Clinical trial とthe real world
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(2) 脳循環代謝 第 26 巻 第 2 号. 脳卒中既往を有する NVAF 患者のうちで各 NOAC の. 高 リ ス ク 患 者 の 割 合 は RE-LY（約 33％）と 同 程 度 で. RCT の 選 択 基 準 を 満 た し た 患 者 の 割 合 は，RE-LY. あった．ダビガトランは 1 回用量 75 mg，110 mg，150. 65.6％，ROCKET-AF 64.8％，ARISTOTLE 72.8％，. mg が 合 わ せ て 解 析 さ れ た． ダ ビ ガ ト ラ ン 群（n=. ENGAGE-AF-TIMI 48 57.4％であった．主な除外理由. 62,207），ワルファリン群（n=67,207）の年間イベント発. として挙げられたのは，腎機能の問題（低クレアチニ. 症率を比較したところ，虚血性脳卒中，頭蓋内出血，. ンクリアランス）と出血性リスクの問題であった．こ. 総死亡はダビガトラン群で有意に低く，消化管出血は. のように real world の NVAF 患者で，各 RCT の選択・. 逆に有意に高かった．また大出血，心筋梗塞，入院を. 除外基準を満たす患者の割合は約 60∼70％であり，. 要する出血は，両群間で有意な差は認められなかっ. RCT に組み入れられた患者が必ずしも real world の患. た．年齢別の解析では，ダビガトラン群における消化. 者を反映していない可能性が指摘された．また，両研. 管出血の発症は高齢者に多く，とくに男性では 85 歳. 究の年齢構成の違いについても留意する必要がある．. 以上，女性では 75 歳以上に多かった．これらの結果. 各 RCT に組み入れられた 75 歳以上の高齢患者の割合. は，RE-LY で示された結果とほぼ同様であった．デン. は，RE-LY 40％，ROCKT-AF 44％，ARISTOTLE 31％. マークにおける全国規模の前向きコホート研究では，. であった．本邦の登録研究である Fushimi AF Regis-. ダ ビ ガ ト ラ ン（n=8,936）， あ る い は ワ ル フ ァ リ ン. try によると，75 歳以上の高齢患者の割合は 53.7％と. （n=4,978）が投与された NVAF 患者を中間値 10.5 カ月. なっており，real world では高齢患者の占める割合が. 間追跡し，有効性と安全性が検討された．両群の患者. 高くなっている．. 背景として，平均年齢は RE-LY とほぼ同様であった. 12）. が，CHADS2 ス コ ア の 平 均 は 1.16 点 と RE-LY（平 均. 3．NOAC の投与量の設定. 2.13 点）と比較して低かった．脳卒中と全身性塞栓症 の発症は，ダビガトラン群（110 mg，150 mg）とワル. 各 NOAC の RCT では，いずれも 2 用量の設定があ. ファリン群との間に有意な差は認められなかったが，. るが，その意義は異なる．RE-LY，ENGAGE-AF-TIMI. 総死亡はダビガトラン 110 mg 群で有意に低くなって. 48 では無作為に各用量に割り当てられるのに対し，. いた．また大出血は両群で有意な差はなく，頭蓋内出. ROCKET-AF （J-ROCKET-AF），ARISTOTLE では減量. 血はダビガトラン群で有意に低くなっていた．RE-LY. 基準が示され，標準用量と調節用量となっている．本. との比較で特徴的であったのは，消化管出血がダビガ. 邦におけるリバーロキサバンの市販直後調査では，ク. トラン（110 mg，150 mg），ワルファリンの両群で差は. レアチニンクリアランス（CrCl）が測定されていた患者. なく，ダビガトラン 110 mg 群ではワルファリン群に. のうち，約 54％の患者に 10 mg の調整用量が投与さ. 対してむしろ有意に低くなっていた点，そして心筋梗. れていた．調整用量が投与されていた患者のうち，約. 塞の発症がダビガトラン群（110 mg，150 mg）で有意に. 半数の患者は CrCl>50 ml/min であったが，腎機能，出. 低くなっていた点である．一方，Medicare に加入中の. 血性リスク，年齢，低体重等の理由で調整用量が選択. 患者を無作為抽出し，ダビガトランの出血リスクを評. されていた ．また米国の公的医療保険制度 Medicare. 価した検討では，ダビガトラン群はワルファリン群に. の調査では，ダビガトラン投与中の患者の約 16％に 1. 対して有意に大出血，消化管出血が多かった．本研究. 回用量 75 mg の投与が行われていた ．real world で. の対象患者の CHADS2 スコアは，1 点が全体の 19％，. は，安全性重視の観点から医師の裁量で低用量が選択. 2–3 点は 52％，4 点以上は 30％と，RE-LY より高リス. される傾向にある．. ク患者が多かった．リバーロキサバンについては，. 13）. 6）. Symphony Health Solution's Patient Transactional Datasets. 4．NOAC の観察研究. を用いた後ろ向きコホート研究が報告されている9）． この研究では新規にリバーロキサバン，あるいはワル. 最近，ダビガトランとリバーロキサバンのコホート. フ ァ リ ン が 投 与 さ れ た CHADS2 ス コ ア 1 点 以 上 の. 研究が欧米より報告された．米国の公的医療保険制度. NVAF 患者を対象として，有効性と安全性が評価され. Medicare に加入している 65 歳以上の NVAF 患者のう. た．観察期間はリバーロキサバン群（n=3,654）が平均. ちで，新規にダビガトラン，あるいはワルファリンが. 83 日間，ワルファリン群（n=26,825）が平均 113 日間で. 投与された患者を対象として，後ろ向きに有効性と安. あった．両群の平均年齢は約 73 歳で ROCKET-AF （約. 全性の評価が行われた ．両群の年齢構成は RE-LY と. 73 歳）と同様であったが，CHADS2 スコアの平均は. 比較して高かったが，CHADS2 スコアは 0–1 点が全体. 2.0 点と ROCKET-AF （3.5 点）と比較して低かった．結. の 28％，2 点が 40％，3 点以上が 31％と，3 点以上の. 果は大出血，頭蓋内出血，消化管出血，虚血性脳卒中/. 6）. ─ 64 ─.
(3) Clinical trial と the real world. 全身性塞栓症は両群で差はなく，静脈血栓塞栓症の発. Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini. 症はリバーロキサバン群で有意に低かった．本研究で. JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox. は，CHADS2 スコア 1 点以上の患者を対象としていた. KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators: Rivaroxaban. が，リバーロキサバンはワルファリンと同等の有効性. versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 365: 883–891, 2011. と安全性を示した．一方で頭蓋内出血発症は両群で差. 4） Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD,. は認められなかった．. Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA,. 5．NOAC の非継続率. Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J,. RE-LY，ROCKET-AF，ARISTOTLE に お け る 各. Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P,. NOAC の服薬非継続率は，ワルファリンと比較してダ. Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L;. ビガトラン，リバーロキサバンでは有意に高く，逆に. ARISTOTLE Committees and Investigators: Apixaban. アピキサバンでは有意に低かった ．最近，real world. versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J. 14）. でのダビガトランとリバーロキサバンの服薬非継続率 に関する報告が発表された. Med 365: 981–992, 2011 5） Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wivi-. ．それによると，ダビ. 15, 16）. ott SD, Halperin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI,. ガトランとリバーロキサバンの服薬非継続率は，いず. Špinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi. れもワルファリンに対して有意に低かった．. M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Hanyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators: Edoxaban. 6．まとめ. versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 369: 2093–2104, 2013. NOAC の real world での現状を，欧米での観察研究. 6） Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, Zhang R,. を基に概説した．観察研究では母集団の偏り，情報の. Southworth MR, Levenson M, Sheu TC, Mott K, Gould-. 精度，限定された患者データ，そして交絡因子の処理. ing MR, Houstoun M, MaCurdy TE, Worrall C, Kelman. 等の問題あるが，real world の現状をある程度反映し. JA: Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly. ていると考えられる．RCT と観察研究の結果を直接比. Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 131: 157–164,. 較することはできないが，両研究の比較から示された. 2015. ことは，RCT に組み入れられた患者集団は real world. 7） Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callréus T,. の現状を反映していない可能性があること，各 NOAC. Rosenzweig M, Lip GY: Efficacy and safety of dabigatran. のワルファリンに対する有効性と安全性の評価は，対. etexilate and warfarin in "real-world" patients with atrial. 象となる母集団の背景因子（CHADS2 スコア等）によっ. fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am. て異なってくるという点であった．今後は，本邦にお. Coll Cardiol 61: 2264–2273, 2013. いても大規模な観察研究がおこなわれ，NOAC の real. 8） Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y: Risk of bleed-. world での現状が示されることが望まれる．. ing with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med 175: 18–24, 2015 9） Laliberté F, Cloutier M, Nelson WW, Coleman CI, Pilon D,. 文 献. Olson WH, Damaraju CV, Schein JR, Lefebvre P: Real-. 1） Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Old-. world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban. gren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Var-. and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin 30: 1317–1325, 2014. rone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L;. 10） Lee S, Monz BU, Clemens A, Brueckmann M, Lip GY:. RE-LY Steering Committee and Investigators: Dabigatran. Representativeness of the dabigatran, apixaban and rivar-. versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J. oxaban clinical trial populations to real-world atrial fibril-. Med 361: 1139–1151, 2009. lation patients in the United Kingdom: a cross-sectional analysis using the General Practice Research Database.. 2） Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallen-. BMJ Open 2, 2012. tin L; Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators: Newly identified events in the. 11） Yoon CH, Park YK, Kim SJ, Lee MJ, Ryoo S, Kim GM, Chung CS, Lee KH, Kim JS, Bang OY: Eligibility and. RE-LY trial. N Engl J Med 363: 1875–1876, 2010 3） Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, ─ 65 ─. preference of new oral anticoagulants in patients with.
(4) 脳循環代謝 第 26 巻 第 2 号. atrial fibrillation: comparison between patients with versus. 14） Mitchell SA, Simon TA, Raza S, Jakouloff D, Orme ME,. without stroke. Stroke 45: 2983–2988, 2014. Lockhart I, Drost P: The efficacy and safety of oral antico-. 12） Akao M, Chun YH, Wada H, Esato M, Hashimoto T, Abe. agulants in warfarin-suitable patients with nonvalvular. M, Hasegawa K, Tsuji H, Furuke K; Fushimi AF Registry. atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis.. Investigators: Current status of clinical background of. Clin Appl Thromb Hemost 19: 619–631, 2013. patients with atrial fibrillation in a community-based sur-. 15） Zalesak M, Siu K, Francis K, Yu C, Alvrtsyan H, Rao Y,. vey: the Fushimi AF Registry. J Cardiol 61: 260–266,. Walker D, Sander S, Miyasato G, Matchar D, Sanchez H:. 2013. Higher persistence in newly diagnosed nonvalvular atrial. 13） Ogawa S, Ikeda T, Kitazono T, Nakagawara J, Minematsu. fibrillation patients treated with dabigatran versus warfa-. K, Miyamoto S, Murakawa Y, Iekushi K, Yamanaka S,. rin. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 6: 567–574, 2013. Yamada T, Inuyama L; Rivaroxaban PostMarketing Sur-. 16） Nelson WW, Song X, Coleman CI, Thomson E, Smith. veillance Registry Investigators: Present profiles of novel. DM, Damaraju CV, Schein JR: Medication persistence. anticoagulant use in Japanese patients with atrial fibrilla-. and discontinuation of rivaroxaban versus warfarin among. tion: insights from the Rivaroxaban Postmarketing Sur-. patients with non-valvular atrial fibrillation. Curr Med Res. veillance Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis 23: 2520–. Opin 30: 2461–2469, 2014. 2526, 2014. Abstract Clinical trial and the real world Hiroo Terashi, Tomoko Saitou, Makiko Kobayashi, Youhei Ishimura, Yurie Suzuki, Aya Inoue, Takeshi Taguchi, Haruhisa Katou, and Hitoshi Aizawa Department of Neurology, Tokyo Medical University, Tokyo, Japan Observational studies of novel oral anticoagulants (NOACs) have been conducted in Europe and the United States; the results of these studies slightly differed from those of the phase III global study. This difference could probably be attributed to the inclusion and exclusion criteria of the phase III study, which are not reflective of the real-world scenario, as well as problems in NOAC dose setting in the real world. In the large-scale observational study, the efficacy and safety evaluation of NOACs against warfarin was different by the background factors (e.g., CHADS2 score) of the target population. Dabigatran had superior safety in patients with a low CHADS2 score. NOACs were consistently superior to warfarin in studies of medication non-adherence rates. A large-scale observational study needs to be conducted in Japan in the future to better reflect the real-world scenario. Key words: novel oral anticoagulant, dabigatran, rivaroxaban, apixaban. ─ 66 ─.
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