 183例, CR2 70例の移植前MRDと移植成績

(RB Wolter. Blood, 2013)

Years

Ov er all su rv iv al R elap se f re e su rv iv al MRD neg at CR1 MRD posi at CR1 MRD nega at CR2 MRD posi at CR2 MRD neg at CR1 MRD nega at CR2 MRD posi at CR2 MRD posi at CR1

(66)

移植の今後

移植前処置

Transplantation

GVL効果

化学療法+分子標的療法

“No” Transplantation?

Immunotherapy

We must think about…

- What patients should be transplanted？

- Whether transplantation is really needed?

(67)

移植前処置に使用される薬

◆ Total body irradiation (TBI)

- 12Gyが基本だが3-4Gyで生着補助効果あり

- 分割照射(4-6回分割）で合併症率低下

- 肺は8-10Gyで遮蔽（再発率はあがらない）

(Bone Marrow Transplant. Labar B, 1992)

- 二次がん、不妊、内分泌障害（特に成長）、肺障害、白内障 etc

- 妊孕性: 男性 15%前後、女性 10%程度

◆ Busulfan

- TBIの代替。年少児、骨髄系腫瘍で用いられる

- BBBの通過

- 痙攣予防: Phenytoin、 Clonazepam、 Levetiracetam

- VOD、脱毛(なかなか生えない)、性腺障害、肺障害

- 妊孕性: 男性 15%前後、女性ほぼ全廃する

移植前処置に使用される薬

◆ Cyclophosphamide

- TBI, Buとの組み合わせで主に免疫抑制効果が強い

- Buと併用する場合、Bu投与終了24時間以上あける(SOSリスク↓)

- 出血性膀胱炎, SIADH, 心毒性, 肺毒性, 不妊

- 妊孕性: CY単独であれば、2/3の症例で性腺機能は回復

◆ Melphalan

- 免疫抑制効果よりも殺細胞効果が強い

- 粘膜障害、腎障害が問題となる

◆ Fludarabine

- 殺細胞効果より免疫抑制・生着補助効果

◆ ATG

- T細胞除去によるGVHD抑制、生着補助？

- 移植中、移植後のウイルス再活性化に注意

(68)

MACとRICの定義

骨髄破壊的前処置

強度減弱前処置

TBI - ≧5Gy (単回照射) - ≧8Gy (分割照射) Busulfan - Bu ≧ 6.4mg/kg (iv) Melfaran - L-PAM ≧140mg/m2 TBI - ＜5Gy (単回照射) - ＜8Gy (分割照射) Busulfan - Bu ＜ 6.4mg/kg (iv) Melfaran - L-PAM ＜140mg/m2 （移植学会ガイドラインより抜粋)

※TBIの分割回数:分割数を多くするほど正常組織への障害が少ない

→4から6分割が多い

→8Gy以上の時は、肺の遮蔽を行う

代表的な前処置: TBI based MAC

day -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 VP16 🔶 CY ★ ★ TBI ▼▼ ▼▼ ▼▼ HSCT ■

1. TBI (12Gy) + CY (60mg/kgX2回) + VP16 (60mg/kgX1回): 30kg未満

TBI (12Gy) + CY (60mg/kgX2回) + VP16 (1800mg/m2X1回): 30kg以上

day -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 L-PAM ★ ★ ★ TBI ▼▼ ▼▼ ▼▼ HSCT ■

(69)

代表的な前処置: TBI based MAC

day -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 CY ★ ★ TBI ▼▼ ▼▼ ▼▼ HSCT ■

3. TBI (12Gy) + CY (60mg/kgX2回)

代表的な前処置: BU based MAC

day -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 BU 〇〇〇〇 L-PAM ★ ★ HSCT ■

1. BU (target BU or 体重別投与量) + L-PAM

day -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 CY ★ ★ BU 〇〇〇〇 HSCT ■

2. BU (target BU or 体重別投与量) + CY (60mg/kgX2回)

(70)

代表的な前処置: BU based MAC

day -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 FLU 〇〇〇〇〇〇 BU ★ ★ ★ ★ HSCT ■

3. BU (target BU or 体重別投与量) + FLU (30mg/m2X6回)

代表的な前処置: RIC

day -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 FLU 〇〇〇〇〇〇 BU ★ ★ HSCT ■

1. BU (target BU or 体重別投与量) + FLU(30mg/m2X6回)

day -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 FLU 〇〇〇〇〇 CY ★ ★ HSCT ■

2. FLU (25mg/m2X5回)+ CY (60mg/kgX2回)

(71)

代表的な前処置: RIC

day -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 FLU 〇〇〇〇〇 L-PAM ★ ★ HSCT ■

3. FLU (25mg/m2X5回)+ L-PAM (40mg/kgX2回)

若年性骨髄単球性白血病(JMML)

(造血細胞移植学会ガイドライン)

(72)

JMML

～移植適応についてちょっとだけ～

(Franco Locatelli. Blood, 2015)

(73)

GVHD治療薬

◆ ステロイド

◆ カルシニューリン阻害剤の増量

◆ 抗胸腺グロブリン

◆ 抗TNF治療(適応外)

◆インフリキシマブ

◆エタネルセプト

いずれも、全身的な免疫抑制

＝易感染性を誘発する

新たなGVHD治療：MSC

◆ MSC（間葉系幹細胞、間葉系間質細胞）

◆炎症の起きている部位特異的に抗炎症作用を発揮する

– HLA発現が弱い

– 共刺激因子を発現していない

– 第三者のMSCを利用可能

(74)

MSCの抗GVHD効果

◆ 9歳男児、非血縁者間骨髄移植

◆ 重症GVHDに対し、母から培養したMSCを投与

(Le Blanc et al. Lancet 2008) (Le Blanc et al. Lancet 2004)

• 第II相臨床試験

国内の保険承認

◆ 治験（第II/III相臨床試験）

◆ テムセルHS®

◆2015年承認 ◆ ステロイド不応のGVHD ◆初の再生医療等製品 ◆868680円/バッグ（×8~12） http://www.jcrpharm.co.jp/news/20151126_3991

PowerPoint プレゼンテーション

造血細胞移植

国立成育医療研究センター小児がんセンター

横浜市立大学医学部小児科

辻本信一

チューター 加藤元博

Cautions

◆ 移植医療は、

「怖い」

という認識をもつこと

◆ エビデンスに基づいた

「標準的」

な移植を行う

◆ 試験的な内容を行うなら、その評価ができるようにする

◆ ただし、小児患者での造血幹細胞移植では、

造血細胞移植の基本骨格

感染症などの合併症対策

GVHD予防

幹細胞輸注

前処置

白血球

Overview

1.造血細胞移植の歴史

2.移植前処置

3.ドナーソース選択

4.GVHD予防について

Overview

1.造血細胞移植の歴史

2.移植前処置

3.ドナーソース選択

4.GVHD予防について

造血細胞移植の歴史: 1950年以前

造血細胞移植の歴史: 1950年-60年

(J Clin Invest. Thomas, 1959)

1960年代：骨髄移植ブーム

ほぼ全例失敗: Graft failure and GVHD

(MM Bortin. Transplantation, 1970)

造血細胞移植の歴史: 1970年代

HLAの発見とHLA適合の重要性

免疫抑制剤と移植の関係

(Jean Dausset)

造血細胞移植の歴史: 1970年代

骨髄移植の4条件

1. ドナー患者間のHLA適合

2. 移植前の骨髄破壊的前処置

3. 移植後の免疫抑制剤投与

4. 無菌管理

造血細胞移植の歴史: 1970年代以降

年代

イベント

1970年代後半 骨髄バンクの設立 (米国, 英国)

1980年代

自己末梢血幹細胞移植の開発

同種末梢血幹細胞移植の成功

臍帯血移植の成功

1990年代

日本の骨髄バンクの設立

骨髄非破壊的前処置の開発

臍帯血バンクの設立

2000年代

HLA不適合移植の発展

Overview

1.造血細胞移植の歴史

2.移植前処置

3.ドナーソース選択

4.GVHD予防について

白血病に対する造血幹細胞移植の目的？

難治性白血病

=通常の化学療法では治癒率が低い

超強力な化学療法を行いたい

でも、有害事象（副作用）も強い

骨髄抑制

粘膜障害

吐き気

臓器障害

造血幹細胞で救済する

つまり

◆ 悪性疾患に対する前処置の主な目的は

「超強力な化学療法をすること」

• 前処置は、免疫を抑制してドナー造血細胞の

チューター加藤元博

1970年代後半骨髄バンクの設立 (米国, 英国)