免疫療法サポートチーム（Team iSINC）の取り組み

当院におけるirAEマネジメントの実際

免疫療法サポートチーム（Team iSINC）の活動を含めて

新潟県立がんセンター新潟病院

薬剤部

吉野真樹

第6回 がん薬薬連携勉強会 平成28年12月9日（金） 於 相澤病院ヤマサホール（長野県松本市本庄）

Contents

• Team iSINC

• 症例経験

• どう立ち向かうか？

免疫システムのバランス

免疫関連有害事象

immune related adverse event：irAE

Increase risk of

infection & cancer

Autoimmunity or

idiosyncratic reaction

Uetrect et al. Chem Res Toxicol 2009

Drugs

免疫チェックポイント阻害薬の毒性

General AEs

Organ specific AEs

・ 疲労 （16-37％）

・ 発熱、悪寒

・ Infusion reaction （< 1％）

・ 皮膚毒性

・ 下痢、腸炎

・ 内分泌毒性

・ 肝毒性、膵毒性

・ 肺臓炎

・ 神経毒性、眼症状

・ 腎毒性

Naidoo J et al. Ann Oncol 2015; 26; 2375-91

皮膚科 専門医

消化器科 専門医

内分泌科 専門医

呼吸器科 専門医

神経内科 専門医

腎臓内科 専門医

免疫療法サポートチーム (Team iSINC)

新潟がんセンター免疫療法サポートチーム

Immunotherapy support in Niigata Cancer Center：Team iSINC （2015年12月に発足）

みんなで協力し（synchronize）、みんなで考える（think）をコンセプトに Key point ~他職種の連携~ 医師、薬剤師、看護師、検査技師 ~各科専門医の連携~ 内科（呼吸器、内分泌*、消化器、血液） 皮膚科、泌尿器科 * がん拠点病院で糖尿病専門医、内分泌内 科専門医を備える施設はごくわずか

【

内分泌障害

を疑った症例①】

男性、59歳 肺癌

心房細動、貧血 既往

（患者の訴え）

「治療はじまってから、だるくて…」

「食欲が出ない」

「体重は5㎏以上減った」

（継続内服薬）

リバーロキサバン、エソメプラゾール、酸化マグネシウム、ロキソプロフェン、 オキシコドン、プロクロルぺラジン ※プロクロルぺラジンは患者希望で長期連用中

（事前検査）

抗核抗体（－）、TPO-Ab（－）

だるい

甲状腺機能低下症 副腎機能低下症 下垂体機能低下症 甲状腺機能亢進症 1型糖尿病 筋炎・重症筋無力症 精神疾患（うつ病） 貧血 継続内服薬の影響 肝機能障害

一言に『だるい』と言われても…

1 2 3 4 5 6 7 プロクロルぺラジン 64 62.5 59.8 59.3 57.7 56.1 56.2 14/9 14/12 16/13 14/11 15/11 36/75 15/15 139 138 137 137 135 134 129 4.2 4.2 3.8 4 4.4 4.2 3.6 8.7 8.7 9.5 10 10 10.7 10.9 － － － － － － 228 － － － － － － 6.4 5 5.5 6.5 5.5 5.5 5.5 － (-) (-) (-) (-) (-) (-) － (-) (-) (-) (-) (-) (-) － 1.062 － 1.320 － 0.861 － － 1.31 － 1.3 － 1.32 － － 2.59 － 2.4 － 2.65 － － 40 30 29 － 25 － － 231 － － 269 － 262 267 0.92 0.85 0.89 0.83 0.9 0.87 0.87 AST/ALT Na K Hb 血糖 HbA1c 体重 尿pH 尿糖 尿ケトン体 FT4 TSH FT3 CPK T-Chol sCre 中止 筋炎・筋無力症関連 貧血 糖尿病 甲状腺機能

看護師とともに悩み…

患者からは繰り返し聞き取りを続け…

主治医に継続的にアプローチ

副腎皮質機能低下症も疑って追加検査 ACTH： 16.3 pg/m (基準 7.2-63.3) コルチゾール： 9.57 μg/dL (基準 6.24-18.0) 異常なし 重症筋無力症、筋炎も疑って確認 眼瞼下垂、複視、呼吸困難、嚥下障害、筋力低下、CPK上昇 いずれも所見なし

◎主治医より奏効評価あり！（投薬は続く）

Weber JS et al: ASCO 2015

免疫関連副作用の持続期間

皮膚・内分泌障害は 長く持続する 発現時期 の中央値 消失時期 の中央値 発現率

62歳 男性

NSCLC (Sq, cT1bN2M0, stage IIIA, CRT後再発) 喫煙歴：20-62歳 20本/day 【現病歴】 局所進行NSCLCに対して化学療法（CDDPベース）でPR 終了後8ヶ月で縦隔リンパ節再発有り、肝転移出現 ①CBDCA+nabPTX 3c→肝転移PD ②NIVO導入 →3c SD →5c day1 受診時、軽度の下痢有り

【

内分泌障害

を疑った症例②】

元気だ。食欲もあって食べている。でも体重が増えない。 胃の手術してるからかな。ちょっと下痢だ。

経験を踏まえて…

症状と検査データを関連して確認することが

副作用の早期発見に！

TSH

FT3, FT4

低下

上昇

上昇

低下

臨床症状と検査値動態を併せてフォロー

Case presentation: 62歳 男性

治療前 3c 5c day1 day8 5c 6c 7c 8c TSH 0.916 0.904 <0.005 <0.005 <0.005 <0.005 0.037 fT3 0.99 - 7.49 6.79 - - - fT4 3.28 1.14 3.26 2.93 2.74 1.47 0.93 抗核抗体 <40 抗TPO抗体 9 サイログロブリン 608↑ 抗Tg抗体 16 抗TSH受容体抗体 0.5  5c day1のスクリーニングでTSH↓、fT3/4↑あり 甲状腺エコーにて右葉の軽度腫大、血流はほぼ正常（Basedowでは↑） 甲状腺組織の破壊を反映しサイログロブリン上昇 その他の自己抗体は陰性 →破壊性甲状腺炎の状態と診断 ①甲状腺の破壊に より血中濃度上昇 ②負のフィード バックで濃度低下 ③甲状腺の破壊が 進み濃度減少・枯渇 ④甲状腺ホルモンの 産生を促すが…

甲状腺ホルモン

の補充が必要！

TSH (μIU/mL) fT4 (ng/dL), fT3 (μg/mL), コルチゾール (μg/dL), ACTH (pg/mL) T4 (100μg) + ヒドロコルチゾン 10mg T4 (150μg) ACTH-cortisol系低下も疑われたためヒドロコルチゾン併用 Cortisolの動態（低下）を確認することも重要！

免疫チェックポイント阻害剤による甲状腺機能障害

 発症後急激にfT3/fT4が上昇しTSHが低下  その後2ヶ月程度でTSHが上昇傾向となり、補充が必要となる

Tanaka et al. JJCO 2016

・TSH（下垂体ー甲状腺系が正常なら）

最も信頼できる指標 <0.5 甲状腺機能亢進状態 >5.0 甲状腺機能低下状態

・fT4（臨床症状に最も一致）

信頼度は fT4>fT3

・治療前のスクリーニングが重要

抗Tg抗体、抗TPO抗体 甲状腺腫の有無 甲状腺疾患の病歴・家族歴

・機能亢進症状にはβブロッカー

・補充療法開始時にはcortisolの確認を

Check Point 甲状腺

・最低限の病態と検査項目の把握

・検査値の評価は細かく丁寧に！

・いろいろな可能性を探る

Check Point 甲状腺

【

劇症1型糖尿病

を疑った症例①】

男性、75歳

肺腺がん（StageIV, EGFR-wild, ALK(-), PD-L1(-)）

転移性甲状腺腫瘍、脳梗塞、胃潰瘍、高血圧 既往

喫煙歴あり

ステロイド併用なし

（患者の訴え）

投与日～5日目（退院） 「何ともない」 9日目（外来受診日） 「風邪っぽい」（黄色痰あり、熱なし） 14日目（再来日） 「治った」（黄色痰↓、熱なし）

（継続内服薬）

ロキソプロフェン、エソメプラゾール、酸化マグネシウム、アンブロキソール、 タムスロシン、アムロジピン、イルベサルタン 4/27 （投薬日） 5/6 （外来受診） 5/11 （再来） 5/13 （再来） 49.7 48.4 49.3 － 15/12 16/16 16/16 － 141 141 138 139 4.6 4.5 4.2 4.6 － 76 74 － － － 261 112 － － 5.4 － 7 7 5.5 7 (-) (-) (3+) (-) (-) (-) (-) (-) 0.943 － － － 1.04 － － － 2.7 － － － 115 － 48 － 152 － 149 － 0.72 0.74 0.85 0.79 AST/ALT Na K 血糖 HbA1c 体重 尿pH 尿糖 尿ケトン体 自覚症状なし 感冒様症状 LVFX処方 症状改善 自覚症状なし Amylase FT4 TSH FT3 CPK T-Chol sCre 面談できず 突然の血糖異常！

劇症1型糖尿病の診断基準

◎劇症1型糖尿病の可能性も考え、主治医に評価依頼

・上気道炎様の症状 ⇒ 該当 ・血糖値は急上昇するが、HbA1cは低値 ⇒ 該当 ・血中Cペプチド（追加検査）： 4.59 ⇒ 該当せず ・尿中Cペプチド（追加検査）： 29.6μg/day （基準 29.2-167） ⇒該当せず （下限ぎりぎり） ・リパーゼ（追加検査）： 22U/L （基準 11-53）⇒ 該当せず ・抗GAD抗体（追加検査）：（－） ⇒ 該当

糖尿病専門医によれば…

• 検査値結果にとらわれすぎない（動きをみる）

• 継続的なモニタリングが重要（

テステープ

の提案）

• 初期対応は重要

『風邪っぽい』

⇒ 電解質輸液製剤などで対応（処方例多し）

この時もし…

『劇症1型糖尿病』であれば…

アウト～！

ニューキノロン系抗菌薬の血糖変動のリスク

高血糖リスク Adjusted OR (95% CI) Macrolides 1.00 Cephalosporins 1.36 (0.87-2.13) Moxifloxacin 2.48 (1.5-4.12) Levofloxacin 1.75 (1.12-2.73) Ciprofloxacin 1.87 (1.2-2.93) 対象：DM患者 低血糖リスク Adjusted OR (95% CI) Macrolides 1.00 Cephalosporins 0.94 (0.68-1.32) Moxifloxacin 2.13 (1.44-3.14) Levofloxacin 1.79 (1.33-2.42) Ciprofloxacin 1.46 (1.07-2.0)

67歳 男性

Lt.NSCLC (Sq, pT3bN0M0, stage IIB, 術後再発) type2 DM（ピオグリダゾン内服中） 【現病歴】 ①術後補助化学療法 ②術後再発：DOC →PD ③NIVO導入 →2c 尿糖2＋ →10c 血糖上昇（BS:267）、感冒様症状

【

劇症1型糖尿病

を疑った症例②】

おそらく既往のDMの影響。 でも、疑いの目で見ると劇症1型の前駆症状。 一応、劇症1型糖尿病を評価しよう！ 感冒に対する対症療法は評価してからにしよう…。

経験を踏まえて…

Case presentation: 67歳 男性

治療前～ 10c day1 血糖 (70-100mg/dL) 103～181 267 尿糖 （-）～2＋ 4＋ HbA1c (4.7-5.9%) 5.6～6.6 6.4 アミラーゼ (37-125U/L) 81（正常範囲） リパーゼ (11-53U/L) 43（正常範囲） インスリン (1.84-12.2μIU) 38.1 Cペプチド尿中 (29.2-167μg) Cペプチド血中 (0.61-2.09ng/mL) 16（該当しない） 4.73（該当しない） 抗GAD抗体 (<5.0U/L) 陰性（該当） 劇症1型糖尿病は否定的 既往の糖尿病にて発症リスクは常に内在 感冒様症状は無関係であったが、ニューキノロン系抗菌剤の適用は回避

Check Point 糖尿病

・劇症1型糖尿病を疑う場合は精査

診断基準を満たすか否か？

・受診次評価（必須）

＋尿糖測定（原則）

尿糖テステープ（週1-2回、体調不良時） ※胃切除後、DM患者では空腹時測定

・治療前のスクリーニングが重要

DM患者では抗GAD抗体の有無を確認 DMの有無

・Amylase, Lipase, Elastase-1では

発症の予測はできない

・ステロイド投与は回避

※自己免疫機序が回復する確証はなく、一方で血糖悪化を惹起

Check Point 糖尿病

・セルフマネジメントも重要

・対応を誤ると致命的！

【

肝機能障害

症例】

男性、64歳

肺腺がん（StageIV, EGFR-wild, ALK(-)）

既往なし

右副腎転移にて放射線治療（NIVO開始1か月前まで）

喫煙歴あり

ステロイド併用なし

（患者の訴え）

「とても調子良い」

（継続内服薬）

アズレンスルホン酸Na・L-グルタミン配合顆粒、アセトアミノフェン、 オキシコドン、酸化マグネシウム、オロパタジン

（事前検査）

HBV、HCVはすべて陰性 4/7

NIVO-1 4/22 NIVO-2 5/10 stop 5/24 6/1 6/6 6/14 6/23

20 33 83 286 369 77 49 51 23 40 131 349 395 181 88 88 254 235 269 469 427 206 208 190 999 1388 1499 1813 2145 1578 921 874 0.4 0.4 0.6 0.7 1.6 0.9 1.0 0.9 0.07 0.05 0.11 0.22 0.89 0.29 0.37 0.35 428 596 876 952 952 977 1132 1305 3.72 4.01 2.84 4.62 5.09 ― 0.7 3.05 250 227 163 116 123 206 218 217 AST ALT LDH 自覚症状なし CT上診断 Rx肝臓炎 NIVO由来 肝炎疑い T-Bil ALP D-Bil γ-GTP CRP Plt ・肝庇護剤はほぼ無効 ・ステロイドが著効 グリチルリチン酸（内服） ウルソデオキシコール酸（内服） グリチルリチン酸（注射） プレドニゾロン （1-2週ごとに漸減） 30mg/日→25㎎/日→22.5㎎/日→ 自己免疫性肝炎（AIH）診療ガイドライン 2013

オプジーボ適正使用ガイド

自己免疫性肝炎（AIH）診療ガイドライン 2013

他の要因の除外

・疾病要因

肝転移なし 肝関連疾患なし アルコールなし 放射線照射後 ★

・検査および感染

HBV, HCVともに陰性 γ-GTP高値 ★

・継続内服薬

直近で処方内容に変更なし 最近はじめた健康食品・漢方なし Grade2であれば… ・経過観察しつつモニタリング。 ・5～7日経っても持続する場合には治療介入。 ①ステロイド全身投与： PSL 0.5～1.0 mg/kg/dayでステロイド全身投与を開始。 Grade3～4であれば… ・直ちに治療介入。 ①ステロイド全身投与： PSL 1.0～2.0mg/kg/dayでステロイド全身投与を開始。 ②ステロイド無効 ⇒ アザチオプリン投与 （ステロイド開始から3～5日経っても改善しない場合） アザチオプリン投与 （50mg/dayで開始。重症例は100mg/dayで開始。） ③アザチオプリン無効 ⇒ ミコフェノール酸モフェチル投与 （アザチオプリン投与後も改善しない場合） ミコフェノール酸モフェチル 1g×2回/dayで開始。

自己免疫性肝炎（AIH）診療ガイドライン2013

を参考にすると…

治療法を誤るとirAEを悪化させてしまう可能性も…

・適正使用ガイド

≠ 各種ガイドライン

・専門医との早期連携が重要

Check Point 肝炎

59歳 女性

#1 悪性黒色腫 (stage IV) #2 うつ病 【現病歴】 ① IFN ② NIVO 5c ③ Ipi導入 →Day2 発疹（G3） →Day4 発熱（尿路感染疑いでLVFX開始） →Day11 悪心・嘔吐出現（低Na血症 G4） 下垂体炎＋特発性副腎クリーゼ診断 ⇒mPSL40mg開始 ⇒ヒドロコルチゾン30mg切替・漸減 →Day41 腸炎（Ｇ3） ⇒mPSL40mg再開 ⇒ヒドロコルチゾン15mg切替・漸減 →Day92 下痢（G2）再燃 ⇒PSL20mg再増量

【

内分泌障害

と

腸炎

を発症した症例】

ステロイドで対応しているが… 減量する度に下痢が再燃する 2015/12/8 2016/5/31 2016/6/13 2016/6/24 2016/6/28 2016/7/5 2016/8/2 2016/9/6 2016/10/4 Na 137～144 mEq/L 138 119↓ 138 136 138 141 141 Ｋ 3.4～4.6 mEq/L 4.1 3.7 4 3.5 4.3 4.2 3.7 Cl 99～107 mEq/L 101 87↓ 101 102 103 101 103 CRP ≦0.3 mg/dL 0.81↑ 0.27 0.23 0.18 0.27 0.01 ACTH 7.2～63.3 pg/mL <2.0↓ cortisol 6.24～18.0 μg/dL 0.75↓ ADH ≦0.28 pg/mL 5.5↑ <2.0 Renin活性 2.2 PRL ng/mL 24.16↑ TSH 0.50～4.30 μIU/mL 2.039 1.718 1.313 0.695 1.407 2.105 fT4 0.70～1.70 ng/dL 0.88 0.72 1.43 1.13 1.11 1.12 fT3 2.30～4.10 pg/mL 2.3 2.8 3.01 1.75 血糖 70～100 mg/dL 86 88 125 106 88 HbA1c 4.7～5.9 ％ 5.5 6 5.4 5.3 Nivo開始 Ipi開始 mPSL40mg

内分泌異常は早々に改善したが…

ステロイドの 内服切替え以降 に下痢を繰り返す

mPSL iv 40mg Day11-17 ヒドロコルチゾン Day17~ 30mg Day24~ 20mg

Ipi開始 day11 day17 day24 day31 day41 day85 day92 day143

下垂体炎 副腎不全 下痢(G1) 腸炎(G3) 下痢(G2) mPSL iv 40mg Day41-47 PSL po Day48~ 30mg Day55~ 20mg Day69~ 15mg ヒドロコルチゾン Day83~ 15mg PSL po Day90~ 20mg Day97~ 15mg Day126~ 10mg Day141~ 7.5mg

ステロイドの対応は続けているが…

ヒドロコルチゾン内服量は、 下痢に対応するためのステロイド量（mPSL: 0.5-2.0mg/kg）を満たしていない。

各種ステロイドを把握する！

免疫関連有害事象の分類

重症度 高 低 低 頻度 高 低 高 高 低

薬剤性肺障害

甲状腺機能障害

大腸炎

劇症１型糖尿病

下垂体炎/副腎クリーゼ

自己免疫性肝炎

脳炎/神経炎 筋炎 発熱 Infusion Reactions 皮疹・掻痒感 倦怠感

大腸炎、下痢

頻度・重症度・緊急性 を考慮して対応する！

Check Point 下垂体-副腎

・cortisol（ACTH）の定期的測定は必須

午前中採血がベター（日内変動 朝＞夕） <6μg/dLになったらヒドロコルチゾン10mg（朝）投与開始

・低Na血症を見たらcortisolの確認を

SIADH、尿崩症は非常に稀

・MRIで描出されやすい

・ACTH-cortisol系が障害されても甲状腺系が

保たれる場合が多い

・専門医の介入＋総合的評価

・複合irAEには優先順位で対応？

・各種ステロイドへの配慮

Check Point 複合irAE

Contents

• Team iSINC

• 症例経験

① いち早く気付く！

患者の参加も必要

患者の

「気づき」

シート

② アセスメントの充実を！

「誰でも」

標準的な評価

情報の共有

③ 素早く正しい対応！

緊急時対応マニュアル

適用外使用を含めた対処法アルゴリズム整備

どう立ち向かうか？

「気づいた」

とき

「どうすれば良い」

を支援する

『患者の気づきシート』

患者さんにとって 「なるべくわかりやすく」 「なるべく幅広く」 「なるべく早期の段階で」 … 対応できるよう工夫！

「スタッフ誰もが

最低限の初期対応」

を支援する問診表

初期対応を担当するスタッフが 専門科とは限らない！ 「患者情報の正確な吸い上げ」 「次のトリアージにつなげる」 「初期評価の標準化」 … これらに対応できるよう！

より簡易な

トリアージマニュアル

「重篤例に対する治療法 」＝

「適用外使用」

を院内としてどのように扱うか？

適用の際に院内の然るべき委員会に審議を諮る…

『三本の矢』

① 「気づきと行動シート」 すべての患者さんとスタッフが 同じスタンスで… ② 「トリアージマニュアル」 どんなスタッフが関わっても 適正なアセスメントとアクションで… ③ 「適正使用マニュアル」 いち早く適正な診断と治療を 良質なクオリティーで…

免疫療法の維持

患者自身も参加して （セルフチェック） _{アセスメント} 症状マネジメント 有害事象への 迅速な対応 専門医どうしの連携 多角的な評価 アセスメント 症状マネジメント 有害事象への 迅速な対応 専門医が不在の病院がほとんど 薬剤師がサポートする 体制も要求されそう… 「患者の参加」… そうそううまくいくものではない 患者を支える 薬剤師の工夫 『ホットライン』 など プラス 『薬剤師外来』『薬薬連携』で 支援体制の向上も… より多くのスタッフで 対応した方が良いが…

Check Points ??

（一薬剤師としての今後の課題）

• 「

Generalist

」 としてやり直し

• 「

臨床推論

」 が必要そう

• 「

自己免疫疾患

」との長いお付き合いを考える

• 「

未開な部分を探索

」する姿勢

患者の苦痛を緩和するための薬が、

患者に不利益を与えてはいけない…

がん治療の副作用 副作用対策 支持療法の適正使用

免疫チェックポイント

阻害薬

殺細胞性

抗がん剤

ホルモン剤

分子標的薬

多様な併用療法 ＝ 多様な有害事象が併発！