老廃物の排泄
(Excretion of body wastes)
Creatinine (from the Greek kreas, flesh) is a break-down product of creatine phosphate in muscle, and is usually produced at a fairly constant rate by the body (depending on muscle mass). Chemically, creatinine is a spontaneously formed cyclic derivative of creatine. Creatinine is chiefly filtered out of the blood by the kidneys, though a small amount is actively secreted by the kidneys into the urine. There is little-to-no tubular reabsorption of creatinine. If the filtering of the kidney is deficient, blood levels rise. Therefore, creatinine levels in blood and urine may be used to calculate the creatinine clearance (CrCl), which reflects the glomerular filtration rate (GFR). The GFR is clinically important because it is a measurement of renal function.
A more complete estimation of renal function can be made when interpreting the blood (plasma) concentration of creatinine along with that of urea. BUN-to-creatinine ratio (the ratio of urea to creatinine) can indicate other problems besides those intrinsic to the kidney; for example, a urea level raised out of proportion to the creatinine may indicate a pre-renal problem such as dehydration.
Men tend to have higher levels of creatinine because they generally have more skeletal muscle than women. Vegetarians have been shown to have lower creatinine levels
The blood urea nitrogen (BUN) test is a measure of the amount of nitrogen in the blood in the form of urea, and a measurement of renal function. Urea is a substance secreted by the liver, and removed from the blood by the kidneys.
Sugar
Albumin
hemoglo
bin
virus
colloidal
silica
oil
emulsion
latex
E. coli
staphylococcus
Separation target Gas separationLiquid separation Reverse osmosis
ultrafiltration microfiltration Menbrane separation Pervaporation Gas separation dialysis Reverse osmosis Ion exchange
ultrafiltration Micro-pore filtration
Pre-coat filter
General filtration Kind of filtration mechanism
Electron microscope level
ultramicroscope level
Conventional microscope level
Dialysis
Fick’s Low
D=9.87×10-5(MW)-0.440 D:溶質の拡散係数(cm2/s) (Diffusion coefficient) MW:溶質の分子量 (Molecular weight)MW
l
A
C
D
E
D
P
P
F
1
,
C
0C
1Semipermiable
membrane
glomerular
Blood
cl
ear
ance
MW of solute
ふるい係数(sieving coefficient)
SC=C
F/C
BC
Ｂ:バルク(血液)側溶質濃度
(Solute conc. in blood)
C
Ｆ:濾液側溶質濃度
(Solute conc. in filtrate)
C
BC
FUltrafiltration
pressure
Flux
Blood
water
MW
SC
dog
water
血液透析
(Hemodialysis：HD)
患者に2本のカニューレを挿入し、血液を体外へ導出して限外濾過と溶質除去を行う。残腎機能によるが、基本的に週に3 回（月水金または火木土）の通院が必要。毎分100～250mlという大きな血流量を得るため、維持透析患者では動脈と静脈を 体表近くで交通させた内シャントを作成し、ここにカニューレを穿刺する。シャントのない患者や緊急時には透析専用のアクセス カテーテルを右内頸静脈または鼡径静脈に挿入して血液透析を行う。 一般的には毎回3～5時間の透析をする必要がある。また、生体腎では週168時間かけておこなわれる体内浄化を、血液 浄化療法では極短時間に行うため、急激な電解質変化と蓄積した尿毒症性物質の急激な減尐により不均衡症候群を生ずるこ ともある。 なお、血液透析を受けながらの就業･就学は地域によっては可能である。特に都市部では午後6時ごろから透析を開始する 施設が数多く存在するため、業務終了後に通院することができる。また、近年では透析患者専用の旅行ツアーを用意している 旅行代理店も存在し、日本各地並びに海外への旅行が可能となっている。 1998年から日本でも在宅血液透析が健康保険法に収載され、特別な患者の負担無しに家庭での血液透析が可能となった 。血液濾過
(Hemofiltration：HF)
血液透析では拡散現象により物質除去を図るため、拡散速度が大きな尿素やクレアチニンと言った小分 子量物質の除去には優れるが、比較的大分子量である低分子量蛋白領域と呼ばれる物質除去は効率が落 ちる。血液濾過は濾過流束に乗った物質除去を原理とするため、低分子蛋白領域物質の一部までの均一な 除去が可能である。小分子量物質の除去は血液透析に遠く及ばないが、低分子蛋白領域の物質除去により 血液透析では改善できない病態の改善が認められ、現在保険適応となっている。また循環動態が不良であり 、通常のHDに耐えられない場合、不均衡症候群が起こる場合も用いられる。 透析では中空の半透膜（一部の製品で平膜あり）で構成されたダイアライザーと呼ばれるデバイスが用い られるが、血液濾過ではダイアライザー以上に除水能が高いヘモフィルターを用いる。ヘモフィルターに血液 を体外循環させ大量の限外濾過液を取り出す。これは血液流量200mL/minに対して平均70mL/min弱となり 、取り出された限外濾過液に相当する補充液を注入し血液浄化する。使われる補充液の量は約20L程度とな る。ヘモフィルター通過後の血液に補充液を注入する方法を後希釈法と言い、通過前に注入する方法は前希 釈法と呼ばれている。前希釈法では入口濃度が低下し、大量の補充液を必要とするため、ヘモフィルター内 での濃縮効果が得られる後希釈法が一般的に用いられている。大量の補充液を必要とする前希釈法を実現 させるためには、On-line HF/HDFといった方法を用いる。後希釈法においては、過度の濾過速度（通常は血 液流量に対し3分の1程度までに設定）を与えると、膜内層近傍においてファウリングと呼ばれる現象が生じ、 膜固有の分子分画特性が失われるため、濾過速度設定には注意が必要である。Hemodialysis and
hemofiltration
In medicine, hemodialysis (also haemodialysis) is a method for removing waste
products such as potassium and urea, as well as free water from the blood when the
kidneys are in renal failure. Hemodialysis is one of three renal replacement therapies (the
other two being renal transplant; peritoneal dialysis).
In medicine, hemofiltration, also haemofiltration, is a renal replacement therapy
similar to hemodialysis which is used almost exclusively in the intensive care setting.
Thus, it is almost always used for acute renal failure. It is a slow continuous therapy in
which sessions usually last between 12 to 24 hours and are usually performed daily.
During hemofiltration, a patient's blood is passed through a set of tubing (a filtration
circuit) via a machine to a semipermeable membrane (the filter) where waste products
and water are removed. Replacement fluid is added and the blood is returned to the
patient.
血液透析濾過
(Hemodialysis Filtration：HDF)
HDとHFを同時に行う、非常に贅沢な血液浄化療法である。通常のHDでは循環動態が悪くなる患者に用 いられることが多い。HDよりも小分子除去にすぐれ、中分子除去はHFよりは务るがHDよりは優れている。 持続的血液透析濾過療法（continuous hemodiafiltration：CHDF） 急性腎不全の重症例や全身状態の悪い症例に対して行われる血液浄化法である。HDFを24時間持続的 に行うということである。患者を長期拘束をし、長時間の抗凝固薬の投与による出血のリスク、ICU管理となる ことが多いので面会の制限などがあるものの、尐量ずつ透析を持続的に行うため、全身状態に与える影響が 尐なく、血管外物質の除去効率が高いというメリットがある。 腹膜透析と血液透析の違い 慢性腎不全における腹膜透析と血液透析の違いを纏める。HFとHDFといった血液浄化療法はHDより更 に高い質の血液浄化を求める場合に選択される治療法であるため、基本的にはこの2つを考えるのが主流で ある。もちろん最初から安定的に高水準の溶質除去を求める場合はHDF等が考慮されることもある。腹膜透析
(Peritoneal Dialysis：PD)
自身の腹膜を透析膜として利用する手法。持続的携行式腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis：CAPD）が有名である。腹腔にカニューレを留置し、一日に数回腹腔内に透析液を注入・交換すること で時間をかけて老廃物を濾過する。頻繁な通院から解放されるため、通院による拘束時間が血液透析と比 較して短い。また、緩徐な透析を行えるため循環器系への負荷が尐ないという利点がある。 腹腔に異物を留置することから、合併症として腹膜炎が大きな問題になる。また、長期にわたって施行す ると、腹膜肥厚や被嚢性腹膜硬化症を起こすことがあるという致命的な欠点がある。このため、5年以上の長 期にわたって腹膜透析を施行することは奨励されていない。
Peritoneal dialysis
In PD, a dialysis fluid is entered into the patient’s abdominal cavity, which is covered
by a thin membrane, containing many small blood vessels. This membrane, called the
peritoneum, is like a big bag that contains much of the intestines, helping to keep them
in place. The dialysis fluid will make water, salts, and the waste products move from the
blood into the fluid (also called solution). This process is called dialysis, and means that
the peritoneum works as a dialysis filter. As the fluid gets saturated after a while, the
solution must be exchanged regularly (see below).
glomerular
Blood
cl
ear
ance
MW of solute
人工透析
1912 Abelら
コロジオンチューブ(ﾆﾄﾛｾﾙﾛｰｽ)を半透膜にhirudin
（抗凝血剤）・・・血中異物の除去に成功
1944 Kolff
セロファンチューブ
(20,000m
2)ドラムに巻き付け、透析
液をつける。
1965 この頃までセロファンの時代
1966 キュプロファンコイル型（ドイツ）
1965ジアセテート中空糸
1971 キュプロファン中空糸（旭化成）
1970 PMMAステレオコンプレックス（東レ）
1978 クラレ(EVAL)
エチレン
30～45mol%（特に33%)
白血球減尐
キュプラ
>
EVAL
>
PMMA
ポリスルホン
β-ミクログロブリン除去能大
セロファン 細孔 2-5nm ビスコース中の硫黄分 尿素・クレアチニンの除去不十分 キュプロファン 解重合尐ない 薄膜可 溶媒等の漏れなし長期使用
神経障害、色素沈着、補体活性化
中分子量毒性物質の未除去
Hemodialysis leucopenia
-(CH
2CH
2)
m---(CH
2CH)
n-OH
-(CH
2C(CH
3))
n-COOCH
3History of Hemodialysis
1912 Abel, et al., succeeded to purify blood using
collodion(nitrocellulose) tube in the presence of hirudin
(anticoagulant).
1944 Kolff used cellophane membranr (20,000m
2) for hemodialysis.
He did clinical trials.
1965 Cellophane was mainly utilized these days.
1966 Cuprophan Coil type (Germany)
1965 Diacetate hollow fiber
1971 Cuprophan hollow fiber (Asahi Kasei)
1970 PMMA stereo complex (Toray)
1978 EVAL (30 – 34 % ethylene content, 33% Kuraray
Leucopenia
Cupra >
EVAL
>
PMMA
Polysulphone
High β-microgloblin clearance
Cellophane
Pore diameter 2-5nm Viscose rayon
Leaking of Sulfur contamination Insufficient removal of Urea, creatinine Cuprophan Low degradation lamination No leaking Long-term use
Neurologic Manifestation, pigmentation, activation of complement
Accumulation of toxic proteins having molecular weight of ca. 10kDa to 15kDa.
Materials of Dialysis / Filtration
Membrane
Regenerative cellulose Cellulose acetate Poly(acrylonitrile) copolymer Stereocomplex of poly(methyl methacrylate) Poly(ethylene-co-vinyl aclohol) Polysulfone Aromatic polyamide Poly(carbonate-co-ethylene oxide) l OH Polyethylene Polypropylene Poly(vinyl alcohol)-(CH
2
CH
2
)
n
--(CH
2
CH)
n
-lCH
3
-(CH
2
CH)
n
-lOH
銅アンモニアレーヨン
Cuprammonium rayon
セルロース繊維素は、濃い銅アンモニア溶液（シュバイツァー試薬）に溶け、酸によっ
て再生繊維が沈殿する。これを銅アンモニアレーヨンといい、キュプラとかベンベ
ルグとも呼ばれ使用されている。この反応は次のとおりである。
Cellulose can be solubilized in conc. cuprammonium solution and fiber is precipitated
in acid solution. The fiber is called as cuprammonium rayon.
２Cell-OH ＋ [Cu(ＮＨ
3)
4]（OH）
2→ （Cell-O）
2[Cu(ＮＨ
3)
4] ＋ ２H
2O
セルロース(Cellulose)
セルロース銅（Ⅱ）アンモニア錯塩
（Cell-O）
2[Cu(ＮＨ
3)
4] ＋ ６H
＋→ ２Cell-OH ＋ Cu
２＋＋ ４NH
４＋（再生）セルロース
ビスコースレーヨン
(Viscose rayon)
ビコスコースレーヨンはアルカリセルロースを二硫化炭素に溶解させ、この溶液を
希硫酸中に加えて紡糸する。
アルカリセルロース
[C
6H
7O
2(OH)
3]
n+ nNaOH → [C
6H
7O
2(OH)
2(ONa)]
n+ nH
2O
ビスコース溶液
[C
6H
7O
2(OH)
2(ONa)]
n+ nCS
2→
[C
6H
7O
2(OH)
2(OCSSNa)]
nビスコースレーヨン
2[C
6H
7O
2(OH)
2(OCSSNa)]
n+ nH
2SO
4→
2[C
6H
7O
2(OH)
3]
n+
2nCS
2+ nNa
2SO
4Viscose rayon is prepared as follows:
Preparation of alkaline cellulose
[C
6H
7O
2(OH)
3]
n+ nNaOH → [C
6H
7O
2(OH)
2(ONa)]
n+ nH
2O
Dissolving the alkaline celluilose in carbon disulfide
[C
6H
7O
2(OH)
2(ONa)]
n+ nCS
2→
[C
6H
7O
2(OH)
2(OCSSNa)]
nThe obtained viscose solution is poured in dilute sulfuric acid to precipitate fiber.
2[C
6H
7O
2(OH)
2(OCSSNa)]
n+ nH
2SO
4→
2[C
6H
7O
2(OH)
3]
n+ 2nCS
2+ nNa
2SO
4Dialyzer
Kiil type
Comparison of Kiil and Coil type dialyzer
Kiil tyope
Coil type
2 layers
4 layers
twin coil chronic coil
Area (m2)
2.1
1.15
1.9
0.9
Initial volume (mL)
400
130
1000
500
Pump requirement
yes
no
yes
no
blood flow rate (mL/min)
400
140-200
200-300
200
Dialysate flow rate (mL/min)
4.5
2
20-30
20-30
thickness of blood flow pass (mm)
0.3
0.2
1.2
0.8
図1. 人工腎臓と使われている中空糸膜の形状
人工腎臓
a
中空糸束
b
中空
糸
c
中空糸断面
d
膜厚部拡大図
（ポリスルホン膜）
e
a) 人工腎臓： ホローファイバー（中空糸）型透析器 b) 中空糸束： １本の人工腎臓の中には約１万本の中空糸が詰まっています。 c) 中空糸： 中空糸とはストロー状の繊維です。これは、ストロー状になっていることを示すために斜めに 切ったところです。 d) 中空糸断面： １本の中空糸の断面は、内径約0.2mmの真円状のリングになっています。 e) 膜厚部拡大図： これはポリスルホン膜の膜厚部の拡大図です。物質が通過することのできる無数の孔があい ています。Hollow fiber type dialyzer a Bunch of HF b TEM of HF c Cross section of HF d Expanded TEM of membrane of HF (Polysulfone) e
a) Hollow fiber type dialyzer
b) Bunch of HF: ca. 10,000 fibers are packed c) TEM of HF
d) Inner diameter is 0.2 mm, thickness of membrane is 180 – 200um.
e) Asymmetric structure of dialysis membrane. Outer side is sponge like structure. Inner side is very thin dense layer.
Change in number of dialyzer
Numb
er
x 10
-4
人工透析の推移
AAA
人工透析図
(Catoon of hemodialysis)
dialyzer
pump
monitor
dialysate
内シャント
(Internal A-V Shunt)
血液透析を行なうには，たくさんの血
液をダイアライザーに送らなくてはなら
ず、普通の血管では細く，血流量が足
りないので、太い血管が必要となりま
す。そこで内シャントと呼ばれるものを
作ります。手首のあたりで，動脈と静
脈をつなげる手術が一般的です。
In order to increase blood flow rate,
vein and artery are connected.
血流
(blood flow rate):
200～300mL/min
透析液(Dialysate flow rate ): 500mL/min
内シャント後
(After Internal A-V Shunt)
内シャント手術での感染例
Infection by internal shunt
surgery
内シャント手術後
3ヶ月
(3 months after shunt)
内シャント手術後
10年
Hemodialysis leukopenia
Time after dialysis onset
Num
ber
of
leuko
cyte/m
m
3
Vitamin E-immobilized cellulose membrane
Hydrophilic polymer
Fluorine containing polymer
Oleyl alcohol
ビタミン
Eコート透析膜の評価
(Performance of Vitamin E-immobilized dialyzer)
溶質の除去率
Clearance of substances
炎症性サイトカイン産生量
ビタミン
Eコート透析膜の評価
(Performance of Vitamin E-immobilized dialyzer)
Leukocyte
platelet
Complement
C3a
レポート課題
科目番号
01BG416
生体材料工学特論 長崎幸夫
どうしたら体の中で使える高機能材料がで
きるかについて、自分なりのアイディアで、
A4用紙2枚以内でまとめてください。
提出期限
7月12日
添付メールで「
kougi@nagalabo.jp」に送付
【世界医療機器の市場（1999年）】
米 国
67.9
(42.5%)
その他
26.4
(16.5%)
欧 州
42.0
(26.3%)
日 本
23.4
(14.7%)
世界市場：＄159.7Billion/年(約20兆円)
単位：＄Billion/年
出典：HIMA（米国医療機器製造業協会）
【医療機器の市場推移】
特許庁HP「医療機器に関する技術動向調査」より引用
3,176 3,316 3,032 2,857 2,689 2,993 3,275 3,273 3,650 3,631 4,567 5,012 5,887 7,094 7,508 8,345 8,344 8,211 3,943 3,315 0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 6,000 7,000 8,000 9,000 平成３年 平成４年 平成５年 平成６年 平成７年 平成８年 平成９年 平成１０年 平成１１年 平成１２年 億円
輸出
輸入
【医療機器輸出入額の推移】
出典：薬事工業生産動態統計（厚生労働省医政局）
12,964 14,154 14,710 15,498 16,330 20,006 19,114 13,366 14,561 15,140 15,075 14,879 14,863 19,006 19,298 18,149 12,976 13,659 13,348 13,177 100% 97% 78% 80% 80% 82% 85% 91% 78% 74% 0 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 平成３年 平成４年 平成５年 平成６年 平成７年 平成８年 平成９年 平成１０年 平成１１年 平成１２年 億円 0% 20% 40% 60% 80% 100% 国内市場規模 国内生産額 国内生産額÷国内市場規模
【医療機器の国内市場規模と国内生産額の推移】
出典：薬事工業生産動態統計（厚生労働省医政局）
出典：旧大蔵省「貿易統計」
【医療用具ー具体例】
【上位31社の国籍別売上高シェア】
売上高20億ドル以上上位31社調べ
厚生労働省HP「医薬品産業ビジョン（案）について」より引用
（http://www.mhlw.go.jp/houdou/2002/04/h0409-1.html）
【研究開発費日米比較】
厚生労働省HP「医薬品産業ビジョン（案）について」より引用
（http://www.mhlw.go.jp/houdou/2002/04/h0409-1.html）
【製薬業界の研究開発費】
厚生労働省HP「医薬品産業ビジョン（案）について」より引用
（http://www.mhlw.go.jp/houdou/2002/04/h0409-1.html）
吸着剤
透析液の再生
活性炭
+ジルコニウム系吸着剤
300L → 5.5L（排水改善）
経口投与
ポリアクロレイン等によるアンモニア吸着の試み
直接血液灌流法への適用
問題点
血液凝固
溶血
粉末飛散（栓塞）
滅菌
DDS
バイオマテリアル ドラッグターゲティングのためのナノ微粒子 薬物を体内の必要な場所へ、必要な量を、必要な時間、作用させること（ドラッグターゲティング）がい かに重要であるかを理解し、その達成のための試みとして、天然の核酸運搬体であるウイルスの構 造的特徴を模倣することによって設計されたナノ微粒子を例としてその設計指針に関する理解を深 める。 製薬メーカーの研究所等に研究開発に従事し、ナノ微粒子を用いた製剤について興味を抱き、もう尐 し詳しくなりたいと考えている方。 高分子化学に関する基礎知識を有する方が望ましい。 生体適合性マテリアル、生体と融合したナノバイオマテリアル、核酸機能を制御するバイオマテリア ル設計 9分 ドラッグターゲティング、ナノ微粒子、高分子ミセル、ウイルス、ブロック共重合体Macromedia Flashplayer ver.5.0 詳しくはこちら
科学技術振興事業団
社団法人日本化学会、コース責任者：片岡一則（東京大学）、執筆者：原田敦史（東京大学） 社団法人日本化学会 Ｗｅｂ教材作成小委員会
